类风湿关节炎PPT课件.ppt

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1、类风湿关节炎,北京协和医院风湿免疫科,美国欣凯公司 爱若华病友会,血管翳,RA骨破坏的机制：破骨细胞的分化,纤维母细胞样滑膜细胞,滑膜内有大量OC形成,a Georg Schett Cells of the synovium in rheumatoid arthritis-Osteoclasts , Arthritis Research & Therapy 2007, 9:203 b Georg Schett, Erosive arthritis Arthritis Research & Therapy 2007, 9(Suppl 1):S2,a,b,软骨下骨盐部分,软骨下骨,表层软骨,炎性滑

2、膜 （血管翳）,破骨细胞分化的条件：血管翳的形成,新的治疗靶点：,TNFa抑制剂：etanercept, adalimumab, remicade, abatacept, certolizumab pegol, golimumab IL-1抑制剂：anakinra B细胞清除：rituximab IL-6抑制剂：tocilizumab,TNF-单克隆抗体,技术进步:从鼠到全人源抗体,鼠抗体 0% 人,技术进步:从鼠到全人源抗体,嵌合抗体 75% 人 (鼠抗原结合区域与人抗体结合),鼠 人,技术进步:从鼠到全人源抗体,人源抗体 90% 人 (鼠 CDR 环状结构与人抗体结合),鼠 人,技术进步:

3、从鼠到全人源抗体,人抗体 100% 人,人,炎症通路的研究：,Janus kinase (JAK) and spleen tyrosine kinase (SyK) inhibitor,小分子有机化合物，剂型的改进可以口服 均作用在细胞核内，抑制炎症分子合成的最后环节 SyK抑制剂：直接作用于滑膜的纤维母细胞，尤为关注 JAK抑制剂：特异性抑制炎症相关细胞（T和B细胞等）激酶的合成 副作用不同以往的药物（如腹泻、贫血、高血压等），安全性有待进一步观察,By 2012，EULAR will have provided standards of care and foster access to

4、optimal care of people with musculoskeletal conditions in Europe,Breedveld FC. For EULAR. The Eight EULAR 2012 Objectives.,1. 类风湿关节炎的诊断和缓解标准及其进展 2. 类风湿关节炎的治疗进展,中华内科杂志 2010,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,病例对照研究，262例RA，262例其它风湿病 RA平均病程7.7年 针对病程长、症状典型者,OA 32%,SLE 20%,其他 40%,PsA 4%,Arnett et al., Arthritis 31:315-

5、24,ACR-87标准的制定：不利于早期诊断,Arnett et al., Arthritis 31:315-24,病例： 女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF+，晨僵40分钟 ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有口眼干2年,ACR-87标准：特异性,病例： 女，25岁，双手MCP和右腕关节肿痛3周，RF/CCP(+)，ESR50耗，晨僵20分钟,ACR-87标准：敏感性,“RA”是最终的结果，其演变过程是可以阻断的,MTX可以阻断部分未分化关节炎的演为“RA”,识别具有持续性（慢性）或具有侵蚀性的未分 化关节炎 早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的 “RA”,建立

6、新分类标准的目的,6分或以上 肯定RA诊断,ACR/EULAR 2009年 RA诊断标准,2009RA分类标准同ACR87标准的区别,排除其它疾病为前提 强调抗CCP抗体和RF 增加了CRP和ESR 废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎 不再把“持续6周”作为必要条件,诊断RA必备的条件：未分化关节炎,关节炎或滑膜炎是必备条件：临床（关节肿胀和压痛），超声、MR 排除其他疾病所致的关节炎（未分化炎性关节炎）,例：女，30岁，手多关节（11个）痛1年，无关节肿胀和压痛，查RF和抗CCP均强阳性，CRP和ESR正常,其他注意事项：,受累关节数：指压痛和肿胀关节数，但不包括远端指间关节、第一腕掌（拇腕

7、，1st CMC ）关节和第一跖趾关节（1st MTP） 中大关节指：肩、肘、髋、膝和踝关节 小关节指：掌指关节（MCPs)、近端指间关节（PIPs）、第一指间关节（1st IP） 、跖趾关节2-5 （MTP 2-5） 、腕关节,每项评估中，取病人符合条件的最高分，例如，患者有5个小关节和4个大关节受累，“受累关节”评分为3分,满足两项必须标准：至少一个关节滑膜炎+除外其它疾病（未分化炎性关节炎） 有无典型侵蚀改变 关节受累数 血清阳性 CRP/ESR 病程,新标准使用的流程,病例： 女，45岁，手PIP、MCP和腕关节肿痛6周，RF+，晨僵40分钟 ANA1:320(+)，抗SSA(+)，有

8、口眼干2年,排除其它疾病: 未分化关节炎,病例： 女，25岁，右腕关节肿痛2年，RF/CCP(-)，ESR/CRP正常，X光平片腕关节间隙均匀狭窄,典型影像学改变,使用新标准的流程,1个以上关节炎,否,非RA,是,能否用其他疾病解释?,否,是,诊断为非RA,有无典型的影像学改变?,否,是,应用分类标准,诊断为RA,RA诊断流程图,10个以上关节炎（有小关节）,否,是,4-10个小关节,血清阳性+/+,肯定RA,否,是,血清阳性+/+,1-3个小关节,否,是,血清阳性+/+,2-10个大关节,否,是,血清阳性+/+,根据急性期炎症反应物和病程,病例： 女，30岁，左膝关节肿痛1年，RF和抗CCP

9、均强阳性，CRP和ESR异常，影像学无骨侵蚀改变？,新标准的不足,早早期RA,未分化关节炎 抗CCP抗体阳性,1 RA治疗的时机：RA一经诊断就应使用传统的DMARDs治疗。 2 RA治疗的目标：尽可能在较短的时间内（一般3-6个月左右）达到临床缓解或低度活动。如果未能达标，应每1-3月随诊一次，根据疾病活动度调整治疗方案。 3 对于活动性RA患者， MTX应作为治疗方案中首选的DMARDs药物之一。 4 如MTX禁忌或不能耐受，其他可以作为DMARDs首选的药物包括SASP、来氟米特、注射金等。,5 未使用过DMARDs药物的患者，可以考虑单药使用传统的DMARDs药物。 6 糖皮质激素可与

10、其它DMARDs药物联合短期应用于初始治疗阶段。 7 生物制剂使用（1）：如最初DMARDs方案治疗未能达标，或有预后不良因素的患者应考虑加用生物制剂。当预后不良因素去除后可再调整为传统DMARDs药物。 8 生物制剂使用（2）：对MTX或其他传统DMARDs疗效不佳的患者应加用生物制剂。目前经验首选TNF抑制剂，并与MTX联合使用；,9 当一种TNF抑制剂治疗无效时，可选用另一种TNF抑制剂，或者阿巴西普、利妥昔单抗、IL-6受体单抗。 10 难治性RA患者并对生物制剂和传统DMARDs有禁忌者可选择硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺等药物治疗。 11 尽管有预后不良因素的患者受益更大，但对于每一

11、个RA患者我们都应当采用早期强效的药物治疗策略。,张文、赵岩. 中华内科杂志，2010,12 如治疗后患者病情持续缓解，可考虑逐渐减药，首先减量或停用皮质激素，其次减 生物制剂，特别是生物制剂与其他传统DMARDs联合使用时。 13 如果病人病情持续缓解，医生可与病人商量，谨慎调整减量MTX或其它传统DMARDs。 14 有预后不良因素存在的患者，应考虑MTX和生物制剂联合治疗。 15 在调整治疗方案时，除疾病的活动情况，还要考虑有无进行性骨侵蚀、合并症以及药物的安全性等因素。,张文、赵岩. 中华内科杂志，2010,达到临床缓解或低活动度为首要目标,M F Bakker.Ann Rheum D

12、is.2007,66:56-60,目标治疗（Treat-to-Target）,Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631637,RA疾病活动和关节破坏的关系,Smolen, et al. Ann Rheum Dis; 2010;69:631637,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,The treatment target is clinical remission or, if rem

13、ission is unlikely to be achievable, at least low disease activity,Phase ,Clinical diagnosis of rheumatoid arthritis,Start methotrexate,Combine with short-term low or high dose glucocorticoids,Start leflunonmide, intramuscular gold or sulfasalazine,Achieve target* within 3-6 months,No,Failure phase

14、: go to phase ,Yes,Continue,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,No contraindication for methotrexate,Contraindication for methotrexate,第1步,诊断RA （ACR87或ACR/ EULAR2010),使用来氟米特、SASP或注射金,使用MTX,没有MTX禁忌证,有MTX禁忌证,第1步失败: 转入第2步,否,在3-6个月内达标,是,继续原方案,短期联合低或高剂量糖皮质激素,EULAR Recommendations: P

15、hase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,The treatment target is clinical remission or, if remission is unlikely to be achievable, at least low disease activity,Phase ,Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase ,Add a biological drug (especially a TNF-

16、inhibitor),Start a second Synthetic DMARD: Leflunomide, Sulfasalzine, MTX or Intramuscular gold as monotherapy or eventually as combination therapy (with or without addtion of glucocorticoids as above),Achieve target* within 3-6 months,No,Failure phase : go to phase ,Yes,Continue,Prognostically unfa

17、vourable factors present,Prognostically unfavourable factors absent,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity; early joint damage,Achieve target* within 3-6 months,No,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,第2步,第1步治疗失败,单独使用第2种传统DMARD 或 联合治疗 (糖皮质激素),加用TNF拮抗剂,有

18、预后不良因素,无预后不良因素,第2步失败: 转入第3步,无,在3-6个月内达标,是,继续治疗,高滴度RF/抗CCP 病情高度活动 早期骨破坏,否,在3-6个月内达标,Changes in Hand Bone Mineral Density are Associated with the Level of Disease Activity,Method Metacarpal bone mineral density (mBMD) measurements were performed in 145 out of 508 patients from the BeSt study Results C

19、ontinuous remission and age are independent predictors of mBMD gain Continuous higher disease activity is inversely associated with increase in mBMD (OR 0.5 95% CI: 0.3-0.8),BeSt,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,Increase in mBMD can occur, primarily in patient

20、s in continuous remission (DAS441.6), and therefore remission should be the treatment goal,Dirven L, et al. EULAR 10 FRI0162.,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,Phase ,Failure or lack of efficacy and/or toxicity in phase ,Add a biol

21、ogical drug (especially a TNF-inhibitor),Start a second Synthetic DMARD: Leflunomide, Sulfasalzine, MTX or Intramuscular gold as monotherapy or eventually as combination therapy (with or without addtion of glucocorticoids as above),Achieve target* within 3-6 months,No,Failure phase : go to phase ,Ye

22、s,Continue,Prognostically unfavourable factors present,Prognostically unfavourable factors absent,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity; early joint damage,Achieve target* within 3-6 months,No,Smolen J et al. Ann Rheum Dis published online May 5,2010,“Treatment should be a

23、imed at reaching target of remission or low disease activity as soon as possible in every patient; treatment should be adjusted by frequent (every 1-3 months) and strict monitoring”,EULAR Recommendations: Phase ,For internal Use Only For other usage subject to local regulatory review,Phase ,Failure

24、or lack of efficacy and/or toxicity in phase ,Add a biological drug (especially a TNF-inhibitor),Start a second Synthetic DMARD: Leflunomide, Sulfasalzine, MTX or Intramuscular gold as monotherapy or eventually as combination therapy (with or without addtion of glucocorticoids as above),Achieve targ

25、et* within 3-6 months,No,Failure phase : go to phase ,Yes,Continue,Prognostically unfavourable factors present,Prognostically unfavourable factors absent,such as RF/ACPA, esp. at high levels; very high disease activity; early joint damage,Achieve target* within 3-6 months,No,Smolen J et al. Ann Rheu

26、m Dis published online May 5,2010,“If a patient is in persistent remission, one can consider tapering biological DMARDs, especially if this treatment is combined with asynthetic DMARD” “In cases of sustained long-term remission, cautious titration of synthetic DMARD dose could be considered”,第2步治疗失败

27、,转换其它生物制剂,在3-6个月内达标,是,继续治疗,否,第3步,生物制剂传统DMARD,药物选择 - MTX ：活动性RA首选之一,MTX：核心药物（Anchor Drug） 小剂量（7.5-15mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（2030mg/w）疗效更好，有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量 口服疗效不佳或胃肠副作用明显时可改皮下或肌注 快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w 合并使用叶酸明显减少胃肠副作用,Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory di

28、seases. Arthritis Res 2002;4:26673. Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):12434. Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patie

29、nt care? Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945.,药物选择：其它传统DMARDs,MTX有禁忌或不能耐受者可选择LEF 、 SSZ、注射金等 抗疟药，联合用药时抑制骨破坏不肯定 雷公藤多甙？,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,药物

30、选择：单药治疗和联合用药,总体评价联合用药不明显优于单药治疗 联合用药方案中常有激素 副作用增加，如肝毒性,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,药物选择：皮质激素,大剂量（4060mg/d）可作为诱导缓解 激素10mg/d长期使用应避免 小剂量（5mg/d）长期维持有争议：预防骨质

31、疏松、无高血压、糖尿病等,Pincus T, Sokka T, Stein CM. Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002;136(1):768. Boers M, et al. Randomised comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine

32、with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997;350:30918.,MTX+TNFa拮抗剂是治疗RA的金标准 （Golden Standard Therapy）,近十年RCT临床研究：,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Di

33、s, May 5, 2010.,可以不用TNFa拮抗剂,患者处于临床缓解或低度活动（治疗或非治疗） 无预后不好的因素 血清阳性：RF和抗CCP 疾病明显活动（复合评价指标评定） 已有骨侵蚀,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,RA治疗有待解决的问题,激素联合除MTX以外的DMARD

34、s的疗效？如GC+SSZ，GC+TNFB 不同TNFB联合MTX的疗效区别？ 对TNFB疗效不好者换用其它生物制剂时的疗效区别？ 长期缓解者能否减停药物？如何减停药？,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,RA治疗有待解决的问题,起始单药MTX治疗与联合治疗的区别？ 临床缓解和低度活

35、动间临床、功能、影像学区别有多大？ 有无预测DMARDs疗效的因素或标志？ 抗疟药联合MTX或联合MTX+SSZ的作用？,Josef S Smolen，EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis, May 5, 2010.,1981年ACR就提出了RA治疗的最终目标： 诱导RA完全缓解,美国FDA指南中的定义 缓解： ACR缓解标准+放射学停滞,

36、并且 在不用药之下连续维持6个月 完全缓解： ACR缓解标准+放射学停滞,并且 在用药之下维持6个月,Pinals RS, et al. Arthritis Rheum. 1981;24:1308-15. FDA. February 1999. http:/www.fda.gov/cber/gdlns/rheumcln.htm.,美国风湿病学会(ACR)制订的的临床缓解标准（1981年）1 无疲劳感 无关节痛 无关节压痛或关节活动痛 无关节肿胀或腱鞘肿胀 晨僵15分钟 血沉正常(魏氏法,女性30mm/h, 男性20mm/h) 需满足6项中的5项, 并连续维持2个月 改良ACR标准：省略了以上第

37、1项；5项中需满足4项,2002年ACR关于RA治疗指南,缓解 临床缓解（Clinical remission） 影像学缓解（imaging remission） 临床疗效反应并不一定与放射学反应一致 临床缓解但影像学进展，临床不缓解但影像学好转,影像学评价的缺点,检查繁琐，需专业人员评价 敏感性差，不能及时反映疗效如x光平片 缺少统一简单的评价体系，如超声和核磁 重复性有待提高，如超声,ACR 1996和2002已认同 RA治疗的最终目标和当前目标,达到完全缓解 如果未能达到完全缓解，当前的治疗目标是： 控制疾病活动，达到临床缓解 减轻疼痛 维持从事日常活动和工作的功能 尽可能地改善生活质量

38、,Arthritis Rheum 1996;39:713-722. Arthritis Rheum 2002;46:328-346.,以控制临床疾病活动度达到 临床缓解为最高目标,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,基于现状，提出RA治疗的首要目标是：,RA疾病活动度的评价体系,RA疾病活动度的评价体系,反应率（ACR20/50/70 和 EULAR反应率） 缓解率（DAS44/28、CDAI或SDAS临床缓解）,Van Gestel AM, et al. Arthritis Rheum 1996;39:3440 Felson DT, et al. A

39、rthritis Rheum 1995;38:72735,Aletaha D, et al. Arthritis Res Ther 2005;7:R796806 Prevoo ML, et al. Arthritis Rheum 1995;38:448,ACR20 RA改善标准,Adapted from van Gestel AM,et al.J Rheumetol 1999,26:705-711. 2.American College of Rheumetology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Arthritis Rheu

40、m.,EULAR Response Criteria: DAS44 and DAS28 -,1.Van Gestel AM.et al.Arthritis Rheum.1993,41:1845-1850. 2.Van der Heijde DMFM.et al.J Rheumetol.1993,20:579-581. 3.Van Gestel AM.et al.J Rheumetol.1999,26:705-711. 4. Van Gestel AM,et al Arthiritis Rheum,1996,39:34-40.,常用RA疾病活动度评分系统比较,DAS评分系统的优缺点,DAS28

41、= 0.56*(TJC28) + 0.28*(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*总体评价,DAS评分系统(Disease Activity Score, DAS),临床缓解：DAS28 2.6,简化的疾病活动性评分（SDAI),SDAI = SJC + TJC + PGA + EGA + CRP,临床缓解：SDAI 3.3,临床疾病活动性评分（CDAI),CDAI = SJC + TJC + PGA + EGA,临床缓解：CDAI 2.8,DAS评分系统的优点,DAS是连续范围，能生动地反映疾病活动性（与ACR改善值的区别） DAS是一个绝对数值，可用来很好的比较和衡量个

42、体疾病的状态（区别于ACR改善率） 其参数核心主要反映了疾病的活动度，符合目标治疗,DAS评分系统的缺点,中长病程患者的自身总体评价较差 压痛关节受关节不可逆损害和纤维肌痛的影响,CRP较ESR更能反映病情活动度：DAS28-CRP,ESR(0.7*LN),压痛关节数(0.555*SQR),肿胀关节数(0.284*SQR),病人总体评价(0.142*),M F Bakker,etal. Ann Rheum Dis 2007;66;56-60,不同参数对DAS28评分的贡献有待进一步探讨,疾病活动水平: DAS44和DAS28的比较,DAS 44,Aetala D,et al, Clin Exp Rheumetol.2005,23(suppl 39) S100-108. Van Gestel AM.et al.Arthritis Rheum.1993,41:1845-1850.,DAS 28,临床缓解不等于没有疾病活动,例：患者压痛关节1、无肿胀关节、ESR=10、自我评 估15 DAS28评分为 2.56 因此，目前也有建议将DAS28的临床缓解定义为2.4，并将临床缓解改名为极低疾病活动度（VLDA）,未计数关节肿痛的评分？,无关节肿胀 无关节压痛 CRP正常,也有建议：RA的临床缓解标准,Thanks,