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1、从循证医学看降压治疗 的新进展,广东省人民医院心内科 广东省心血管病研究所 陈鲁原,内 容,改善糖尿病患者的预后，强化降压宜优先 来自ADVANCE、ACCORD研究的启示 迎接优化联合降压治疗的时代,Registration,Randomisation,Perindopril-indapamide combination + Intensive glucose control,Perindopril-indapamide combination + Standard glucose control,Placebo + Intensive glucose control,Placebo + S
2、tandard glucose control,End of follow-up (4-5 years),Study design Blood glucose lowering intervention,6-week run-in phase on active perindopril and indapamide,全球20个国家215个协作单位参加研究 随机11140例（其中我国随机3293例）,ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 82940,Blood pressure reduction, 2.2 mmHg (95% CI 2.0
3、-2.4); p0.001, 5.6 mmHg (95% CI 5.2-6.0); p0.001,Diastolic,Systolic,Placebo,Perindopril-Indapamide,Mean Blood Pressure (mmHg),65,75,85,95,105,115,125,135,145,155,165,Follow-up (Months),R,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,BP = 145/81 mm Hg baseline,Lancet 2007;370:829-40,11140例2型糖尿病患者,ADVANCE: 心血管和非心血管死亡率
4、,Cardiovascular,Follow-up (months),6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,常规治疗,常规治疗+Perindopril-indapamide,Non-cardiovascular,Follow-up (months),6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Relative risk reduction 18%; p=0.027,Relative risk reduction 8%; p=0.41,5%,5%,Cumulative incidence (%),常规治疗,常规治疗+Perindopril-indapamide,
5、强化组70%患者采用达美康缓释片4片治疗，平均剂量3.2片,2008年6月6日第68届ADA年会宣布 ADVANCE降糖分支研究结果,强化降糖方案可显著减少微血管病变事件，但不减少大血管事件,第68届ADA年会（ 2008.6.6）,Standard,Intensive,A1C goal 6% 7.5%,10,000 Subjects With Type 2 Diabetes Double 22 Design,Lipid trial: Statin for LDL for all patients, then randomize to fenofibrate or placebo.,NHLBI
6、 and ACCORD Study Web sites. Available at: www.accordtrial.org/public/purpose.cfm.,Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),Systolic BP 120 mm Hg 140 mm Hg,积极降糖治疗的部分提前中止,计划为期5.6年，但平均进行3.5年 积极降糖组死亡257例，标准降糖组死亡203例，即死亡危险增加22% 积极降糖组与标准降糖组相比，心血管死亡多41例，心血管死亡率高35% 强化组死亡率较高的原因仍不清楚,但与低血糖或任
7、何药物单用/联用无关 ACCORD BP分支研究预计2009年6月结束,2008年6月12日发表,ACCORD提供了重要的证据。它有助于我们在治疗指南中，对发生过一次MI或脑卒中，或另有2种心血管危险因子的成年2型糖尿病人的治疗提出建议。积极地将这些病人血糖降低至近乎正常，似过于危险。” NHLBI所长Elizabeth G Nabel,美国糖尿病学会(ADA)发表声明,大多数患者仍应按照指南规定的HbA1c7%为降糖目标,同时强调个体化设定治疗靶标 另一项观察强化降糖与心血管事件关系的VA Diabetes研究正式发表后,ADA会认真分析最终数据,并给出进一步建议。,为什么降压获得的益处要大
8、于降糖,大多数糖尿病患者的死因为心血管疾病，而高血压是归因度最大的危险因素 在轻度高血糖状态下，HbA1c每降低1%，心肌梗死下降具有统计学差异； 血糖中度升高时降糖，心梗的降低趋缓；严重高血糖时，心梗发生不随HbA1c的变化而变化 在早期糖尿病甚至IGT阶段时，及时干预餐后血糖，可能获得更显著的心血管收益,ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,希望回答问题: 是否替米沙坦（ARB）“不劣于”雷米普利（ACEI）? 是否ACEI+ARB优于AC
9、EI? 终点事件: 首要终点: CV death, MI, stroke, CHF hosp 次要终点: CV death, MI, stroke (HOPE trial outcome),首要终点事件比较,ONTARGET,ONTARGET-MRI 研究： ACEI与ARB联用不能使患者更多获益,对330例患者用MRI评估了联合应用ACEI和ARB对左心室质量的影响，随访2年 相比单独应用ACEI或ARB治疗组，ARB和ACEI联合应用并没有显示额外的获益,第23届ASH 2008.5.20,联合用药组有更多的不良反应发生,ONTARGET研究的临床提示意义,ACEI+ARB双阻断RAAS不
10、是一个可以广泛采用的降压联合治疗方案以及心血管高危人群二级预防方案,ONTARGET,那么如何优化降压药物联合治疗方案的选择？,第一个严格意义上的 降压联合方案的大规模研究: 欧洲最大的高血压研究ASCOT,治疗方案的血压目标值 140/90 mm Hg 或糖尿病病人 130/80 mm Hg,络活喜 5-10 mg,阿替洛尔 50-100 mg,培哚普利 4-8 mg,苄氟噻嗪 1.25-2.5 mg,多沙唑嗪 GITS 4-8 mg,add,add,add,其他可添加药物, 如, moxonidine/spironolactone,add,主要终点：非致死性心肌梗死及致死性冠心病,19,2
11、57 名 高血压患者,PROBE 设计,ASCOT：络活喜组降压优于阿替洛尔组,ASCOT: 络活喜基础治疗组全面胜出,(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利 vs 阿替洛尔+/-苄氟噻嗪),* P0.05,降低百分比 (%),-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,*,*,*,*,*,*,*,非致死心梗 和冠心病死亡,心血管 死亡,总死亡,总冠脉事件,致死/ 非致死性 卒中,总心血管 事件和 介入,新发 糖尿病,肾损害,Dahlof B, Sever P, et al. Lancet. 2005;366:895-906.,噻嗪类利尿剂,ARB,ACEI,-阻滞剂,-阻滞剂,钙拮抗剂
12、,Journal of Hypertension 2007, 25:11051187.,CCB拥有最多的联合用药方案,2007ESC/ESH高血压指南,?,强调首选药物的降压 观念已经过时， 因为大多数患者都需要 2种或更多的药物使 血压达标,ACCOMPLISH 研究 (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension),传统的高血压研究: 以单药治疗起始, 逐渐加药以致血压达标 ACCOMPLISH: 起始就用联合降压方案治疗高危高
13、血压 某些特殊复方药物组合可能有降压外器官保护作用,第一个大型、随机、比较两种固定复方制剂对高血压 患者的CVD发生率和死亡率的临床试验,ACCOMPLISH: 研究设计,Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A,*Beta blockers; alpha blockers; clonidine; (loop diuretics).,14 Days,Day 1,Month 1,Month 2,Year 5,Screening,Amlodipine 5 mg + benazepril 20 mg,Randomization,Ben
14、azepril 40 mg + HCTZ 12.5 mg,Benazepril 40 mg + HCTZ 25 mg,Free add-on antihypertensive agents*,Month 3,Free add-on antihypertensive agents*,Amlodipine 5 mg + benazepril 40 mg,Amlodipine 10 + benazepril 40 mg,Benazepril 20 mg + HCTZ 12.5 mg,Titrated to achieve BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg in patients
15、with diabetes or renal insufficiency,37.2,37.9,ACCOMPLISH: 起始为联合治疗的控制率,ACEI / HCTZ N=5733,控制率(%),氨氯地平 / ACEI N=5713,10,20,30,40,50,60,70,80,90,P0.001 随访30月时,对照组为 140/90 mmHg,血压结果 是目前所有研究中血压 控制率最高的,Dahlof B, et al. Lancet. 2002; ALLHAT Collaborative Research Group. JAMA. 2002; Julius S, et al. Am J H
16、ypertens. 2003; Dahlof B, et al. Lancet. 2005; Jamerson K, et al. Blood Press. 2007,#,J Hypertens. 2007;25:1105-1187.,最新2007欧洲指南推荐的 单药治疗与联合治疗策略,两种药物低剂量联合,如未达标,最初使用的药物 给予全剂量,换用另一种药物 使用低剂量,先前联合 给予全剂量,加用第三种药物 使用低剂量,二种选择,低剂量单药,2-3种药物 全剂量联合,如未达标,2-3种药物 全剂量联合,单药全剂量,血压轻度升高 低/中心血管危险 常规目标血压,血压明显升高 高/极高心血管危险
17、更低的目标血压,首要终点的分析,复合CV 死亡率/发病率 CV 死亡率 非致死性心梗 非致死性卒中 因不稳定性心绞痛入院 冠脉重建术 猝死心脏复苏成功,Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population),Risk Ratio (95%),氨氯地平 / ACEI更好,ACEI / HCTZ 更好,0.80 (0.720.90) 0.81 (0.62-1.06) 0.81 (0.63-1.05) 0.87 (0.67-1
18、.13) 0.74 (0.49-1.11) 0.85 (0.74-0.99) 1.75 (0.73-4.17),中期 数据 Mar 08,首要及次要终点,复合CV 死亡率/发病率 首要事件伴/无冠脉重建术 严重CV 终点事件 (CV死亡, 非致死性MI, 致死性卒中) 全因死亡,Incidence of adjudicated primary endpoints, based upon cut-off analysis date 3/24/2008 (Intent-to-treat population),Risk Ratio (95%),0.80 (0.720.90) 0.79 (0.680
19、.92) 0.80 (0.680.94) 0.90 (0.751.08),Favors 氨氯地平 / ACEI,Favors ACEI / HCTZ,中期数据 Mar 08,讨 论,0.7 mmHg的血压差距带来了20%的终点获益优势 是否和络活喜的CV保护作用有关？ 是否与利尿剂缺乏高质量降压作用有关 ASCOT和ACCOMPLISH选用的CCB均是氨氯地平，是否其他CCB也有类似作用？,Hypertension杂志2006年9月刊最新荟萃分析： 降低 脑卒中，络活喜显著优于其他降压药物,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,Hypertension杂志2006年9月刊最新荟萃分析： 降低冠心病事件，络活喜显著优于ARB和安慰剂,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,苯磺酸氨氯地平临床循证结论,以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案能显著减少心、脑血管病发生率和死亡率 在迄今所有头对头比较的临床治疗试验中，以苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案在预防脑卒中和心肌梗死方面优势显著,苯磺酸氨氯地平临床用于中国专家建议书,Thank You,