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1、抗凝治疗与出血风险,哈尔滨医科大学附属四院 李学奇,ACS抗凝治疗20年的变化：疗效提高，出血增加,16-20%,12-15%,8-12%,6-10%,4-8%,Death / MI,出血,1988 ASA,1992 ASA+ Heparin,1998 ASA+ Heparin+ Anti- GPIIB/IIIA,2003 ASA+ LMWH + Clopidogrel + Intervention,With permission from Christopher Cannon, 1988,出血,ESC指南中出血分级标准,TIMI出血分级标准,GUSTO出血分级标准,ESC Guideline
2、s for the Mangement of NSTE-ACS,ACS人群中出血与死亡率的关系,ACS患者大出血与院内死亡率增加相关,Moscucci et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,24,045 ACS 患者参加GRACE注册研究,*After adjustment for comorbidities, clinical presentation, and hospital therapies *p0.001 for differences in unadjusted death rates,OR (95% CI) 1.64 (1.18 to 2.28)
3、*,0,所有ACS,UA,NSTEMI,STEMI,10,20,30,40,*,*,*,*,5.1,18.6,3.0,16.1,5.3,15.3,7.0,22.8,院内死亡率 (%),院内大出血,Yes,No,ACS患者出血与30天的存活率下降相关,Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206,N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT和PARAGON A&B研究,Log-rank p values are 0.0001 for all 4 categories, 0.20 for no bleeding vs. mild ble
4、eding, 0.0001 for mild vs. moderate bleeding, and 0.001 for moderate vs. severe bleeding.,合并出血患者群的30天死亡事件,Eikelboom Circulation 2006;114: 774 - 782; published online August 14 2006,风险 5倍,0,2,4,6,8,10,12,14,0,5,10,15,20,25,30,出血,未出血,累计事件发生率( % ),OASIS、OASIS-2及CURE注册研究 (n=34 146),UA/NSTEMI患者输血与30天死亡率相
5、关,Rao et al. JAMA 2004;292:1555-62,N=24,112 ACS患者 来自GUSTO IIb, PURSUIT 和 PARAGON研究,*Adjusted for baseline characteristics, bleeding and transfusion propensity and nadir hematocrit,ACS介入治疗患者出血与30天死亡率相关,Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206,N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&B研究,ACS患者出血
6、与6个月死亡率相关,Rao et al. Am J Cardiol 2005;96:1200-1206,N=26,452 ACS患者来自GUSTO IIb, PURSUIT 和PARAGON A&B研究,出血事件显著增加患者住院时间及花费,住院天数,费用(美元),p0.01,p0.01,无出血,轻度出血,中度出血,大出血,无出血,轻度出血,中度出血,大出血,Rao SV, et al. Am Heart J. 2008 Feb;155(2):369-74,增加住院天数,增加医疗花费,院内死亡率增加 30天内死亡率增加 6个月内死亡率增加 住院时间与费用增加,ACS患者出血与死亡率增加显著相关,
7、院内死亡率(%),Aspirin*,THN* (噻吩并吡啶类药物),LMWH,UFH*,GPIIb/IIIa,停止抗凝治疗可导致死亡率明显增加,Frederick A. Spencer, et al. Circulation 2007;116:2793-2801,* p0.001,* *p0.05,病例：AMI伴消化道出血,病例：AMI伴消化道出血,病例：AMI伴消化道出血,病例：AMI伴消化道出血,病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝药,病例：AMI伴消化道出血，停用抗凝药,出血引起ACS死亡率增加的机制,导致血流动力学障碍 激发交感神经兴奋状态 输血诱发的微循环失调、NO耗竭、免疫作用 引起
8、炎症反应 被迫停用抗血小板和抗凝药物 死亡率 = ACS死亡率 + 出血死亡率 + 停药死亡率,ACS治疗的新概念,出血导致死亡，心梗和脑梗风险增加 ACS急性期大出血率与死亡率同样很高 预防出血与预防缺血事件同等重要，并且可以明显降低死亡、心肌梗死和脑梗塞的风险 出血风险分层是治疗决策的内容之一,“不仅仅关注疗效和缺血并发症 同时还要注意到出血引发的相关风险”,出血的易患因素,患者年龄（岁）,55,Yang. JACC 46:1490,55-64,65-74,75,输血率,抗凝和抗血小板治疗：年龄与输血的关系,CRUSADE注册研究,(n=2074),(n=2063),(n=714),(n=
9、5879),(n=1955),(n=178),普通肝素,低分子肝素,血小板糖蛋白(GP) IIb/IIIa 拮抗剂,治疗:,大出血 (%),(n=2073),(n=2327),(n=3998),(n=237),(n=922),Alexander JAMA 2004;294:3108,抗凝药物剂量与大出血的关系,SYNERGY研究表明从一种抗凝药转换为另一种 TIMI大出血风险增加2倍,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,0,全部
10、 n=9978,未转换抗凝药 n=9180,转换抗凝药 n=798,5,10,15,20,患者比例 (%),TIMI大出血,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期侵入治疗的随机开放研究,*各类肾功能组间比较 p0.0001,J J Santopinto, et al. Heart 2003;89:1003-1008,ACS伴肾功不全患者的出血及死亡率显著增加,*,*,GRACE (n=11774),患者比例(%),死亡,大出血,肌酐清除率(ml/min),大出血,50,100,150,200,0.02,0.04,0.06,0.08,依诺肝素 磺达肝癸钠,O
11、ASIS-5研究： 肌酐清除率与9天大出血发生率之间的关系,ACS患者出血危险因素多变量模型分析,Moscucci M , et al. Eur Heart J 2003;24:1815-23,ACS出血的处理,出血事件预防和治疗,去除危险因素或诱发因素 停药或减量 确定的减少出血的药物（GI出血史应用PPI） 特异性拮抗药物 华法林 维生素K（INR） 肝素 100u 鱼精蛋白1mg 低分子肝素 ? ！,低分子肝素的中和治疗,鱼精蛋白只中和低分子肝素60的抗因子Xa活性 ACCP7 低分子肝素应用8小时出血继续 100抗因子Xa单位 = 0.5mg鱼精蛋白,对于小出血，应在不中断积极治疗前提
12、下加以控制（I-C） 对于大出血，必须中断或中和抗凝和抗血小板治疗，除非通过特殊介入治疗能完全控制出血（I-C） 由于输血对预后有不良影响，应个体化采用处理对策，禁止给予血流动力学稳定，红细胞压积25%，或血红蛋白 8g/L 的患者输血（I-C）,ACS治疗指南对出血风险的评估,Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 15981660,出血风险增加的相关因素（I-B） 大剂量或过量的抗栓治疗 抗栓治疗疗程过长 多个抗栓药物联用 切换不同的抗栓药物 高龄，肾功能减退，低体重，女性 低基线血红蛋白 介入性治疗 对高出血风险的患者，采用已
13、知的可降低出血风险的药物、联合用药和非药物方法（如介入治疗）（I-B）,Jean-Pierre Bassand, et al. Eur Heart J (2007) 28, 15981660,ACS治疗指南对出血风险的评估,止血药物分类,促进凝血活性的止血药 维生素K、 醋酸去氨加压素、巴曲酶（立止血）、硫酸鱼精蛋白 抗纤溶药 氨基已酸、氨甲苯酸、止血芳酸、氨甲环酸、抑肽酶 血管止血药 酚磺乙胺、止血敏 、安洛血（卡络柳钠）、芦丁 局部止血药 凝血酶、氧化纤维素、吸收性明胶海绵,用于止血的血液制品,全血与新鲜冷冻血浆 凝血酶原复合物 凝血因子 血小板浓缩液,出血的预防,ACS患者出血风险相关危
14、险因素,STEVEN V. MANOUKIAN, et al. Clin.Cardiol.30(Suppl.)2007:-24-34,减少出血的策略,确定每一个体的出血风险 (年龄、性别、体重、肌酐清除率、出血史 ） 使用更安全的抗血栓（抗凝、抗血小板）药物 使用最低有效剂量（根据年龄、肾功能） 除非有确凿的适应证，否则避免联用抗血栓药物 介入治疗优先采用桡骨血管通路，其次为股骨血管通路，或使用闭合装置 发生出血后，使用确实能减少出血的药物,住院期间大出血比例(%),p=0.0006,LMWH,GRACE：LMWH患者出血发生率显著低于UFH,单用药物,Jean-Philippe Collet
15、, et al. EHJ 2005;26:2285-2293,P=0.0420,UFH,联合Gpb/a抑制剂,住院期间大出血比例(%),LMWH,UFH,0.01,0. 10,1.00,10. 00,100. 00,1,1,2,4,那屈肝素,瑞威肝素,依诺肝素,达肝素,Lisa R. Dolovich, et al. Arch Intern Med.2000;160:181-188,低分子肝素更好,普通肝素更好,低分子肝素和普通肝素比较导致大出血的比较,研究数量,相对风险,新型抗凝药物,2007 ESC NSTE-ACS指南中，引入了两种新型抗凝药物（增加安全性？） 磺达肝癸钠 比伐卢定,比伐
16、卢定：直接凝血酶抑制剂,纤维蛋白,纤维蛋白结合位置,纤维蛋白,凝血酶,凝血酶,凝血酶,催化点,基底识别点,ATIII/ 肝素,Rihal,Flather,Hirsh,Yusuf,1995,Acuity研究设计： 随机分组,中到高度风险的不稳定心绞痛患者或NSTEMI患者给予介入治疗（N=13,800）,中到高度 ACS风险,UFH 或 依诺肝素 GP IIb/IIa,比伐卢定 GP IIb/IIa,比伐卢定,72小时内 冠脉造影,PCI,保守治疗,CABG,R*,依照临床常规 的剂量和次数 服用阿司匹林 和氯吡格雷,*依照血管造影分层,Stone GW et al NEJM 2006;355:
17、2203,随机后的日期,累积事件发生率,0,5,10,15,20,25,30,35,Stone GW et al NEJM 2006;355:2203,Acuity研究-复合终点的净临床转归收益,首要 终点 净临床 转归收益 缺血 复合指数 大出血,比伐 卢定 10.1 % 7.8 % 3.0 %,UFH/Enox + IIb/IIIa 11.7 % 7.3 % 5.7 %,RR (95% CI) 0.86 (0.77-0.97) 1.08 (0.93-1.24) 0.53 (0.43-0.65),P value (非劣性) (优良性) 0.001 0.015 0.02 0.32 0.001
18、0.001,Risk Ratio 95% CI,0,1,2,UFH/依诺肝素 + GPI vs. 比伐卢定,比伐卢定 有效,UFH/Enox + IIb/IIIa 有效,上界非劣性分析,Stone GW et al NEJM 2006;355:2203,Acuity研究 首要终点结果,非双盲试验 非劣效性界值问题 不同研究方案的比较存在偏倚 短期和长期随访结果表明，出血风险的降低对于转归无影响,比伐卢定的局限性,总 结,ACS治疗应综合考虑缺血与出血的风险 出血风险与年龄、性别、体重、肌苷清除率等相关 ACS患者大出血与死亡率密切相关 制定治疗方案时应该将出血风险考虑在内 合理选择低出血风险的药物、联合用药和非药物方法,The End,