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1、青藏高原-人类对低氧的适应 吴 天 一 院士我国在青藏高原多学科研究中，对“高原人类适应生理学”给予了重视，曾在青藏高原广大地区开展了高原医学和生理学的研究。近年来西部大开发和青藏高原生态保护和可持续发展战略促进了这一领域的发展。青藏高原特殊的地理环境和生物资源成为研究人类适应的理想之地，而这里的世居藏族和移居汉族又构成了研究的“群体优势”。我国学者充分利用这得天独厚的条件，初步从整体器官细胞分子几个水平上研究了青藏高原人类低氧适应的生物学模式和生理学机制，证明居住高原历史最长的藏族在世界高原人群中获得了最佳高原适应性，这表现在藏族具有完善的氧传送和氧利用系统，从而为人类低氧适应提供了一个理想
2、的生物学模式，对高原人群健康、劳动力保护和高原病防治都具有重要意义。 概 述关于高原高山的“环境、资源和人类生存”问题已引起高度关注，因为据1996年WHO的统计，全世界居住在海拔2500米以上的人群总数为1.4亿，每年又有约4千万人去到各高山高原地区，即总共有1.8 亿人蒙受低氧的影响。我国在青藏高原研究中，作为生命科学和环境医学的重要内容“高原人类适应生理学”（high altitude adaptive physiology）受到了重视，因为环境、资源和开发都与人类的生存活动息息相关。而青藏高原是地球上一个特殊的低氧环境，不同高原人群（世居和移居）的低氧适应问题意义重大，它涉及高原环境与
3、人类进化、遗传、生长发育、生理机能和疾病状态等一系列问题。从这个意义上说，青藏高原作为人类和医学地理学（human and medical geography）的研究已引起世界性的关注。在我国，高原人类低氧适应的研究有更重大的现实意义，因为在青藏高原有一千万长住居民，其中特别是世居藏族生活在地球上的最高海拔地区，在459万藏族中53%生活在海拔3500m以上，而在青南羌塘地区约有60万藏胞生活在海拔4500m左右，这是人类所面临的最严峻的低氧影响的挑战。而当前，作为国家战略的西部大开发，是实现国家整体发展，人民共同富裕，促进社会稳定，加强民族团结和边疆国防建设的迫切要求。将有愈来愈多的人投身于
4、青藏高原的建设，例如作为西部大开发标誌性工程的青藏铁路建设，全长1,118公里，在世界屋脊的昆仑山、唐古拉山和念青唐古拉山上修建，76%的路段在海拔4000m以上，从2001年起数万员工在此奋战，已反映出大量的人体获得性适应（习服）问题及较高的各型高原病发生率，许多问题迫待研究解决，而长期驻站点员工及火车过往乘客的高原低氧防护研究也已迫在眉睫。青藏高原有储量丰富的锂、铬、金、玉石、煤等矿产，但多座落在海拔41005800m，对这些资源的开发，是一场高海拔区特殊的生产活动，对高原劳动力保护的研究至关重要。 青藏高原的人类群体高原人类群体（high-altitude human populatio
5、ns）的研究有重要意义。从生理学上涉及人群低氧习服适应的机制及规律，从医学上涉及到某些高原病的危险人群，从生理学角度则涉及人类在低氧环境中的进化及遗传适应（genetic adaptation）这一本质问题。当前的高原医学研究，往往集生理学、临床学、流行学、人类学和生物学为一个整体，相互交义印证，最后获得综合性的理论，来解决人类高原适应和高原病防治问题。1、人群的民族构成我国青藏高原的人群民族构成是以藏族和汉族为主体。据1990年的统计，高原总人口中，藏族人口为439.2万人，占48.2%；汉族人口为339.6万人，占37.3%。其它少数民族有蒙、回、土、撒拉、羌、纳西、门巴、珞巴、哈萨克等民
6、族及夏尔巴人和登人，共132.5万人，占14.5%。藏族人口中一半以上分布在西藏自治区，青海省和东部藏区（指阿坝、甘孜、迪庆、甘南、四川）分别占22%和27.6%。而汉族人口则有2/3分布在青海省；东部藏区其次，占21.6%；西藏自治区境内最少，仅占2.4%。青藏高原的世居藏族和移居汉族为研究高原人类低氧适应形成了一种“群体优势”。因为藏族为世世代代土生土长的高原人群（native population），而移居高原的汉族大多数定居下来，在此安家落户，衍续后代，从而可以观察到环境作用（stimulus）和机体反应（response）的连续动态过程，这在世界上是难以获得的研究条件。例如在南美洲，
7、15世纪西班牙人入侵安第斯山区，并与当地人产生许多混血后代，西班牙语称Mistizo，在500多年的历史长河中，长期混杂使种族的血统谱系很难查清，因此在高原适应生理研究时，从人类学观点很难找到一个理想的高原移居群体，以和世居群体对比研究，这是南美高原群体研究中的一个不足。而青藏高原恰恰是研究高原人群低氧适应的理想之地。2、青藏高原世居藏族 占国土陆地面积26%（250万Km2）号称世界屋脊的青藏高原上的本土居民就是藏族，由于历史上曾建立过吐番王国，在国际上习称他们为Tibetan。关于藏族的起源有许多学说，有人认为藏族源于西羌，有人认为藏族源于印度释迦王系，但更多倾向于藏族源于雅鲁藏布江流域的
8、古代居民，即藏族祖先起源于西藏本土。近经中国科学院古脊椎动物与古人类研究所的科技人员通过对西藏林芝地区发现的新石器时代人骨的研究分析，认为是属于中国北部的晚期智人。结合人类学研究，藏族无疑属于蒙古人种的东亚类型。通过对线粒体DNA及核基因标志物的研究，提示藏族与朝鲜人，西伯利亚人、蒙古人、日本阿依奴人，中国北方汉族可能共同出于亚洲的古代人类群体。这一点在此较生理学和比较遗传学研究上有重要意义。 关于藏族在青藏高原上的生存发展历史，也有不同的论证。西方学者多数引证意大利人类学家Morpurgo提出的即50万年。美国人类生理学家Moore（1992）认为根据古生物学考证喜马拉雅地区（包括西藏）人类
9、最早存在于25,000年前。我国学者提出了更为确凿的依据。中科院青藏高原综合科学考察队于上世纪70年代在青藏高原的藏北羌塘、阿里、那曲和可可西里等地区采集多种古人类打制石器，有形制稍大石片石器，有制作精制的刮削器和尖状器，可能属于旧石器时代的遗存。至1976年，又在西藏定日县苏热、申札县多格则、珠洛勒和日土县扎布、普兰县霍尔区等五个地点发现大量打制石器，石器种类包括刮削器、边刮器、尖状器和雕刻器等。1990年在希夏邦玛峰北坡的吉隆县境内先后发现两处旧石器地址。根据上述石器的制形、制造技术和同周围地区旧石器进行比较的结果表明，年代在距今5万年1万年之间。值得注意的是，当时已在很高海拔活动，如在藏
10、北申扎和双湖出土的旧石器和细石器，系在海拔45005200m，距今约2.5万5万年。在青藏高原东北部，也先后在沱沱河沿岸（4300m），小柴旦湖东南岸及东昆仑山中（4000m）等处发掘出旧石器，距今为13万年。从以上大量考古学和人类学资料看，可以推论几万年前青藏高原已有了人类的活动，他们就是藏族的祖先。总之，我国青藏高原世居藏族在世界高原人群中是历史最长居住海拔最高的群体，这一点在认识藏族低氧适应特点上是至关重要的。3、青藏高原的汉族汉族进入青藏高原历史悠久，可分为四个阶段。第一阶段开始于西汉武帝时（公元前140前88年），历东汉、三国，一批汉族到河湟驻军、屯垦，对古代青海东部农业开发作出了贡
11、献，但随后与当地古老民族氐、羌和吐谷浑等混合。第二阶段是隋唐时期（公元581907年），又有成批汉人迁入。最典型的是公元641年唐代文成公主入藏，这是一次人类历史上为时最早、规模巨大的平原人向高原进军，并成功地定居在西藏高原。第三阶段起始于明洪武三至六年（公元13711374年），有大批汉族从江淮一带迁入青海河湟谷地和西宁，即民间广为流传的青海汉族是明代从南京珠玑巷迁来的传说，看来确有依据。第四阶段是具有历史和现实意义，即新中国成立后大批平原汉族从祖国内地移居青藏高原，最集中于青海省和西藏拉萨、日喀则等地。以青海为例，20世纪50年代后期起，曾有大批汉族迁入，包括农村乡社、整个工厂、科技人员等
12、，前来支持高原建设。从19501985年迁入青海总人口数为122.3万，扣除此间迁出人口63.4万人，净迁入58.9万人。加上迁入青海人口的自然增长数，粗计从内地移居青海的平原汉族约80万人，约占青海总人口的18%。整个青藏高原的移居汉族约100万人，约占青藏高原总人口的10%。以遗传学理论为基础，通常把平原人移居高原并持续居住高原繁衍至第三代以后，即从第四代起定为“世居者”（native），三代以前为“移居者”（immigrant）。据此青藏高原汉族可分为两种情况，一种是历史上从明清迁入的，如青海本地汉族人，在海拔20002500m（部分迁居柴达木28003000m）已适应了56个世纪，故表
13、现出较好的高原适应能力。而解放后迁入青藏高原的汉族，大多聚集于青海东部海拔22003000m地区，但也散布在整个青藏高原。由于适应历史仅40年左右，目前为第三代，故只处于习服水平，所出现的高原适应问题较突出，各型高原病的发病率也较高，是一个应加关注的人群。人类低氧适应的生物学模式和生理机制1、青藏高原低氧环境与生物适应高原环境对人类影响涉及大气物理、地球化学和生态等多种因素，其中大气压低、低氧、低温、低湿、太阳幅射强等因素往往综合作用于人体，但低氧（hypoxia）是关键性的因素。随着地球周围大气层的演化，约于20亿年前氧（oxygen,O2）开始出现于大气成分中，而在晚近100万年，大气中氧
14、含量迅速增高，在距今50万年时达到峰值并稳定下来，因此鸟类和哺乳类在进化过程中约于近25万年在大气中氧的富有量相当于当今水平的条件下其呼吸功能逐步发展起来。在地球上的造山运动中，安第斯、喜马拉雅山等逐步隆起，抬升，一些生物物种进入高山或随高原（山）升高而向高处发展，寻求新的生存空间。但哺乳类进入高山地区仅出现在近代进化史上，当其进入高山时的呼吸功能正是其祖先原先在氧气充足的环境中所选择演化的，如今身处低氧环境，其呼吸功能的机能和结构必须经过一个深刻的改造过程，以适应这一环境。人类进入高山高原环境仅仅是近数千或数万年的事，这对进化所需的时间来说似嫌过短，但对某些呼吸适应的自然选择来说则时间已经足
15、够。在环境低氧的作用下，在自然选择的压力下，生命形式在漫长的时间内根据达尔文发现的进化机制改变了它们的特性，那些不适应环境者终被淘汰，而那些成功闯关的物种就是适应所处的特殊低氧环境而发展的那些物种。一个典型的例子，由于第三纪末期以来喜马拉雅山的强烈隆升，以及第四纪冰川的影响，致使珠峰地区北坡的自然环境发生了巨大变化，分布在此的是适应于气候干寒缺氧的高原草原（或高山草甸）的藏羚羊、藏野驴、黑唇鼠兔、灰尾兔和拟田鼠等古北界种类。其中黑唇鼠兔（即高原鼠兔）（Ochotona curzoniae）生活高度可达50005600m以上，是高山原始草甸带中唯一有代表性的优势物种之一。根据我们对黑唇鼠兔较系统
16、的研究，证明它在生理机能、组织结构和生化代谢上已经发生了适应低氧的综合性变化，从而成为一个适应高原的优势物种。由此，在高原低氧环境所存在的生物（包括人类），由环境所决定的器官功能和结构的变化，表现为两种形式，一种为短时的仅表现功能和结构的调整和代偿，称之为习服（acclimatization）。另一种通过长期基因突变，使功能结构发生深刻改造或重建，而这些特性又通过生殖传给后代而巩固下来，称之为适应（adaptation）。在青藏高原，就人类而言，再次表述以上概念。“习服”是指平原人在高原经数周、数月甚至多年而产生的一系列反应过程，是一种可逆的非遗传性的生理和形态变化，使之能生存于一个外异环境。
17、习服并使机体产生对高原低氧的耐力，这正是人体具有深刻柔韧性的表现。“适应”是在高原居住并经许多代后发生的改变，大致反映了对低氧环境真正的遗传选择性反应。适应是有遗传学基础可以遗传，并发展为具有生化、生理和解剖学特征，使之能在高原环境达到最佳境地。2、藏族低氧适应生理的研究多年来，我们对人类具有高原适应优势的青藏高原世居藏族的低氧适应生理机制进行了研究。系在整体器官细胞分子几个水平上进行的，初步证明藏族在高原群体中已获得了最佳高原适应性，这表现在：（1）生命早期适应：一个非常有趣的生物现象是，人体胎儿在子宫内是处于低氧环境，相似于高原。在海平面，脐动脉的氧分压仅20mmHg，相当处于大气氧分压为
18、60mmHg即海拔7500m高度，著名高原生理学家Barcroft曾形容为“胎儿在珠峰（fetal Everest）”。但目前对生命早期的适应所知甚少。我们认为，人类对高原的适应是从受精卵生命开始的瞬间即开始了的，经研究初步证明，藏族已建立起完善的母体胎盘胎儿系统（The maternal-placental-fetal system）及适应低氧的胎盘机制（placental mechanism），从而保证胎儿获得更充分的氧供。藏族胎儿宫内发育正常，具有较重的新生儿及较大的胎盘，新生儿脐带血氧饱和度较高而血红蛋白量较低，婴幼儿肺动脉肌层较薄等都是宫内适应良好的印记。（2）器官水平适应：藏族具有
19、完善的氧传送系统（oxygen transport system）及强大的心肺储备及摄氧能力，其最大通气（VEmax）、最大心排出量（COmax）、最大氧耗量（VO2max）、最大作功（Wmax）及无氧代谢阈值（AT），不论在高原现场，或减压舱模拟低氧，均明显高于汉族，在海拔5000m作竭力运动时，藏族的以上生理优势更为明显。（3）细胞水平适应：氧代谢表明，与移居汉族相比，藏族可以较低的氧耗完成同一作功，其动静脉氧阶差（AaDO2）则较小，说明藏族更多地依靠组织适应（tissue adaptation），即对氧的利用更充分，更经济和更有效。藏族的低氧通气反应不钝化，其颈动脉体主细胞以II型细胞
20、为主。而藏族的低氧肺动脉增压反应则钝化，其肺小动脉肌层菲薄，都显示低氧适应的组织学基础。（4）分子水平适应：初步表明，藏族与移居汉族在同等红细胞压积值时，其血清红细胞生成素（EPO）的值较低，提示在红细胞生成上EPO的表达不同。藏族所以有较高的动脉血氧饱和度与其具有一个调控SaO2的主基因（major gene）有关。藏族肌球蛋白79A等位基因的频度高于海平面人。藏族的呼出气及血内血管内皮舒张因子NO及NOmRNA表达高于南美印第安人及平原人，是低氧下不发生肺高压的分子基础。作为低氧相关基因转录调控的主基因低氧诱导因子（HIF-1）的研究正在启动。藏族与另一支同源于蒙古人种但高原适应历史较短的
21、南美安第斯克丘亚（Quechua）印地安人相比，藏族在低氧通气反应（HVR）不钝化、低氧肺血管增压反应（HPVR）却钝化及红细胞不增生上优于印地安人，使他们在高海拔生存而极少发生高原病。藏族与某些高山土生动物的适应模式甚为相似，而平原动物则对高原出现习服形式的功能适应，如红细胞增多及肺动脉增压，故易发生高原病，从而进一步证明藏族对高原的适应是整体的综合的全面适应。这是经历长期高原居住经过自然选择而获得遗传适应（Genetic adaptation）的结果。 藏族低氧生理研究为人类高原适应提供了一个理想的生物学模式，有助于阐明高原适应机制，劳动力受限因素及高原病病理生理及防治对策。而且，对于普通
22、医学中极带共性的缺氧问题也有重要借鉴意义，因而受到国际关注。 结语和展望 我国有世界上最为博大高耸的青藏高原。因此低氧对人类的影响是我国高原生命科学中要解决的重点课题，它直接关系到我国社会经济发展，对西部大开发更有重要的战略和现实意义。在回顾了我国在青藏高原人类低氧适应研究上所取得成果的同时，当前随着低氧下从器官（organ）到细胞器（organelle）研究的进展，一门“适应氧生物学”（Oxygen biology of adaptation）应运而生。这一领域首先涉及器官水平的功能适应，使机体在低氧环境能获取更多的氧，并有效地传送、合理地分配给组织。其次是组织适应，包括肌红蛋白，毛细血管数量、毛细血管与肌肉纤维间的几何学关系及氧弥散的距离、线粒体数量、分布与功能、氧化酶的数量与活性等，以保证机体组织能摄取更多的氧并充分有效利用。但这些都最终表现在低氧相关基因的表达和互动上。在这一方面，显然分子生物学将打开巨大的窗口，去认识低氧生理和病理生理，去认识高原生命的本质。当前，我国高原人类低氧适应的研究正迎接新世纪高原生命科学的挑战，为此国家自然科学基金一项重大的多学科联合研究的“高原低氧高寒适应和损伤机制的研究”项目正在展开。相信高原人类适应在系统器官细胞分子几个水平上的综合研究，必将会为高原生命科学提供新信息，新概念和新理论，从而造福于高原人类健康。 13