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1、1,医学免疫学 （多媒体课件）,2,第九章 B淋巴细胞,3,1.B淋巴细胞（B lymphocyte）简称B细胞，是免疫系统中的抗体产生细胞。,2.在抗原刺激下，B淋巴细胞被激活、增殖，产生抗体，介导特异性体液免疫应答；另外活化的B淋巴细胞还具有加工和提呈抗原的作用。,4,第一节细胞的分化发育 第二节淋巴细胞的表面分子及其作用 第三节淋巴细胞的亚群 第四节淋巴细胞的功能,5,第一节细胞的分化发育,(一)BCR的基因结构及其重排 1. BCR的胚系基因结构 2. BCR的基因重排及其机制 3. 等位基因排斥(allelic exclusion)和同种型 排斥(isotype exclusion)
2、,6,研究证明： 不同的V基因实际上是由少数原先分隔的胚系基因片段，在淋巴细胞发生分化过程中，通过重排(组合、拼接及高频突变等)的过程，从而获得了特异性的V基因，产生巨大数量特异的抗原受体以识别不同的抗原，BCR的多样性可达1014，TCR的多样性可达1016。,7,BCR的H链：包括V、D、J、C 基因片段。 BCR的L（）链：包括V、J、C 基因片段。 基因定位：人链基因位于第14号染色体长臂；人L链基因分为基因和基因，分别定位于第2号染色体长臂和第22号染色体短臂。 重链C基因片段的排列顺序是：5-C- C- C3 -C1- C1- C2-C4-C-C2 -3,1. BCR的胚系基因结构
3、,8,9,2.BCR的基因重排及其机制,BCR胚系基因中，V、（D）、J基因片段之间由内含子隔开，通过基因片段的重排，形成V（D）J连接，再与基因片段连接，才能编码完整的I多肽链。 IgV区基因的重排主要通过重组酶（recombinase）的作用实现。 重组酶包括： 重组激活酶基因（activating gene，RAG）； 末端脱氧核苷酸转移酶（terminal deoxynucleotidyltransferase,TdT）； 其他如外切酶、DNA合成酶等。,10,通过重组酶的作用，可以从众多的V（D） 基因片段中将一个V片段，一个D片段（轻链无 D片段）和一个J片段重排在一起，形成V（D
4、） J连接，最终表达为有功能BCR。Ig胚系基因重 排的发生具有明显的程序化，首先是重链发生 基因重排，随后是轻链重排。 胚系基因 D-J连接 V-DJ连接,11,等位基因排斥：在一对同源染色体的某一基因座位上，二条染色体的等位基因中只有一个基因能表达。保证了一个B细胞或T细胞只能表达一种特异性的抗原受体。 同种型排斥：表达同一类型肽链的不同基因座位之间的排斥。如表达L链的链基因在第2号染色体上，而链基因在第22号染色体上，在一个细胞内它们不能同时表达，只能表达其中之一，/，：=65：35。,3. 等位基因排斥(allelic exclusion) 和同种型排斥(isotype exclusi
5、on),12,(二)抗原识别受体多样性产生的机制 1.组合造成的多样性 2.连接造成的多样性 3.体细胞高频突变造成的多样性,13,1.组合造成的多样性,14,2.连接造成的多样性,CDR3区位于V、J和V、D、J片段连接处，可丢失或加入数个核苷酸(N插入)，在末端脱氧核苷酸转移酶作用下，不需模板，直接加入核苷酸至DNA断端，在V-D-J之间，形成VNDNJ ，而显著增加了CDR3的多样性,15,3.体细胞高频突变造成的多样性,外周淋巴组织生发中心内的成熟B细胞，在受到抗原剌激后，已重排好的V区基因(尤CDR3)突变频率增高，称体细胞高频突变，主要为点突变，非随机性。抗原对多株高频突变细胞的选
6、择结果，使其表达的的IgV区CDR(互补决定区)与抗原表位的互补性更优于原先分子，即为抗体的亲和力成熟。,16,(三)B细胞在中枢免疫器官中的分化发育 1.祖B细胞 2.前B细胞 3.未成熟B细胞 4.成熟B细胞,17,18,（四）B细胞中枢免疫耐受的形成,在骨髓中发育的未成熟B细胞通过克隆清 除（clone deletion）、受体编辑（receptor editing）和失能（anergy）等机制形成了对 自身抗原的中枢免疫耐受，成熟的B细胞到达 外周淋巴组织后仅被外来抗原激活，发挥B 细胞的适应性免疫应答。,19,第二节 B淋巴细胞的表面分子 及其作用,B细胞抗原受体复合物 细胞共受体
7、协同刺激分子 其他表面分子,20,21,B细胞抗原受体（B cell receptor，BCR）复合物。 BCR复合物由识别和结合抗原的胞膜免疫球蛋白（mIg)和传递抗原刺激信号Ig(CD79a)/Ig(CD79b)异源二聚体组成一个 BCR复合物。,（一）B细胞抗原受体复合物,22,1、mIg 为单体，以四肽链结构结构存在，包含通过二硫键共价相连的两条重链（H）和两条轻链（L）。mIg的作用是结合特异性抗原。 2、Ig/Ig 属IgSF，有胞膜外区、跨膜区和较长的胞质区。 Ig/Ig和mIg组成稳定的BCR复合物。 Ig/Ig胞质区含有免疫受体酪氨酸活化基序（ immunoreceptor
8、tyrosine-based activation motif，ITAM ），通过募集下游信号分子，转导特异性抗原与BCR结合所产生的信号。,（一）B细胞抗原受体复合物,24,（二）B细胞共受体 细胞共受体（coreceptor）能加强细胞活化信号的转导。B细胞表面的CD19与CD21及CD81（TAPA-1）非共价相联，形成B细胞特异的多分子活化共受体，能提高B细胞对抗原刺激的敏感性。CD19/CD21/CD81中，CD19胞质区可传递活化信号。 CD19/CD21/CD81共受体通过CD21与C3d结合，发挥细胞共受体的作用。CD21与EB病毒选择性感染B细胞有关。,25,（三）协同刺激分
9、子 CD40 CD40与活化T细胞表面的CD40L结合对B细胞分化成熟和抗体产生起十分重要的作用。 CD80和CD86 CD80和CD86在静息B细胞不/低表达，在活化B细胞表达增强，其相应受体是表达于T细胞上CD28和CTLA-4，提供T细胞活化的第二信号。 其他黏附分子 表达于B细胞的黏附分子有ICAM-1（CD54）、LFA-1（CD11a/CD18）等，这些黏附分子也具有协同刺激作用。,26,（四）其他表面分子 CD20 CD20分子能通过调节跨膜钙离子流动，在B细胞增殖及分化中起重要调节作用。CD20是B细胞特异性标志。 CD22 特异性表达于B细胞，其胞内段含有ITIM模体，是B细
10、胞的抑制性受体，能负调节CD19/CD21/CD81共受体。 CD32 即FcR，其中FcRb可负反馈调节B细胞活化及抗体的分泌。,27,第三节 B淋巴细胞的亚群 周围淋巴器官中的B细胞具有异质性。依照CD5的表达与否可把B细胞分成B-1细胞和B-2细胞两个亚群。,28,B-1细胞 CD5+，参与固有免疫，其主要功能有： 1. 产生抗菌抗体，主要针对碳水化合物 2.产生自身抗体清除变性的自身抗原 3.产生致病性自身抗体而诱导自身免疫病 分布：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层。,29,B-2细胞 CD5，是分泌抗体参与体液免疫应答的主要细胞。在个体发育中出现相对较晚，定居于淋巴器官。在抗原刺激和Th细
11、胞的辅助下，B-2细胞最终分化成浆细胞，产生高亲和力的抗体，行使体液免疫功能。,30,B-1细胞与的B-2细胞异同,性质 B-1细胞 B-2细胞,CD5分子表达 + - 初次产生的时间 胎儿期 出生后 更新的方式 自我更新 由骨髓产生 自发性Ig的产生 高 低 特异性 多反应性 单特异性,尤在免疫后 分泌的Ig的同种型 IgMIgG IgMIgG 体细胞高频突变 低/无 高 对碳水化合物抗原的应答 是 可能 对蛋白抗原的应答 可能 是,31,第四节 B淋巴细胞的功能,产生抗体介导体液免疫应答 抗体以三种主要方式参与免疫反应: 1.抗体遇病原体结合可阻断病原体与靶细胞结合,这称为抗体的中和作用。 2.抗体的调理吞噬作用。 3.参与补体的溶细胞或溶菌作用作用。 4.ADCC,抗原,ADCC,中和作用,调理作用 （补体参与）,调理作用,抗体的功能,33,提呈可溶性抗原 B细胞可藉其表面的BCR结合可溶性抗原，通过内化和加工后，以抗原肽-MHC分子复合物形成提呈给T细胞。 免疫调节 B细胞通过产生细胞因子参与调节巨噬细胞、树突状细胞、NK细胞以及T细胞的功能。,34,小结,细胞的胚系基因结构及其基因重排机制。 细胞的主要表面分子及其与功能的关系。 细胞的亚群。 细胞的功能。,35,感谢观看此片 欢迎指导,END,