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1、抗血管生成治疗的 昨天，今天，明天,主要内容,主要内容,血管生成是肿瘤生长的关键机制,Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,1800,1971,1983 & 1989,1787,最初描述血管生成 by Dr John Hunter,里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,血管生成理论的发展历程,Ferr
2、ara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677,VEGF-VEGF
3、R传导系统 是肿瘤血管生成中主要的信号通路,VEGFR1 主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控 VEGFR2 在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖，迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。 VEGFR3 主要与淋巴管的生成相关。 VEGF与VEGFR-2相结合通过激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。,Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006),VEGF/VEGFR的靶向治疗策略,
4、抑制VEGF/VEGFR的策略包括： 减少有活性的VEGF的游离浓度 破坏VEGFR信号系统 主要类型： 抗VEGF抗体 抗VEGFR抗体 可溶性VEGFR 小分子TKIs 其他方法,以VEGF/VEGFR通路为靶点的药物,阿帕替尼,Sunitinib sorafenib Regorafenib,血管生成抑制剂治疗肠癌 部分III期临床研究,1.Hurwitz, et al. NEJM 2004；2.Grothey et al., ASCO GI 2012;3.Cassidy et al. J Clin Oncol 2008 4.Van Cutsem et al., JCO 2012 J;5.
5、Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44,血管生成抑制剂治疗非小细胞肺癌 部分III期临床研究,1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,4955 (2010);5.http:/ 部分临床研究,1.Gray R, et al. J Clin Oncol 2009; 27:4966-
6、4972. 2. Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247. 3. Robert NJ, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1252-1260. 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1484-1491. 5. Mackey JR, et al. 2013 SABCS S5-04.,血管生成抑制剂治疗其他癌症 部分临床研究,1. Ann Oncol 21(suppl 8):viii307 (Abstract 978PD)；2. Lancet Oncol. 2013;1
7、4:236243 ；3. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):799-808. 4.Motzer RJ，et al. N Engl J Med 2007;356:115-124 ；5.Escudier B et al. 2007ASCO annual Meeting;June1-5 ；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134,小结,血管生成是肿瘤生长重要机制之一。 VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键 抗血管生成治疗在不同肿瘤疗效不一 尚无预测抗血管生成治疗疗效的生物标志物 不同肿瘤对抗血管生成治疗敏感性不一致？ 二线/三线治疗疗效
8、？,主要内容,血管生成与胃癌患者的预后 密切相关,一项meta分析，纳入44项已发表的研究，包括4794例术后患者。 探讨VEGF亚型预测总生存率（OS），包括组织VEGF、血VEGF，组织VEGF-C、组织VEGF-D。 结果：胃癌组织VEGF高表达者死亡风险显著升高,Liu L,et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3089-97.,VEGF高表达患者死亡风险升高 亚裔胃癌患者中更为明显,Liu L,et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3089-97.,VEGF高表达的胃癌患者，死亡风险较低表
9、达者升高1倍多,胃癌组织VEGFR-2高表达 与患者生存密切相关,1.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104.,Targeted therapy in gastric cancer,World J Gastroenterol 2014 February 28; 20(8): 2042-2050,血管生成抑制剂治疗胃癌的临床研究,Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976 Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstr
10、act LBA5. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7. Jin Li, 2013 CSCO, oral presentation,PL：安慰剂,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5 Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA7,Ramucirumab研究设计,REGARD研究,RAINBOW研究,REGARD和RAINBOW研究达到主要研究终点 上述研究证实了RAM在胃癌和胃食管结合部癌二线治疗的有效性。,Ra
11、mucirumab研究结果,REGARD,RAINBOW,Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5 Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA7,Randomized phase II study of capecitabine and cisplatin with or without sorafenib in patients with metastatic gastric cancer: STARGATE study,卡培他滨，顺铂联合/不联合索拉非尼治疗转移
12、性胃癌患者的随机II期试验：STARGATE,Presenting Author: Dr.Min-Hee Ryu Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, KOREA,Oral,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,转移性，可评估胃/胃食管交界处腺癌 （n=195）,R,XP,XP+S,PD*,S,研究设计,XP 三周方案 -卡培他滨1000mg/m2 p.o.bid.D1-14 -顺铂80mg/m2 i.v
13、.D1 -8个周期,XP+S 三周方案 -卡培他滨800mg/m2 p.o.bid.D1-14 -顺铂60mg/m2 i.v.D1 -索拉非尼400mg p.o.bid.D1-21 -8个周期,随后索拉非尼单药维持,*疾病进展后允许交叉使用索拉非尼,分层因素： 辅助化疗, 国家， 肿瘤状态,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,1:1,患者基线情况（1）,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,患者基线特征（2）,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,Min-Hee
14、 Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,次要研究终点：OS,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,肿瘤缓解率 (RECIST v1.1，独立评审),Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,不良事件（发生率5%且3级）,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,剂量强度及调整,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,Min
15、-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,结论,索拉非尼联合XP化疗可以耐受，但在未经选择的晚期胃癌患者中并不比单纯XP化疗更有效 XP化疗失败后使用索拉非尼未显示出疗效 肿瘤组织中pERK和VEGF的表达水平可能对索拉非尼联合XP化疗患者的PFS有一定预测作用,Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O,小结,抗血管生成治疗在胃癌患者二线治疗有效 III期临床研究均证实VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要性 Apatinib高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导 Ramucirumab是一种完全人源化IgG1单克隆抗体，作用于VEGFR-2胞外区域，抑制VEGF与其受体结合,主要内容,疗程是关键,探索作用机理,总结,血管生成是肿瘤生长重要机制之一 VEGFR2信号传导通路是生理性和病理性血管生成的关键， 以VEGFR2为靶点的治疗策略在部分实体瘤有效，如胃癌 未来研究治疗策略 寻找预测疗效的生物标志物，筛选可能从抗血管生成药物中获益的患者 优化治疗方案，如联合其他靶向药物，节拍化疗或与不同抗血管生成药物的序贯治疗,