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1、B受体阻滞剂在CHF治疗中的作用,AJIT BHAGWAT MD, DM, FACC, FISE, FCSI, FSCAI Diplomate, American Board of Cardiology Kamalnayan Bajaj Hospital Aurangabad, INDIA,0,10,20,30,40,50,60,70,80,Mean + SD. Adapted from Bristow. J Am Coll Cardiol. 1993.,功能正常 (n=12),心脏病 (n=54),b1,b2,a1,*P.05 vs 功能正常,受体密度 (fmol/mg protein),*
2、,b1:b2 80%:20%,b1:b2 65%:35%,心功能正常与左心功能下降两组肾上腺受体分布,B受体阻滞剂治疗的启示作用,第一代B受体阻滞剂 (普奈洛尔): 无肾上腺受体选择性 第二代B受体阻滞剂 (美托洛尔, 比索洛尔): 高Beta-1选择性 ，较少Beta-2 作用 + 较低的血管收缩作用. 良好的耐受性 & 更好的灌注,第三代B受体阻滞剂 (卡维地洛): 阻断a受体, 降低后负荷, 减少体位性症状的发生 卡维地洛对a受体的阻滞并不是长期的,British Heart Journal, 1975,37:1022-1036 在充血性心力衰竭治疗上B受体阻滞剂的作用 F. Waags
3、tein, A. Hjalmarson, E. Varnauskas, and I. Wallentin From the Department of Medicine I, Division of Cardiology and Department of Clinical Physiology, Sahlgrens Hospital, University of Gteborg, Sweden,使用B受体阻滞剂的临床实验,POST-MI TRIALS HF TRIALS,CIBIS I: CHF患者的生存率 无心梗的发病史,100,80,60,40,0,200,400,600,800,100
4、0,1200,1400,生存率(%),生存时间 (days),比索洛尔,安慰剂,比索洛尔: n = 18 deaths/151 (11.9%),log-rank test,p = 0.01,安慰剂: n = 42 deaths/187 (22.5%),CIBIS Investigators and Committees. Lechat Ph et al. Circulation 1994; 90: 17651773,47% reduction,降低47%,在美国最早的卡维地洛实验,MOCHA PRECISE Mild Carvedilol Severe Carvedilol,所有的实验提前终止
5、是因为死亡率可以明显的降低,双盲, 安慰剂对照, 随机 2,647 名患者,心功能分级 (NYHA III + IV) 在标准治疗的基础上使用比索洛尔 (利尿剂 + ACEI) 随访1.3年,CIBIS II 心功能不全比索洛尔研究,1999,34%,Time after inclusion (days),CIBIS II: 生存率,CIBIS II Investigators and Committees. Lancet 1999; 353: 913,所有原因死亡率降低,同样降低在住院率和心血管事件的死亡率,比索洛尔组显著降低: 全因死亡率: - 34% 猝死: - 44% 全因住院率: -
6、 20% 因心衰加重的住院率: - 36%,CIBIS II,CIBIS II Investigators and Committees. Lancet 1999; 353: 913,SCD: ACE Inhibitors,1CONSENSUS Trial Study Group. N Engl J Med. 1987;316:14291435. 2The SOLVD Investigators. N Engl J Med. 1991;325:293302. 3Rutherford JD et al. Circulation. 1994;90:17311738.,下降 34%,患者的百分比,时
7、间,0,3,6,9,12,15,18,21,20,15,5,0,10,MERIT-HF: 总死亡率,MERIT-HF Study Group. Lancet. 1999;253:20012007.,P=.0062 (adjusted),美托洛尔 (n=1990),安慰剂 (n=2001),MERIT-HF,CIBIS-II,随机 (临床导入期),COMET 研究设计,3029例 稳定心衰（HF）患者, 纽约心脏病学会 Class II-IV, 接受包括ACEI在内的标准治疗,1020例死亡 预计46年,筛查,逐步增加到 最大耐受剂量/靶剂量 (起始: 卡维地洛 3.125 mg bid, 酒石
8、酸美托洛尔 5 mg bid),维持阶段每4个月进行评估,(n1500) 美托洛尔 50 mg bid,(n1500) 卡维地洛 25 mg bid,Poole-Wilson PA et al. Eur J Heart Fail 2002;4:321-329.,心率 (beats.min-1),美托洛尔,卡维地洛,时间 (年),70,75,80,0,1,2,3,4,5,65,85,*,*,*,COMET: 心率变化,* p0.05, * p0.01,Error bars represent 1 standard error,时间 (年),血压 (mm Hg),70,80,90,100,110,
9、120,130,0,1,2,3,4,5,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,* p = 0.05 * p = 0.01 * p = 0.001,COMET: 血压变化,美托洛尔,卡维地洛,收缩压,舒张压,四个月时的差异 -1.8 mm Hg, (% CI 3.2 to 0.4,Time (years),死亡率 (%),0,10,20,30,40,0,1,2,3,4,5,Relative,risk,95% CI,p value,卡维地洛 vs,美托洛尔,0.828,0.736, 0.931,0.0017 *,卡维地洛,美托洛尔,17%,COMET: 首要研究终点
10、死亡率,猝死,循环衰竭,中风,时间 (年),死亡率 (%),COMET: 死亡类型,COMET Trial: 引起的问题,1. 美托洛尔 IR 50 mg BID 不是有效的治疗手段 美托洛尔 IR 50 mg BID 不如b1受体阻滞剂卡维地洛25mg BID同样有效 美托洛尔 IR 50 mg BID 不如美托洛尔XL有效.,COPERNICUS,卡维地洛对于严重心衰存活率的影响,哥白尼实验: 死亡率,卡维地洛 n=1156,安慰剂 n=1133,下降35 (p=.0014),死亡数,临床获益,三个月内改善LVEF 逆转LV重塑（质量&形状）：4-12月 生存率获益 降低SCD 降低住院率
11、,SENIORS 研究终点,Cleland et al., Eur J Heart Fail 2004;6:787,存活率,P=.01 Total Events = 652,0,6,12,18,24,30,36,42,0.4,0.6,0.8,1.0,布新洛尔,安慰剂,P=.27 Total Events = 208,0,6,12,18,24,30,36,42,0.4,0.6,0.8,1.0,布新洛尔,安慰剂,非黑人 (n=2081),黑人 (n=627),17%,18%,BEST: 不同种族全因死亡率,The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial
12、Investigators. N Engl J Med. 2001;344:16591667.,随机分组后时间,随机分组后时间,CIBIS III 比索洛尔 心功能不全研究,CIBIS III: 设想？,对于慢性心衰患者（CHF），采用1选择性受体阻滞剂比索洛尔进行初始治疗（后加用ACEI）与先采用ACEI依那普利（后加用比索洛尔）是同样有效和安全的。,CIBIS III 研究终点,首要终点 研究期末的全因死亡率和全因住院率的联合终点 次要终点 (选择性的) 研究期末单药阶段期末首要终点的独立因素 单药治疗期末的联合首要终点,初始依那普利 (b.i.d.),比索洛尔 o.d.,依那普利 b.i
13、.d,1.25,2.5,3.75,5.0,7.5,2.5,5.0,10.0 mg,10.0 mg,研究设计,依那普利 b.i.d,整体研究阶段的全因住院率 (ITT),50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,277,76,387,289,85,386,B/E vs E/B HR 0.95 (95% CI 0.76-1.19) P=0.66 (difference),% 未住院百分比,505,505,mesi,风险例数,初始比索洛尔,初始依那普利,DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.582320,首要终点,DOI: 10.1161/CIRCULATI
14、ONAHA. 105.582320,方案治疗分析 (PP),50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,B/E vs E/B HR 0.97 (95% CI 0.78-1.21) non-inferiority P=0.046,503 498,356 353,265 259,80 73,初始比索洛尔,初始依那普利,意向治疗分析(ITT),50,60,70,80,90,100,0,6,12,18,B/E vs E/B HR 0.94 (95% CI 0.77-1.16) non-inferiority P=0.019,505 505,389 388,291 277,87 76,如果
15、95可信区间（CI）的上限低于风险比(HR)1.17(P0.025),那么 认为初始比索洛尔治疗不显著的劣于初始依那普利治疗 ITT定群分析中, 初始比索洛尔治疗不显著的劣于初始依那普利治疗 PP定群分析中，初始比索洛尔治疗不显著的劣于初始依那普利治疗,% without endpoint,% without endpoint,风险例数,风险例数,月,月,全因死亡率 (ITT),75,80,85,90,95,100,0,6,12,18,368,125,470,379,117,475,B/E vs E/B HR 0.88 (95% CI 0.63-1.22) P=0.44 (difference
16、),% survival,月,505,505,初始比索洛尔,初始依那普利,风险例数,80,85,90,95,100,0,1,2,3,4,5,6,492,473,458,448,434,254,495,481,463,453,446,234,505,505,B/E vs E/B HR 0.72 (95% CI 0.42-1.24) P=0.24 (difference),% survival,月,风险例数,研究全过程,单药治疗阶段末,ITT分析，初始比索洛尔治疗不劣于初始依那普利治疗 (p=0.019). PP分析95可信区间的上限接近于非显著性 劣势(p=0.046). 两种治疗策略的安全性方
17、面没有差异 比索洛尔初始治疗策略不导致担心 初始采用比索洛尔治疗的策略与初始采用依那普利治疗的策略同样有效,CIBIS III: 总结,Stevenson L. N Engl J Med 2002;346:1346-1347,B-受体阻滞剂用于具有心梗、无症状的左心室功能不全或稳定性心衰患者流程图,心衰风险治疗的不匹配性,Lee DS et al JAMA. 2005;294:1240-1247,总结,在任何可行的情况下，B受体阻滞剂必须被用于慢性CHF的治疗 比索洛尔，卡维地洛&缓释美托洛尔 所有BB死亡率获益相当（34） “Start low & Go slow”（低剂量起始，逐渐缓慢加量）,Thanks !,