肥厚型心肌病的诊断治疗进展_惠汝太.ppt

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1、肥厚型心肌病的诊断治疗进展 惠汝太, 北京阜外医院 高血压诊治中心 教育部基因与临床重点室 科技部、国家外专局国家级国际合作中心,1，肥厚型心肌病负担 2，诊断方法：评价 3，预后评估方法：评论 4，治疗 5，筛查 6，希望所在：探讨,负担,一，沉重 的负担,HCM是国人沉重的健康和社会负担 根据我们对全国9个社区共8080人的流行病学调查，中国人群HCM的患病为0.8; 据此推算，中国约有肥厚型心肌病患者100万。 邹玉宝 ，宋雷, 王志明 惠汝太 等， Am J Med 2004,116(1):14-18,邹玉宝，宋雷，王志明，惠汝太等：The American Journal of Me

2、dicine Volume 116, Issue 1, 1 January 2004, Pages 14-18,2003 American College of Cardiology/ European Society of Cardiology Expert Consensus on Hypertrophic Cardiomyopathy,Task Force on Clinical Expert Consensus Documents,WRITING COMMITTEE MEMBERS,Barry J. Maron, MD, Chair William J. McKenna, MD, Co

3、-chair Gordon K. Danielson, MD Pravin M. Shah, MD Lukas J. Kappenberger, MD William H. Spencer, III, MD Horst J. Kuhn, MD Paolo Spirito, MD Christine E. Seidman, MD Folkert J. Ten Cate, MD, PhD E. Douglas Wigle, MD,JACC2003; 42:1687-1713,Editorial： January 1, 2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE Vo

4、lume 116：63-65,January 1, 2004 THE AMERICAN JOURNAL OF MEDICINE Volume 116：63-65,HCM: The Tip of The Iceberg,确诊,未诊断,?,确诊主要靠实验室检查; 1. 超声：观察心脏结构与功能，流出道压差。仍是目前可靠，最常 用，最经济的方法。 2. 心核磁：可观察局部心肌肥厚，注射 “钆”造影剂可观察疤痕，纤 维化，定量肥厚程度，对超声不能确诊的患者特别有用，是目前 最敏感、最可靠的无创方法。 3. 心电图：不特异。电压与肥厚程度无关联性。但心电图改变出现 的远比超声早，是早期诊断线索（家系）。

5、 4. 体检: 无特异表现；杂音(仅在流出道梗阻时) 5. 造影,二；诊断（1）,诊断（2）,6. 基因诊断 金标准； 准确性：99.9%的， 敏感性：50%70； 目前美国突变筛查已商业化。10个常见致病基因筛查需7ml血，6周时间出报告，花费5650美元。假阴性：30%50（因有些致病基因尚未找到）。 若已找到先证者的基因突变，则其他家系成员的筛查人均花费250美元。,基因诊断应注意的问题,1）仍有30%左右肥厚型心肌病目前尚未找到相应的基因突变。 2）贵，技术相对复杂,一般临床检验科不能做。 3）常染色体显性遗传，遗传概率：50 ；但并非4个子女中 一定有2个受累， 2个子女中一定有一个

6、受累。 4）原始突变（de novo）: 无家族史。 5）外显率：携带基因突变者，并不一定出现临床表现。 6）有些基因突变，如肌钙蛋白-I突变，心肌肥厚不明显，而猝 死发生率高。因此，仅凭心电图、超声心动图正常，不能 完全排除肥厚型心肌病的诊断。对无心肌肥厚的年轻遗传 受累者，应进行全面评估。,基因筛查的意义,1）明确诊断， 2）早期诊断：找出家族成员中无症状的遗传 受累者，及无遗传受累者； 3）指导选择性生育，杜绝此病在这一家族中 “漫延”； 4）鉴别诊断：对高血压心肌肥厚；运动员心 肌肥厚,肥厚型心肌病的致病基因,至少22个基因, 400多种突变， -肌球蛋白重链； 肌球蛋白结合蛋白； 肌

7、钙蛋白-T、肌钙蛋白-I； -原肌球蛋白、 肌球蛋白轻链必需链、调节链； 肌动蛋白； -肌球蛋白重链； 肌性LIM蛋白； 肌联蛋白。 目前发现70% 肥厚型心肌病由基因突变所致。 故有人把肥厚型心肌病定义为“遗传病，先天性心脏病”。,中国人（100家系）基因突变频率：与白人不同,宋雷, 惠汝太等， Clin Chim Acta. 2005;351:209 黄晓红, 惠汝太等， Clin Chim Acta. 2001 310:131. 宋雷, 惠汝太等， Circulation. 2001; 104: 2891 （ Suppl. II ）.,两种基因突变以左室肥厚为主， 常伴预激综合征：,1.

8、 PRKAG2突变（AMP激活的蛋白激酶r-2调节亚 单位）， 2. 溶酶体相关蛋白-2（LAMP-2）基因突变。,下列疾病有心脏肥厚的临床表现， 但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(1),1）心脏淀粉样变：老年人较多见，腹部抽吸脂肪或心内膜 活检确诊。 无创检查：超声、心脏核素扫描、心室造影。 此类患者，洋地黄、钙拮抗剂禁忌。 一般不主张心脏移 植；若移植，要肝脏心脏一同移植。 2）婴儿糖原蓄积病（Pompe病）: -1，4糖苷酶异常，麦 芽糖酶缺乏 3）Fabry氏病： X-染色体相关, 隐性遗传，溶酶体-半乳糖 苷酶缺乏，细胞内储积大量糖鞘脂。 诊断：可通过测血中-半乳糖苷酶活性

9、及基因突变筛查。 治疗：补充-半乳糖苷酶，基因治疗。,下列疾病有心脏肥厚的临床表现， 但其致病基因已被克隆，不再列入肥厚型心肌病(2),4）Noonan综合征：4岁小儿多见，常染色体显性遗传，编码非受体蛋白酪氨 酸磷酸酶-SH2（PTPN11）的基因突变，导致“心面综合征”。心脏发育畸 形常表现为“肺动脉发育不全”性狭窄，房缺。 5）线粒体基因突变：致代谢性心肌病，如脂肪酸氧化障碍，乙酰辅酶A脱氢酶 缺乏，肉毒碱缺乏。可通过补充卡尼汀及中短链脂肪酸治疗。 6）左室心肌致密化不全：致病基因ZASP突变，X-染色体关联; G4.5基因编码 tafazzin蛋白, G4,5突变，-dytrobrev

10、in 突变，转录因子 Nkx2.5突变。 7）传导系统疾病： Lenegre病，病窦，家族性预激综合征。 8）离子通道病： 长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征（20由SCN5A 突变所致）。 9）儿茶酚胺源多形室速：RyR2受体或CASQ2编码结合钙蛋白基因突变。,三；预后判断(1),1.多数目前预测猝死的方法对HCM猝死无确切的预测价值 （1）心电图（对HCM猝死无预测价值） ； （2）EF（对HCM猝死无预测价值，仅对晚期广泛疤痕收 缩期心衰有用）； （3）心率恢复（HRR；研究不多)； (4) 心率变异（HRV；研究不多) ； (5) 平均信号心电图(研究不多) ； (6)

11、 TWA (研究不多)。,2.有效的HCM猝死预测方法（12种）； 阳性预测值仅20%（事件少），阴性预测 值90%，若无这些危险因素，相对安全。 1) 心停跳史，或自发持续室速； 2) 家族史：HCM有关的死亡史； 3) 无法解释的晕厥，特别年轻人； 4) 非持续室速（通常连续 3-6个室早， 频率120次/分），特别多源，反复发作 （监测心电图）。,2.有效的HCM猝死预测方法; 阳性预测值仅20%（事件少），阴性预测值90%; 若无这些危险因素，相对安全(续)。,5） 直立运动低血压反应； 6） 心室壁或室间隔肥厚30mm，猝死危险增 加，特别年轻人预后差。但若厚度1330mm 之间，预

12、后并无明显差异。 心室壁厚度不厚并非风险小，如肌钙蛋白I基 因突变，心壁厚度轻或不厚，猝死危险性仍很 高。右室肥厚：左室壁厚是右室壁厚的3倍， 右室壁5mm，应诊为肥厚。,预后判断(3) 7) 流出道梗阻： 休息左室流出道压力差30mmHg是猝死的主要危险因素 之一。有无左室流出道梗阻，生存率不同。 休息时仅25患者存在梗阻，运动后达75 ，运动试验可 以检出潜在的流出道梗阻，应列为常规检查。,休息时无左室流出道压差的患者，可通过以下方法激发左 室流出道压差： Valsalva 方式， 吸入硝酸异戊酯， 输入异丙肾上腺素， 输注多巴酚丁胺， 运动（二 级梯运动或踏车运动）等。 一般不主张用多巴

13、酚丁胺激发试验（假阳性）评价有严 重症状的肥厚型心肌病患者，是否需要手术或酒精消融。 多巴酚丁胺激发主动脉瓣下压差的作用极强，可导致正常 心脏及肥厚型心肌病以外的心脏病出现假阳性结果，使一 些本无左室 流出道梗阻患者，成为消融或手术的对象。,预后判断（4）,其中运动方法最符合人体生理变化，是目前美国一些大 的心肌病中心采用、推荐与提 倡的方法。运动试验可判断： （1）运动受限的严重程度； （2）客观评价治疗效果：改善，稳定，恶化； （3）运动超声：有无左室流出道梗阻，运动有关症状，左 室流出道压力差. (4) 运动时血压反应，若运动时收缩压下降或无反应，是猝 死的主要危险因素。,预后判断（5）

14、,8) 肥厚型心肌病合并心肌缺血： 诊断靠多排CT，PET，冠状动脉造影。 肥厚型心肌病患者冠状动脉造影的指征： （1）发作性胸痛， （2）年龄大于40岁， （3）有冠心病危险因素， （4）手术或室间隔消融前需排除同时存在 的冠心病,预后判断（6）,9) 电生理检查：多数学者认为“电生理检查”对判断肥厚型心 肌病患者是否有猝死危险，并无帮助。 Holter 监测2472h，即可发现预后不好的心律不齐。 10） 食道超声：对常规肥厚型心肌病诊断，无更多帮助。 但在手术室有利于监测流出道梗阻，血流动力学变化（输液，用药），手术方案选择，间隔切除后手术效果判 断。 11） 心脏核素与心导管检查：PE

15、T用来判断心肌缺血状 况，心导管一般不需要。 12）基因检查：,携带MYH7和MYBPC3基因突变患者的6年随访结果 王曙霞，惠汝太等. Clin Cardiol. 2008; 31(3):114,*The major intervention included surgical septal myectomy, Alcohol septal ablation and DDD pacemaker,携带MYH7和MYBPC3基因突变而无临床症状者 6年随访结果 王曙霞，惠汝太等. Clin Cardiol. 2008; 31(3):114.,MYH7头部、杆部及MYBPC3基因突变患者的Kapl

16、an-Meier生存曲线 王曙霞，惠汝太等，Clin Cardiol. 2008;31:114,我们研究的主要发现 （王曙霞，惠汝太等，Clin Cardiol. 2008; 31:114） 携带MYH7基因突变的HCM患者的发病年龄较早，死亡年龄较年轻，猝死发生率高； MYH7基因突变携带者在6年随访中更易进展为有临床表现的HCM患者； 携带位于MYH7基因头部突变的HCM患者较杆部突变的HCM患者的左心室最大室壁厚度较大，猝死发生率高，更易发生心力衰竭。 携带MYBPC3基因突变的HCM患者的猝死发生率低，患者的寿命与中国人的正常寿命相近。,四; 治疗,阻滞剂 钙拮抗剂：异搏定 抗心律失常

17、药物：二异丙吡胺200mg tid 解除流出道梗阻：药物，射频消融（疤痕）， 手术（安全有效） 心律失常：ICD 绝大多数-正常人的寿命（以往结果来自三甲医院）,五；家系筛查: 超声 / ECG, 18 岁，每 5 年(或做基因检查) 遗传检查,Modifier Genes,六, 希望：修饰基因,相同突变：临床表现、治疗反应的异质性：基因突变类型，修饰基因，环境因素； 干预靶点：改变修饰基因表达,1)王曙霞惠汝太等: PPAR- Coactivator-1alpha : Clin Chem 329(2):796-9.,转变观念：肥厚型心肌病不是不治之症，多数人 能有接近正常人的寿命、生活 （1

18、958年，3000多例）。 儿童，青年：注意 心脏病学共识：近10年的突破口心肌病，有助于心衰（各种心血管病的共同终通路）。 希望与国内外学界、患者（1000例)，共同促进心肌病进展。,Am J Cardiol 2007, 100：145 Dr. Maron 予以鼓励与肯定 高要求， 不能止步； 更多的人感兴 趣，加入研究行 列。,更高要求！退路？！,Beijing Summit on Hypertrophic Cardiomyopathy 肥厚型心肌病北京峰会 2008年9月26-27号 北京新世纪日航：首体南路 免注册费！,2003 American College of Cardiolo

19、gy/ European Society of Cardiology Expert Consensus on Hypertrophic Cardiomyopathy,Task Force on Clinical Expert Consensus Documents,WRITING COMMITTEE MEMBERS,Barry J. Maron, MD, Chair William J. McKenna, MD, Co-chair Gordon K. Danielson, MD Pravin M. Shah, MD Lukas J. Kappenberger, MD William H. Sp

20、encer, III, MD Horst J. Kuhn, MD Paolo Spirito, MD Christine E. Seidman, MD Folkert J. Ten Cate, MD, PhD E. Douglas Wigle, MD,JACC2003;42:1687-1713,8:30-8:45 Welcome 致欢迎辞 Hui Rutai Barry J. Maron Diagnosis 肥厚型心肌病的诊断 Chair: Barry J. Maron Jonathan Seidman 8:45-9:25：Epidemiology of HCM Barry J. Maron,

21、 Professor 2008年我们 的立场？ Seidman, 哈佛大学教授, 美国科学院院士, 世界肥厚型心肌病基因研 究奠基人,10:05-10:30 Clinical Spectrum of Subclinical HCM Carolyn Ho, Cardiologist, Internal Medicine, Boston, Mass, USA 肥厚型心肌病的亚临床谱 Ho 教授, 美国麻省总院心脏病专家，著名心肌病专家 10:40-11:00：Diagnosis of HCM with Magnetic Resonance Imaging: Chinese Experience Z

22、hao Shihua, Beijing FuWai Hospital,China 核磁诊断肥厚型心肌病：中国经验 赵世华教授, 北京阜外医院放射科副主任, 核磁检查主任 11:10-11:30: The New Role for Magnetic Resonance Imaging in HCM: U.S. Experience Martin S. Maron, Cardiologist, TuftsNew England Medical Center, Boston, USA 核磁共振成像在肥厚型心肌病诊断的中新作用: 美国经验 Maron, MS: 美国Tufts新英格兰医学中心心脏病专家

23、 11:45-12:10: Evidence for (and Significance of) Myocardial Ischemia in Hypertrophic Cardiomyopathy James E. Udelson, Chief, Division of Cardiology at Tufts-New England Medical Center, USA 肥厚型心肌病中的心肌缺血及其意义 Udelson教授, 美国Tufts新英格兰医学中心心脏科主任, ACC/AHA/ASNC 心脏核素扫描临床应用指南起草委员会成员,Natural History 肥厚型心肌病的自然病史

24、Chair: Jeffrey Towbin Franco Cecchi 14:00-14:25 Clinical Course: What HCM Means to Patients Barry J. Maron, Professor & Director of the Hypertrophic Cardiomyopathy Center at the Minneapolis Heart Institute Foundation, USA 肥厚型心肌病的临床病程：对患者意味着什么？ Maron 教授, AHA/ACC 肥厚型心肌病指南起草主席 14:35-15:05 Prevalence an

25、d Genetic Spectrum of HCM and DCM in China Song Lei & Hui Rutai: Department of Cardiology, Beijing FuWai Hospital,China 中国肥厚型心肌病（和扩张型心肌病）的患病率和遗传谱 宋雷/惠汝太: 北京阜外医院心内科 15:10-15:35 Sudden Cardiac Death and Predictive Risk Markers: How Good Are We Now? Paolo Spirito, Professor, Divisione di Cardiologia, E

26、nte Ospedaliero Ospedali Galliera, Genoa, Italy 心脏猝死及其风险预测标记物：我们现在能做到什么？ Spirito, 意大利世界著名运动员心脏猝死专家 ，指南起草委员,15:45-16:15 Left Ventricular Outflow Obstruction: IHSS to HCM Martin S. Maron, Cardiologist, TuftsNew England Medical Center, Boston, USA 左心室流出道梗阻：从特发性肥厚型主动脉瓣下狭窄到肥厚型心肌病 Maron, MS: 美国Tufts新英格兰医学

27、中心心脏病专家 16:25-16:50 Heart Failure: Pathophysiology and Pharmacologic Strategies: Role of PET Franco Cecchi, Professor of Cardiology in Florence University Medical school and Chief of the Referral Center for Cardiomyopathies at Florence University Hospital, Italy. 心衰的病理生理及药物治疗：PET的作用 Cecchi教授, 意大利佛罗伦

28、萨大学心脏科主任, 心肌病中心主任 17:00-17:25 Atrial fibrillation: Determinants, Clinical Course and Management Iacopo Olivotto, Regional Referral Center for Myocardial Diseases, Azienda Ospedaliera Careggi, Florence, Italy 房颤的决定因素、临床病程和治疗 Olivotto 教授, 意大利佛罗伦萨心肌病中心 17:35-18:00 HCM in the Young and Related Diseases:

29、 Is it Always the Same Disease? Jeffrey Towbin, Professor & Directors, Departments of Pediatrics (Cardiology), Cardiovascular Sciences, and Molecular and Human Genetics Chief, Pediatric Cardiology, Texas Childrens Hospital, USA 青年肥厚型心肌病和相关疾病：是否总是同一种疾病？ Towbin教授, 美国得克萨斯儿童医院心脏中心主任,Major Management Str

30、ategies 肥厚型心肌病的主要治疗方案 Chair: Joseph A. Dearani BJ Maron Qiao Shubin 8:30-8:35 Welcome back Dr BJ Maron 8:35-9:00 HCM Genetic Screen & Medical Management in China Liu Wenling, Beijing University-Remin Hospital,China 中国肥厚型心肌病遗传诊断与治疗 刘文玲教授, 北京大学人民医院 9:10-9:35 Surgical Septal Myectomy: Reversibility of

31、Mechanical Impedance Means Reversibility of Heart Failure Joseph A. Dearani, Professor, Department of Cardiovascular Surgery & Pediatrics, Mayo Clinic Transplant Center, Ex-president of AHA (2006-2007), USA 室间隔切除：逆转心阻意味着逆转心衰 Dearani 教授, 美国Mayo 医院心血管外科, 前美国AHA主席(2006-2007) 9:45-10:15 Selective Altern

32、ative: Alcohol Septal Ablation in a Surgical Center Carey D. Kimmelstiel, TuftsNew England Medical Center, Boston, USA 室间隔酒精消融：外科中心的另一个选择 Kimmelstiel, 美国波士顿Tufts医学中心心脏病专家,10:25-10:50 Chinese Experience with Alcohol Septal Ablation Qiao Shubin, Professor& Director, Interventional Cardiology，Beijing F

33、uWai Hospital, China 室间隔酒精消融治疗的中国经验 乔树宾教授, 北京阜外医院冠心病中心副主任 11:05-11:35 Prevention of Sudden Death with the ICD Barry J. Maron, Professor & the Director of the Hypertrophic Cardiomyopathy Center at the Minneapolis Heart Institute Foundation, USA ICD预防猝死 Maron 教授, AHA/ACC 肥厚型心肌病指南起草主席 11:45-12:10 HCM a

34、nd Athletes: Strategies for Sudden Death ReductionBarry J. Maron, Professor & Director of the Hypertrophic Cardiomyopathy Center at the Minneapolis Heart Institute Foundation, USA 肥厚型心肌病和运动员：减少猝死的策略 Maron 教授, AHA/ACC 肥厚型心肌病指南起草主席 12:20-12:45 Reflections on 50 Years of HCMI was there for the whole th

35、ing E. Douglas Wigle, Professor, Toronto General Hospital and University of Toronto, Toronto, Canada. 肥厚型心肌病50年：我所经历的全过程 Wigle教授, 加拿大多伦多总医院心脏科前主任, 国际心肌病诊断治疗的开拓者,14:30-15:00 Todays Surgical Myectomy: Joseph A. Dearani, Professor, Department of Cardiovascular Surgery Ex-president of AHA (2006-2007) 当代

36、室间隔切除 Dearani 教授, 美国Mayo 医院心血管外科, 前美国AHA主席 (2006-2007) 15:00-15:30 Fabry Disease in China & Screening of Cardiac Variant Fabry Disease in Chinese Population Huang Yue, Genetic Center, Beijing University,China 中国Fabry病研究现状及心脏型Fabry病的筛查研究 黄昱 北京大学医学遗传中心 15:30-15:45 Comments on “HCM Centers”and farewell

37、 Barry J. Maron, Hui Rutai 对心肌病中心的评价和欢送演说 15:45-16:00 Adjourn 休会 16:00-17:00 Informal “break-out” groups for personal interaction between Western faculty and Chinese investigators (genetics/MRI/SPECT/surgery/alcohol ablation/ICDs) 分组个人交流, 组织心肌病全国研究协作组 18:00-19:00 Speakers and Faculty Banquet 主讲人和大会主席团成员晚宴,惠汝太, 北京阜外医院 高血压诊治中心 教育部基因与临床重点室 科技部、国家外专局国家级国际合作中心 向专业水平进军！ 1. 基因诊断（第三代测序议），选择性生育； 2. 猝死（突发事件）风险评估：运动超声, 心律监测, 致病、危险基因筛查； 3. 基于修饰基因的干预方法（药物）。,Thank you,