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1、,冠心病合并房颤患者的抗栓治疗,首都医科大学附属北京朝阳医院 杨新春,一、房颤的危害,Percent of subject died in follow-up,years,Benjamin EJ, Circulation 1998; 946,10%,30%,50%,0,Women, No AF,Men, AF,Women, AF,Men, No AF,Odds Ratio for Death,1.2-1.8,1.5-2.2,房颤的危害死亡率增加,男性死亡率增加1.9 倍 女性死亡率增加1.5 倍,房颤的危害脑卒中危险持续存在,房颤、高血压与脑卒中,房颤 房颤+高血压,房颤的发生率随年龄增长而增
2、加,Go AS, et al. JAMA. 2001;285:2370-2375,60岁后每10年增加1倍,脑卒中25-30%是由房颤引起 欧美国家60-80%的房颤患者接受抗凝 非风心病房颤， 血栓危险增加6倍，约占脑血管意外的1520% 风心病房颤：血栓危险增加18倍 栓塞的总发生率5%/年 国内三甲大医院、房颤患者7%接受抗凝 全国整体医院调查，房颤患者2%接受抗凝,房颤血栓栓塞风险与抗凝现状,二、房颤抗栓药物治疗,二级预防,高危,中危,低危,EAFT Study Group. Lancet 1993;324:125562 Zabalgoitia M et al. J Am Coll C
3、ardiol 1998;31:16226,预防1例卒中 /年所需要治疗的病人数,阿司匹林和华法林抗凝作用: AF 荟萃研究: Meta-analysis,阿司匹林与华法林作用机制比较,阿司匹林抑制血小板聚集，虽然对心房血栓的预防作用差于抗凝药物，故主要针对动脉粥样硬化性脑血栓形成（platelet-rich thrombi），预防TIA及轻度的缺血性脑卒中的发生。 华法林主要预防心源性血栓栓子引起的严重的脑栓塞：房颤形成的血栓主要是由于凝血因素异常（心房内皮功能受影响、血流迟缓等），在左心房或下肢静脉形成所致（fibrin-rich thrombi）,Prior stroke or TIA 2
4、 (should be 3) 10 Age 75 years 1 28 Hypertension 1 65 Diabetes mellitus 1 18 Heart failure 1 32 High risk 46 9 Moderate risk 23 40 Low risk 01 51,Van Walraven C et al. Arch Intern Med 2003;163:93643 *Nieuwlaat R et al. Eur Heart J 2006 (E-published),发生率 (%)*,房颤卒中危险积分: -CHADS2 指数,危险积分 (分),Aspirin, 81
5、325 mg/d 或warfarin (INR 2.03.0,靶水平 2.5),任何高危因素* 或 1 个中等危险因素*,一个中等危险因素*,无危险因素,Aspirin, 81325 mg qd,推荐治疗,危险分类,*中等危险因素 心衰 高血压 年龄 75 岁 LVEF 35% 糖尿病,Warfarin (INR 2.03.0,靶水平 2.5),*高危因素 卒中史, TIA 或栓塞史 二尖瓣狭窄 人工心脏瓣膜 (如为机械瓣靶水平 INR 2.5,低危险因素 女性 年龄 6574 岁 冠脉疾病,房颤病人栓塞的危险分层,Fuster V et al. Eur Heart J 2006;27:197
6、92030,抗栓治疗最危险并发症 -颅内出血,抗凝治疗中脑卒中发生率大约 1% Aspirin使ICH 危险增加近40% （即从0.15-0.3%增加至0.2-0.4%） Warfarin (INR 23) 使 ICH 危险增加一倍，达0.30.6%/年 抗凝治疗中ICH的发生造成严重危害,Hart RG et al. Stroke 2005;36:158893,Hart RG et al. Stroke 1995;26:14717,发生ICH 的危险因素 -无论是否抗凝,已肯定的因素 抗凝的强度 年龄 75 岁 高血压 (收缩压 160 mm Hg) 脑血管疾病 可能因素 与 aspirin
7、 合用 脑血管淀粉样病 吸烟和饮酒,SPAFIII试验： 1044例患者随机分组华法林标准抗凝组和阿司匹林低抗凝、固定剂量华法林（联合治疗组） 联合治疗组与华法林标准抗凝组比较 缺血性脑卒中和体循环栓塞发生率7.9 vs 1.9 （p0.001） 致残性脑卒中发生率5.6 vs 1.7 （p0.0007） 主要终点事件和心血管病死亡 11.8 vs 6.4 （p0.0007） 结论：阿司匹林与固定剂量、低抗凝强度华法林合用不能有效预防非瓣膜性房颤高危患者发生脑卒中。,华法林联合阿司匹林 -SPAF-III中高危人群,华法林联合阿司匹林: -SPAF-III中高危人群,SPAF Investig
8、ators. Lancet 1996:348;63338,三、预防血栓栓塞新探索,老年患者的特殊性,老年患者多同时合并冠心病 冠心病患者常需要联合抗血小板治疗作为基 础治 疗 老年房颤发生增多，常合并多个心房血栓形成因素 但抗凝加双联抗血小板治疗时脑出血的发生明显增加,ACTIVE试验（多中心、随机对照） 试验目的：为了验证对房颤患者预防脑卒中的疗效 主要终点：首发脑卒中、体循环栓塞、心肌梗死或 心血管病死亡 试验方法：14，500名房颤患者进行随机分组 愿意接受华法林治疗的患者 口服华法林治疗组（目标INR 值为2.0-3.0） 联合治疗组（阿司匹林75-100mg，qd；氯吡格雷75mg
9、qd） 不适合应用华法林治疗的患者 联合治疗组（氯吡格雷加阿司匹林组） 阿司匹林加安慰剂组,联合抗血小板治疗预防脑卒中,已证实的 AF + 1 卒中危险因素,不适合服用 VKA,不符合除外标准 ACTIVE I,二阶乘设计 Design,ACTIVE W C&A versus VKA,ACTIVE A C&A versus ASA,ACTIVE I Irbesartan versus Placebo,ACTIVE A入选原因,* 不能监测INR , 头部外伤和摔倒倾向, 持续 BP 160/100, 既往服用VKA发生严重出血史，酗酒 2 years, 消化道溃疡, 血小板减少症, 长期需要服
10、用 NSAID,基线情况,100%,50%,0,50%,抗凝药 vs aspirin + clopidogrel,抗凝药 vs 抗血小板药,7 Trials n=4,232,ACTIVE-W n=6,706,Warfarin better,Antiplatelet Rx better,联合抗血小板治疗预防脑卒中 -在ACTIVE-W减少卒中危险,Connolly S et al. Lancet 2006;367:190312,(ACTIVE-A),(ACTIVE-A),(ACTIVE-A),受益和风险,1000 个病人治疗 3 年 可以减少 28 个卒中 (17 致死或致残) 6 个心肌梗死
11、增加 20个 (非卒中) 严重出血 (3致死),(ACTIVE-A),Conclusions,对不适合服用VKA的高危AF病人， aspirin 加服 clopidogrel 可以 : 减少主要血管事件 主要是卒中的减少 伴随大出血的增加 对大多病人提供重要益处 ，增加可接受的危险,(ACTIVE-A),长期口服抗凝药的房颤患者 冠脉支架术后抗血栓治疗,ACC /AHA /ESC 2006 房颤治疗指南,患者接受PCI时应暂停用VKA，以减少穿刺局部出血并发症，术后应尽快恢复，并将INR调节至治疗值。 早期应用阿司匹林、波立维、华法林三联抗栓治疗。之后维持应用波立维75mg/天和华法林（INR
12、 2-3）。 波立维应用：BMS至少1个月，雷帕霉素洗脱支架至少3个月，紫杉醇洗脱支架至少6个月，特殊病人应用12个月。 之后如果没有冠脉事件，单独应用华法林维持。与阿司匹林/波立维合用时，严密监测INR,II b/C,长期口服抗凝药的患者(主要房颤患者) 冠脉支架术后抗血栓治疗专家共识,1. 首先评价患者的出血风险,门诊出血危险指数（最高4分） ： 如存在以下危险因素每项计1分：年龄65岁、既往脑卒中病史、既往出血史； 如存在以下危险因素其中任何一项计1分：红细胞比容1.5mg/dL或糖尿病 评分为0时年出血风险为3%，为低危患者； 评分为1-2时年出血风险为8-12%，为中危患者； 评分为
13、3-4时年出血风险为30-48%，为高危患者。,2. 之后结合冠心病临床情况和支架类型选择抗栓方案:,五、新的抗凝药物研究,口服抗凝新药开发,西美加群 （ Ximelagatran ）（II因子抑制剂） 达美加群 （Dabigatran） （II因子抑制剂） 阿哌沙班 （Rivaroxaban） （X因子抑制剂） 艾吡沙班 （Apixaban） （X因子抑制剂）,研发中的IIa因子抑制剂,Ximelagatran Dabigatran,口服制剂,静脉制剂,Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,Hirudin Bivalirudin
14、Argatraban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,SPORTIF III：多中心、随机、临床试验（3410例） SPORTIF V：多中心、随机双盲临床试验（3922例） 入选病人：至少有一个脑卒中危险因素的房颤患者 主要终点：脑卒中（缺血性、出血性）和体循环栓塞 华法林组： （INR 2.0-3.0） 西美加群Ximelagatran组： （36mg bid ） 主要终点事件发生率：Ximelagatran低于华法林（p 0.05） 总出血事件发生率： Ximelagatran显著低于华法林（p 0.01） 暂时
15、性肝转氨酶升高： Ximelagatran明显高于华法林,SPORTIF临床试验,The RE-LY Study: Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY,达比加群与华法林在18,113例房颤合并脑卒中风险患者的对比研究,RE-LY Study,RE-LY: A Non-inferiority Trial,房颤伴1 危险因素 无抗凝禁忌证 44个国家951个 中心,R,华法林 (INR 2.0-3.0) N=6000,达比加群前体 Etexilate 110 mg b.i.d. N=6000,达比加群前体 Etexila
16、te 150 mg b.i.d. N=6000,前瞻、随机,10 有效性终点 = 卒中或全身栓塞 10 安全性终点 = 大出血,开放,盲法,Baseline Characteristics,卒中或全身栓塞,卒中或全身栓塞,所有颅内出血,出血和临床净获益,* stroke, systemic embolism, myocardial infarction, pulmonary embolism, death and major bleed,结论,与华法林相比，达比加群 150 mg 可显著减少卒中，而大出血风险相似 与华法林相比，达比加群 110 mg 有相似的卒中发生率，但可显著减少大出血 两
17、种剂量均能减少颅内出血和危及生命的出血 虽然两种剂量增加了消化不良和消化道出血，但均未发现对肝脏的毒性损害和其他明显毒性作用,结论,与传统的华法林相比，达比加群两种剂量均显示出优势 达比加群 150mg更有效而达比加群 110 mg有更好的安全性 两种有效剂量各有其优缺点，在临床上对不同特点的患者可做不同的治疗选择,将进入临床的新型抗凝药物,Fondaparinux Idraparinux,Rivaroxaban Apixaban,Ximelagatran Dabigatran,口服制剂,静脉制剂,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibri
18、nogen,AT,Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,Bivalirudin,Fondaparinus 磺达肝素（安卓） Idraparinux 艾卓肝素（艾卓）,Rivaroxaban 利伐沙班 Apixaban 艾吡沙班,Xa 因子抑制剂,利伐沙班-临床研究,- VTE Treatnent,- Atrial Fibrillation,- ACS treatment,Atrial Fibrillation with At Least One Additional Risk Factor for Stroke,艾吡沙班 place
19、bo twice daily + Warfarin (target INR 2-3),艾吡沙班 5 mg oral twice daily + Warfarin placebo,Primary outcome: stroke and systemic embolism,Other outcomes: Death, MI, bleeding Stratified by warfarin-nave status,448 events over anticipated 2 year median follow-up; 90% power to show non-inferiority (apixab
20、an vs warfarin upper bound of 95% CI 1.38),随机、双盲 (n = 15,000),Age 75 years Prior stroke, TIA or SE CHF or LVEF 40% Diabetes mellitus Hypertension,Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR based on encrypted point-of-care testing device,谢谢！,研发中的抗凝药物,TFPI (tifacogin),Fondaparinux Idraparinux,Rivaroxaban Apixaban LY517717 YM150 DU-176b PRT-054021,Ximelagatran Dabigatran,口服制剂,静脉制剂,DX-9065a Otamixaban,AT,APC sTM (ART-123),Adapted from Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005,TTP889,Hirudin Bivalirudin Argatraban,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,Fibrin,Fibrinogen,