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1、晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展及几点思考,浙江省肿瘤医院化疗中心 范云,晚期非小细胞肺癌一线化疗的疗效平台,37 43 37,9.08 9.09 9.05,30 32 30,205 201 201,GEM/CDDP Tax/CBDCA VNB/CDDP,Scagliotti (ILCP),31 36 31 35,8.1 8.1 7.4 8.3,21 21 17 15,292 288 293 290,Tax/CDDP GEM/CDDP Docet/CDDP Tax/CBDCA,Schiller (ECOG 1594),59 51 60 48,14.2 12.3 14.8 11.4,31 32
2、 30 33,151 150 151 150,Iri/CDDP Tax/CBDCA GEM/CDDP NVB/CDDP,Kubota,38 36,8 8,25 28,208 202,Tax/CBDCA VNB/CDDP,Kelly (SWOG 9509),1-year survival (%),MS (months),RR (%),No. of patients,Regimens,Author,维持治疗的定义,概念来自血液肿瘤治疗 诱导化疗达到缓解后的抗肿瘤治疗 目的在于巩固此前治疗的疗效 晚期NSCLC 对象：一线化疗4-6个周期后达到疾病控制 （CR+PR+SD）的患者 目的：巩固疗效，延
3、长无进展时间和总生存,维持治疗的假设,Goldie and Coldman 尽早使用非交叉抑制药物可在药物耐药前增加杀伤肿瘤细胞的可能性 Day模型：大多敏感化疗药物可作为巩固化疗药物使疗效达到最优化 对于初始化疗获得SD或者CR/PR的患者巩固化疗时可以使用初始化疗方案中的药物，得益较大,化疗药物用于维持治疗,紫衫醇：紫衫醇+卡铂 紫衫醇 长春瑞滨：MIC 长春瑞滨 吉西他滨: GC 吉西他滨 培美曲塞：含铂双药方案 培美曲塞 多西他塞： GC 多西他塞立即 vs 延迟,紫杉醇用于维持治疗：研究设计,Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:2933293
4、9.,紫杉醇用于维持治疗：结果,维持治疗生存期,Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:29332939.,长春瑞滨用于维持治疗：研究设计及结果,NVB 观察 N 90 89 度感染 12.2% 度粒减 6.6% 接受全程治疗 22 中位生存时间 10.0月 12.5月 1年生存率 40.4% 52.3%,IIIB/IV期 初治NSCLC MIC方案化疗,R,Vinorelbine,观察,CR+PR,Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:499506,长春瑞滨和紫衫醇用于维持治疗：结果,长春瑞滨维或紫衫醇
5、作为维持化疗不能延长晚期NSCLC的TTP和生存期 毒性反应显著增加 不适用于晚期NSCLC的维持治疗,Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:29332939. Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:499506.,吉西他滨用于维持治疗：研究设计,NSCLC IIIB/IV期 一线4周期 吉西他滨+顺铂 能耐受继续化疗 N=352,CR+PR+SD N=257,吉西他滨1250 mg/m2 D1,8; q3w+BSC 直到PD (n=138),BSC (n=68),TTP,2:1,Brodowicz T
6、. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163.,吉西他滨用于维持治疗：结果,疗效： Gem BSC P ORR 50.7% 32.6% 80 OS 22.9月 8.3月 0.05,Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163.,研究全程 TTP(月) GEM:BSC =6.6:5.0,0.001,0.001,P0.0001,吉西他滨用于维持治疗 症状改善,吉西他滨单药维持显著 延缓症状恶化时间,Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163.,吉西他滨用于维
7、持治疗：安全性,总体毒性：能耐受 血液系统：中性粒细胞减少最为常见 诱导期内：3度14.7%，4度4.0% 维持期内：3度14.3%，4度0.6% 非血液系统 诱导期内：3/4度恶心、呕吐和脱发 (6%) 维持期内：3/4度少见,Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163.,吉西他滨用于维持治疗：结论,吉西他滨联合顺铂一线化疗后，继以吉西他滨单药维持化疗可显著改善TTP，未观察到对总生存的影响 对于体力状态好的患者，吉西他滨单药维持化疗可显著改善总生存期 维持治疗对症状改善和生活质量改善有积极意义,Brodowicz T. et al,
8、Lung Cancer, 2006:52, 155-163.,培美曲塞用于维持治疗：JMEN研究,IIIB/IV期NSCLC PS 0-1 含铂双药方案化疗 4周期 疗效：CR,PR,SD (N=663),培美曲塞500mg/m2 d1,q21d+BSC (N=441),安慰剂d1,q21d +BSC (N=222),R,Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008,研究设计：随机双肓研究 主要终点：PFS 次要终点：OS, RR, 安全性,2:1,JMEN研究：结果,PFS (N=581),OS (N=663),HR=0.798
9、 95%CI: 0.63-1.01 P=0.060,HR=0.502 95% CI: 0.420.61 p 0.00001,Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008,JMEN研究：结果,病理类型 N 中位PFS（月） MST （月） 培美 安慰剂 P 培美 安慰剂 P 非鳞癌 482 4.5 2.6 .00001 14.4 9.4 .005 腺癌 329 4.7 2.6 .00001 16.4 11.7 .091 大细胞癌 20 3.5 2.1 .109 9.1 5.5 .154 其他 133 4.2 2.8 .0002 11
10、.3 7.0 .005 鳞癌 181 2.8 2.6 .039 9.6 11.9 .231 所有患者 4.3 2.6 .00001 13.0 10.2 .060,Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008,JMEN研究结果：安全性,Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008,JMEN研究：结论,培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中；培美曲塞疗效与病理类型明显相关 但总生存的延长未达到统计学的显著性差异 培美曲塞维持治疗，安全性良好,Ciuleanu
11、 T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008,维持治疗与二线治疗,人组标准 IIIB/IV期NSCLC 未接受过化疗 ECOG PS = 02 可接受脑转移,一线治疗：GC n=552 吉西他滨 1000mg/m2,d1, 8 卡铂 AUC 5，d1 q 3w/4wks,R,Doc IM 75 mg/m2 till PD or max.6 cycles,Doc DL or BSC start till PD or max. 6 cycles,OS,ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516,CR
12、+PR+SD,立即维持,延迟治疗,主要研究终点：总生存 HR : 1.43,维持治疗与二线治疗：疗效和毒副反应,3/4度安全性 延迟 立即 Doc n 91 142 粒减 28.6% 26.1% 血小板减少 0 1.4% 粒减发热 1.1% 2.8% 贫血 0 0.7% 肌痛 1.1% 0.7% 无力 1.1% 1.4%,疗效指标 延迟 立即 p (n) 71 120 RR 9.9% 42.5% 0.05 DCR 63.4% 87.5% MST (月) 9.1 11.9 0.071 1YS 38.3% 48.5% PFS (月) 2.8 6.5 .0001,ASCO 2007 - Fidias
13、 P et al., Abstract # LBA7516,维持治疗与二线治疗：总结,一线GC方案治疗后，与二线标准化疗相比，多西他塞立即给药组似有改善生存的趋势，但两组无统计学差异 PFS和ORR立即给药组显著优于延迟治疗组 两组毒性反应相似 晚期NSCLC患者二线化疗的时机仍需进一步研究,ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516,化疗药物用于NSCLC维持治疗：小结,吉西他滨、培美曲塞和多西他塞可以延缓肿瘤进展 目前还没有证实化疗药物维持治疗能延长总生存 安全性好的药物更符合临床需求，例如培美曲塞 长期应用的安全性需要慎重考虑,靶向治疗
14、药物的维持治疗,吉非替尼： WJTOG0203 EORTC 08021 INFORM 厄罗替尼 FAST-ACT SATURN,WJTOG0203: 结果,2008 ASCO #8012,2008 ASCO #8012,2008 ASCO #8012,吉非替尼治疗期间毒性（n=172）,3-4级毒性 患者数 % 肺炎 2 1.2 皮疹 7 4.1 腹泻 3 1.7 恶心 1 0.6 疲劳 2 1.2 肝酶升高 19 11.0,2008 ASCO #8012,WJTOG0203：结论,一线含铂两联方案化疗后以吉非替尼序贯治疗，对日本患者显著延长PFS ，总生存两组没有显著性差异 ；对腺癌患者，可
15、延长总生存 存在问题： 一线治疗的疗程是否充足（3个疗程） 混杂了二线患者（17%） 混杂了一线不常用的一线治疗方案（依利替康）,2008 ASCO #8012,EORTC 08021 研究（欧洲）,IIIB/IV期NSCLC EGFR阳性 含铂双药方案化疗 2-6个周期后 未用过TKI治疗,吉非替尼250 mg/日直至进展或不能耐受,安慰剂 每日一片 直至进展或 不能耐受,1：1,CR+PR+SD,OS,预计人组400例 2004年启动，预计2009年完成,INFORM研究（中国）,IIIB/IV期NSCLC 4个周期标准 一线含铂两联化疗,R,吉非替尼,安慰剂,CR+PR+SD,主要研究终
16、点：PFS,预计人组296例 2008年启动,FAST-ACT,Placebo,Tarceva 150mg/day,既往未治疗IIIB/IV期NSCLC (n=150),R,1,1,PD,6个疗程 化疗 + placebo,6个疗程 化疗 + Tarceva,PD,根据研究中心、分期、病理类型和吸烟史分层随机,Treatment,Post-treatment,Screening,治疗后,Gemcitabine 1250mg/m2 (d1,8); cisplatin 75mg/m2 OR carboplatin 5AUC (d1); Tarceva 150mg/day (d1528),主要终点:
17、 8周无进展率 (CR+PR+SD*),FAST-ACT结果：无进展率,12%,Non-progression rate (%),3.4%,8 weeks (primary endpoint),16 weeks,Odds ratio 1.33 (95% CI = 0.573.10); p=0.5143,Odds ratio 1.77 (95% CI 0.883.57); p=0.1099,100 80 60 40 20 0,GC-erlotinib GC-placebo GC-erlotinib GC-placebo,65.8%,53.8%,80.3%,76.9%,FAST-ACT结果：PFS
18、及TTP,FAST-ACT：结论,化疗序贯/维持厄罗替尼一线治疗晚期NSCLC明显延长PFS 但研究没有达到主要研究终点（ 8周无进展率无统计学差异）,SATURN:厄罗替尼一线维持治疗NSCLC的 III 期研究,晚期NSCLC维持治疗：小结,某些化疗药物可以明显延长PFS或TTP，延缓肿瘤进展，使患者临床获益 对延长总生存期的作用尚不明确 安全性好的药物更符合临床需求，例如培美曲塞 靶向药物可能是理想的选择 急待进一步的前瞻性、随机、对照的临床研究结果,晚期NSCLC维持治疗的几点思考,维持治疗 意义？ 维持治疗 如何选择药物？ 维持治疗 疗效判断指标？ 新药的前景？,维持治疗的意义,现有
19、维持治疗研究阳性结果：只观察到PFS或TTP的延长，未发现对OS的影响 多数研究（多西他塞维持、 JEME研究、 FAST-ACT研究、WJTOG0203研究）为二线药物的提前应用，是否会影响到二、三线治疗的选择,维持治疗的药物选择,原有效方案中的一个药物 or 非交叉耐药的其他药物？ 化疗药物 or 靶向药物？ 根据不同的生物特性、临床特征选择不同的药物？ JEME研究：培美曲塞非鳞癌获益更多 WJTOG 0203研究：吉非替尼腺癌获益更多 理想的药物：高效低毒,维持治疗疗效判断指标,维持治疗的疗效判断指标： PFS or OS？ PFSOS？ PFS比OS能更早对病人进行是否获益的评估 PFS不受后续额外治疗的影响 PFS更可能与症状恶化时间相关 OS仍是治疗疗效判断的金标准，而PFS受到随访间隔时间等因素的影响,新药的前景,FLEX研究：化疗联合Cetuximab + Cetuximab维持 AVAiL 化疗联合Avastin + Avastin维持 ECOG4599 FLEX研究： OS（+），PFS（-） AVAiL研究： OS（-），PFS（+） ECOG4599研究 ： OS（+），PFS（+） 阳性结果更多来自：联合部分 vs 维持部分 Cetuximab、 Avastin等新药维持治疗的前景？,THANK YOU!,