《医学生物学》第三章生命的遗传和变异.ppt

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1、第三章 生命的遗传和变异,Heredity & Variation,配子发生,配子发生（gametogenesis）： 精子（sperm）和卵（ovum）的形成过程。,精子发生和卵子发生的异同,间期,中期II,后期II,末期II,第二次分裂,减数分裂分期,判断：人的次级卵母细胞染色体数目是23条，DNA分子数是46个。,分离律、自由组合律、连锁交换律,第一节 遗传的基本规律,第二节 遗传的概念及分类,一、遗传病的概念 遗传病（inherited disease） ： 遗传物质发生改变（突变或畸变）所引起的疾病。,三、遗传病的分类,第三节 单基因遗传,单基因遗传病 （Monogenic Diso

2、rders）,指某种疾病的发生主要受到一个基因座的控制 基因座(locus)：一条染色体上的特定位置。 遗传方式：遵循孟德尔遗传定律,单基因遗传方式 常染色体显性遗传 （autosomal dominant inheritance，AD） 常染色体隐性遗传 （autosomal recessive inheritance，AR） X-连锁显性遗传 （Xlinked dominant inheritance，XD） X-连锁隐性遗传 （X-linked recessive inheritance，XR） Y-连锁遗传 （Y-linked inheritance，YL）,致病基因频率：000100

3、1,判断系谱的遗传方式,（一）完全显性（complete dominance）,并指系谱,AA和Aa表型完全一致,半显性（semidominance）：Aa的表型介于AA和aa之间。,（二）不完全显性（半显性） （incomplete dominance）,（三）不规则显性（irregular dominance）,视网膜母细胞瘤系谱。,（四）共显性（co-dominance）,共显性：一对等位基因彼此间无显隐性关系，在杂合子状态下都表达。 复等位基因（multiple alleles）,在群体中，一对特定的基因位点上有2个以上的等位基因存在。,ABO血型,二、常染色体隐性遗传,隐性纯合子发病

4、；杂合子称携带者（carrier）,白化病患者,白化病系谱,（一）常染色体隐性遗传病的主要特点 1患者双亲往往是表型正常的携带者。 2患者同胞14可能为患者，表型正常的同胞中有23为携带者。男女发病机会均等。 3系谱中不见连续，散发。 4近婚子女发病率增高。,亲缘系数（r）：两个个体在某一位点上具有相同祖先基因的概率。,*下图先证者为白化病（AR）患者，已知群体中白化病的发病率 是1/10000，请计算（P70，第59题）,II1II2婚后生出该病患者的可能性是多少？ II7II8婚后生出该病患者的可能性是多少？ 12婚后生出该病患者的可能性是多少？ 34婚后生出该病患者的可能性是多少？,三、

5、X连锁显性遗传,男性X-连锁显性遗传病患者与正常女性婚配图解,女性X-连锁显性遗传病患者与正常男性婚配图解,X连锁显性遗传病的主要特点： 1人群中女性患者多于男性患者，但女性患者病情往往比男性患者轻。 2患者双亲中之一个是患者，系谱可见连续传递。 3可见交叉遗传现象。,四、X连锁隐性遗传,甲型血友病系谱,男性血友病患者与正常女性婚配图解,X连锁隐性遗传病的主要特点： 1人群中男性患者远远多于女性患者。系谱中若女性发病病情往往比男性患者严重。 2系谱中可见交叉遗传和隔代遗传现象。,五、Y连锁遗传,六、两种单基因性状的独立传递,自由组合律在人类遗传病分析中的应用 例父亲是并指患者，母亲表型正常，生

6、了一个先天性聋哑患儿。这对夫妇以后再生小孩，其子女情况如何?,两种单基因疾病独立传递图解,七、两种单基因性状的独联合传递,（四)连锁交换律的定义,生物在形成生殖细胞时，在同一条染色体上的基因作为一个单位来传递而不分离，称完全连锁。 若在减数分裂过程中出现遗传物质的交换称不完全连锁。 二者合称连锁交换率,小孩是A型血，且患甲髌综合征的概率 小孩是A型血，且甲髌正常的概率 小孩是O型血，且患甲髌综合征的概率 小孩是O型血，且甲髌正常的概率,例：父亲是A型血，且为甲髌综合征（AD）患者，母亲O型血，表型正常。他们生下一个O型血且甲髌综合征的患儿。已知甲髌综合征致病基因与IA连锁，两个基因的重组率是1

7、0%。问这对夫妇以后生的小孩中：,O型血且甲髌综合征的患儿的基因型是什么？ 父母的基因型是什么？,Hh IiIi,Hh IAIi,h h Ii Ii,H IA,h Ii,H Ii,h IA,h Ii,45%,45%,5%,5%,Hh IAIi,h h Ii Ii,Hh IiIi,h h IA Ii,90%,90%,10%,10%,甲髌综合征与A型血的重组率是10%,第五章 多基因遗传病,Polygenic Inheritance,第一节 多基因遗传的特点,一、质量性状和数量性状,量变、质变,质量性状(qualitative trait),一对等位基因控制 个体间性状有质的区别 不连续，非此即彼

8、 环境因素对性状有一定影响,数量性状(quantitative trait),两对或两对以上等位基因控制 个体间性状只有量的区别 连续性，正态分布 环境因素对性状的影响，与遗传基础同等重要,第二节 多基因遗传病的特征,阈值(threshold) 在一定环境条件下，阈值代表患病所需的致病基因的最低数值。 易患性(liability) 遗传基础和环境因素共同作用所决定的是否易于患病的可能性，称为易患性。 群体中，易患性的变异呈正态分布,易患性与阈值,群体中易患性变异与阈值图解,低,高,一个群体，大部分个体接近易患性平均值 阈值人为制定。 具有正态分布特性,遗传率(heritability),遗传率

9、(h2) 多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传因素所起作用的大小称为遗传率。 一般用百分率(%)来表示。 特定环境、特定人群、估计值,四、多基因病再发风险的估计,P=0.1%1%，h2=为7080时：,Edward公式,f：患者一级亲属发病率,P：群体发病率,一、发病风险与遗传率和群体发病率的关系*,例：精神分裂症群体发病率为0.0016，遗传率为80%，请估计患者一级亲属的复发风险。,7 % ,四、再发风险与发病率的性别差异,先天性幽门狭窄,Carter效应,发病率有性别差异时，发病率低的性别，患者亲属的再发风险高；发病率高的性别，患者亲属的再发风险低。,染色体分

10、类图示,染色体分类图示,人类,核型（karyotype）,核型是一个个体或细胞具有的独特的染色体形态和数目。,（一）丹佛体制（Denver system）,丹佛体制：根据染色体大小和着丝粒相对位置，将人类染色体分成A、B、C、D、E、F和G七组：,各组染色体基本形态特征,显带染色体命名原则： 区：以显著形态特征为界标 带：染色深浅 由着丝粒开始，分别向两臂远端依次编号,染色体带命名的国际体制,界标,Xp,Xq,区,带,1,1,2,2,1 2 3 4 5 6 7 8,Xq28,染色体带命名的国际体制,58,染色体序号、臂的符号、区的序号、区内带的序号,1号染色体，长臂，2区，3带,1号染色体，短

11、臂，3区，6带，2亚带，3亚亚带,1q23,1p36.23,二、 性别决定和性染色体,（一）X染色质与赖昂假说,X染色质（X chromatin），巴氏小体， X小体（X body）,人，间期，核膜边缘，1m，卵圆、半圆、三角型小丘 口腔细胞阳性率：20%30%,xx xy xxx xxxx,X染色质,正常女性 正常男性 xxx患者 xxxx 患者,正常女性体细胞内仅有一条具有转录活性，另1条X染色体失活，在间期细胞核中呈异固缩状态，即X染色质。 X染色体数目 = X染色质数目 + 1 这样男女性在X染色体上的基因产物在数目上基本相等，称为剂量补偿。 失活是部分的。 失活发生于胚胎发育早期（1

12、6天）。 失活是随机的，却是恒定的。,赖昂假说（Lyon hypothesis）要点：,（二）Y染色质,（Y chromatin） Y小体（Y body）,，间期核，0.3m，圆形、卵圆形强荧光小体，Yql2,Y染色质,核型为48，XXXY的患者，其X染色质与Y染色质的检查结果是（ ） A. X染色质阴性，Y染色质阴性 B. X染色质阳性，Y染色质阳性 C. X染色质2个，Y染色质1个 D. X染色质3个，Y染色质1个,什么叫遗传病？,遗传物质发生改变（突变或畸变）而引起的疾病。,基因突变（点突变）突变 染色体畸变（异常）,数目异常 结构异常,整倍体 非整倍体 嵌合体,缺失 倒位 重复 易位

13、,1.整倍体(euploid)改变,体细胞中的染色体数目呈成套数目（n）的增加或减少。（2n，3n，4n）,68,2.非整倍体(aneuploid)改变,细胞内染色体的数目增加或减少一条或几条。,三极纺锤体,三倍体(triploid)：,69,四倍体(diplochromosome),70,染色体结构畸变,染色体结构畸变： 指染色体部分片段的缺失、重复或重排。,基础：染色体断裂和/或断裂后的异常连接,染色体结构畸变,72,染色体结构畸变的种类,缺失 部分单体型(partial monosomy) 重复 部分三体型(partial trisomy) 倒位(inversion) 易位(transl

14、ocation) 环状染色体(ring chromosome) 等臂染色体(isochromosome) 双着丝粒染色体(dicentric chromosome) 插入,73,数目异常的描述 结构畸变的描述 简式：46, XY, del(1)(q41) 46, XY, -14, +t (14q;21q)(p11;p11),染色体畸变的描述,或：46, XY, -14, +t(14q;21q),染色体病：是先天性染色体数目异常或结构畸变而引起的疾病。 常染色体病 性染色体病,常染色体病,严重智力低下,发病率1/8001/600新生儿,生长发育迟缓 特殊面容 眼距宽，外眼角上斜 鼻根低平，舌大

15、通贯手，小指内弯，一指褶纹 男性不育、女性偶有生育能力,Down综合征(21三体综合征),76,21三体型: 占92.5 嵌合型： 占2.5 易位型： 占5 ,21三体型：占92.5，47, XX(XY), 21,常染色体病,先天愚形(21三体综合征，Down syndrome),78,生殖细胞减数分裂时21号染色体不分离，95%发生在卵子形成过程。 发病率随母亲年龄增高而增大,79,80,嵌合型：占2.5 46 XX(XY), / 47,XX(XY), 21 早期卵裂时21号染色体不分离,常染色体病,先天愚形(21三体综合征，Down syndrome),81,易位型：占5 46 XX(XY

16、),-14,+t(14q;21q) 多出的21号不单独存在，而是易位到近端 着丝粒染色体上，并和为一条，故核型总数 不变。,先天愚形(21三体综合征，Down syndrome),83,46, XX(XY), 14, t(14q;21q),14/21易位,84,平衡易位携带者 45, XX(XY), 14, 21, t (14q;21q),21单体,易位型先天愚型,平衡易位携带者,正常,性染色体病,先天性睾丸发育不全综合征 (Klinefelter syndrome) 47,XXY 性腺发育不全 45,X (Turner syndrome，Turner综合征) XYY综合征 X三体综合征 脆性

17、X染色体(Fra X)综合征 两性畸形,85,86,47，XXY,87,45, X,简述单基因遗传和多基因遗传的区别。 简述Lyon假说的主要内容。 简述先天愚型的核型及其产生机理。,第七章 群体遗传学,89,基因频率和基因型频率,基因频率(gene frequency)： 指群体中某一等位基因占该基因座上全部等位基因的比率。反映了该基因在这一群体中的相对数量。,有一对等位基因 A 和 a,某一群体基因 A 的数量为600 ；A基因的频率p？ 某一群体基因 a 的数量为400； a基因的频率q？,90,基因型频率(genotype frequency)： 指群体中某基因型个体占群体总个体数的比

18、率。反映该基因型个体在这一群体中的相对数量。,基因频率和基因型频率,91,某一群体 AA 的个体数为300 ；AA基因型的频率D？ 某一群体 Aa 的个体数为500 ；Aa基因型的频率H？ 某一群体 aa 的个体数为200； aa基因型的频率R？,一对等位基因 A 和 a,可以组成AA，Aa，aa,在一定条件下，群体中的基因频率和基因型频率在世代传递中保持不变。如果一个群体达到了这种状态，就是一个遗传平衡的群体。,群体很大,随机婚配,没有突变,没有自然选择,没有大规模的个体迁移,Hardy-Weinberg 定律,92,条件,Hardy-Weinberg 定律,93,遗传平衡下，基因频率和基因

19、型频率：,假设一对等位基因 A 和 a，则,基因频率和基因型频率关系：,基因频率和基因型频率,94,例1 一个总数为100人的群体，其中AA纯合体60人，aa纯合体20人，另外20人为Aa杂合体。问该群体是否是一个遗传平衡的群体。,遗传平衡下，基因频率和基因型频率：,=,思路,根据已知求群体基因型频率 求群体基因频率 假设遗传平衡，根据基因频率求基因型频率 比较基因型频率的理论值和实际值 验证假设,根据已知求群体基因型频率 P =AA=? H =Aa=? Q =aa=?,0.6 0.2 0.2,2. 求群体基因频率,p= p2 + 1/2（2pq）=0.6+0.1=0.7,q= q2 + 1/

20、2（2pq）=0.2+0.1=0.3,p+q=0.7+0.3=1,2. 求群体基因频率,3. 假设遗传平衡，根据基因频率求基因型频率,p2 + 2pq + q2 =0.49+0.42+0.09=1,4. 比较基因型频率的理论值和实际值,5. 验证假设,“遗传平衡” 这一假设成立吗？,该群体是否是一个遗传平衡的群体吗？,遗传不平衡的群体，经一代随机交配，可达到遗传平衡吗？,子一代fA=0.7, fa=0.3,0.49,0.21,0.21,0.09,0.7,0.7,0.3,0.3,P + H + D =0.49+0.42+0.09=1,一个不平衡的群体只要经过一个世代随机婚配就可以达到遗传平衡,遗

21、传平衡的应用,AR 白化病（AR）群体发病率为120000计算该群体中致病基因频率。 AD 红绿色盲（XR）男性发病率为7%，分析群体的遗传结构。,突变 选择 近亲婚配 迁移 随机遗传漂变,104,影响群体遗传平衡的因素,突变率(mutation rate)： 群体中某一基因发生突变的频率。 单位：nl06代 （每万个基因中发生突变的次数）,1. 突 变,105,2. 选 择,选择(selection)： 指由于基因型的差别而导致生存能力和生育能力的差别。常用适合度和选择系数来表示。,106,适合度(fitness，f )： 是指一定环境条件下，某种基因型个体能生存并能将他的基因传给后代的能力

22、。一般用相对生育率来衡量。,选择系数(selection coefficient，S)： S代表在选择作用下，降低的适合度，S1f。,107,选择与突变间的平衡,AD遗传病,AR遗传病,XR遗传病,108,XD遗传病,遗传负荷,遗传负荷(genetic load) ： 来源于突变负荷*和分离负荷。,109,第八节 基因突变 （P230）,3突变类型,（一）碱基替代 按置换方式分：转换、颠换,单碱基置换举例,突变类型 碱基变化 密码子变化 肽链变化,（二）移码突变,吖啶类诱变致移码突变,一、真核生物的断裂基因,P239,断裂基因（split gene）,编码序列：外显子（exon） 非编码序列：内含子（intron） 外显子-内含子接头：GT-AG法则,断裂基因中的外显子和内含子非固定不变。,结束,