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1、1,Bleeding-,急性上消化道大出血 病因与药物治疗进展,岑荣英 广东省人民医院消化内科,2,Bleeding-,第一大致病因素：NASIDs类药物,DF-SX0201P#1,ShaySun平衡理论,黏液,粘膜 血流,PG,细胞 更新,胃酸,胃蛋 白酶,吸烟、 酒精等,攻击因子,防御因子,无损伤,损伤,HCO3,NSAIDs,H. pylori,5,Bleeding-,常用NSAIDs药物,Salicylates Aspirin 阿斯匹林 methyl salicylate Diflunisal 二氟尼柳 arylalkanoic acids Indomethacin 吲哚美辛（消炎痛）
2、 Sulindac 舒林酸（奇诺力） Diclofenac 双氯芬 2-arylpropionic acids (profens ) Ibuprofen 布洛芬 Ketoprofen 酮洛芬 Naproxen 萘普生 Ketorolac 酮洛酸,N-arylanthranilic acids (fenamic acids) mefenamic acid 甲芬那酸 Oxicams Piroxicam 吡罗昔康（炎痛喜康） Meloxicam 美洛昔康 Coxibs Celecoxib 塞来昔布（西乐葆） rofecoxib (withdrawn from market)罗非昔布 Valdecox
3、ib 伐地考昔 Parecoxib Etoricoxib sulphonanilides Nimesulide,6,Bleeding-,NSAIDs 并发消化道出血,胃底静脉曲张并出血,7,Bleeding-,消化道大出血,失血性休克,合并急性呼吸衰竭综合症,急性肾功衰竭,急性肝功衰竭及金葡败血症患者抢救成功,8,Bleeding-,病例介绍： 41岁男性患者，胃大切术后两年 因头痛、发热自服感冒药 5天后出现呕血黑便 出血第三天出现休克、急性肾功能不全,9,Bleeding-,最后诊断,上消化道出血 失血性休克 重度贫血 ARDS，急性呼吸衰竭 急性肾功衰竭 败血症（金黄色葡萄球菌）,肺部感
4、染 缺氧性脑病 急性左心衰竭 气管切开术 呼吸机辅助呼吸 胃空肠吻合术后,10,Bleeding-,传统NSAIDs消化道并发症的死亡人数,HIV死亡人数,NSAIDs相关的胃十二指肠黏膜损伤的流行病学,全球每天约有三千万病人服用NSAIDs，老年人占40% 传统NSAIDs在使用过程中，特别是长期或大量服用时常引起胃肠道损害 在英国：NSAIDs引起的副作用占所有药物副作用报道的25%,12,Bleeding-,与传统NSAIDs相关的胃肠道不良事件,胃肠道：消化不良, 腹痛, 溃疡, 出血, 穿孔 胃镜下的溃疡发生率: 1020% 有症状的溃疡或合并症: 24% /年 多数病人在住院前无先
5、兆症状 NSAIDs可增加溃疡并发症的发生率约4-6倍 老年人中溃疡及并发症和相关死亡率约25%与NSAIDs有关,13,Bleeding-,南方医院消化科近5年消化道出血,消化道出血住院患者886人次（1999.08-2004.07） NSAIDs直接相关的消化道出血132人次，占全部消化道出血患者的14.9% 消化道出血相关死亡人数71人 NSAIDs直接相关的消化道出血死亡9人,占全部消化道出血死亡人数的12.7%。,14,Bleeding-,生长抑素 在治疗急性消化道出血中的应用,15,Bleeding-,一、非静脉曲张性消化道出血,16,Bleeding-,抑制胃酸分泌， 保持胃内p
6、H6是止血关键,胃内pH值对凝血有影响 止血需要最佳的胃内pH 止血时需要抑酸快速、作用持久、高效的制酸剂,17,Bleeding-,思他宁与非静脉曲张性消化道出血,机理：抑制胃酸、胃蛋白酶、胰液及胆汁的分泌；选择性降低内脏血流量；减少组胺等应激性溃疡因素；减少胃肠蠕动，防止胃食管反流。 使用： 以3mg加入葡萄糖溶液或生理盐水500ml中静脉滴注12小时 （250 g/h）并持续维持3天，止血后继续维持1-2天静脉滴注。,18,Bleeding-,思他宁在急性溃疡出血中的对照研究,结论：思他宁对80%由于溃疡和糜烂引起的严重急性 胃肠溃疡出血有效。,* 105例出血未止病人，52例经生长抑素
7、治疗停止，50例手术，3例死亡。,19,Bleeding-,思他宁和雷尼替丁治疗非曲张出血的疗效 随机、双盲、对照研究,目的：比较思他宁和雷尼替丁控制非静脉曲张出血的疗效。 方法：42例胃或十二指肠溃疡导致急性上消化道出血的病人随机分为二组。思他宁组250 g静推后，6mg/d连续点滴72hr；雷尼替丁组300mg/d连续点滴72hr。,Hepatogastroenterology 2000 Sep;47(35):1325-1327,20,Bleeding-,结论：生长抑素控制急性非静脉曲张出血的效果优于雷尼替丁。,Hepatogastroenterology 2000 Sep;47(35):
8、1325-1327,21,Bleeding-,生长抑素控制重症非静脉曲张性大出血 -上海长海医院38例临床疗效观察,方法: 以3mg加入10%葡萄糖溶液500ml中静脉滴注, 每12小时一次, 持续 维持3天，止血后继续维持1-2天。24h内止血为显效, 72h内止血为有效。,22,Bleeding-,结果: 显效率 52.8% 总有效率 94.7% 结论：生长抑素不仅对静脉曲张破裂出血有效，且对溃疡、炎症、介入治疗及小肠不明原因引起的上消化道出血有明显的效果，尤其对出血部位广，部位多，年迈，合并多器官功能衰竭、外伤、烧伤及手术高危者有较好的应用价值。,New drugs and Clinic
9、al Remedies 1997年月;16(3):168-169,23,Bleeding-,生长抑素控制溃疡出血的临床效果,观察病例：n=38（其中21例感染性休克并发应激溃疡） 给药剂量：思他宁250g/h静脉维持滴注 观察结果：平均止血时间12小时，止血成功率87，输血量明显减少,J L Balibrea Cantero et al,24,Bleeding-,思他宁与八肽的价格差异 (上消化道出血),25,Bleeding-,二、肝硬化静脉曲张性出血,26,Bleeding-,生长抑素控制静脉曲张破裂出血的机理,选择性收缩内脏血管，减少血流量，降低门脉高压患者曲张食管静脉压。 抑制胃酸、胃
10、蛋白酶分泌, 防止胃液反流融化食管表面血痂再出血. 增加食管下段括约肌张力，减少食管静脉丛血流。,27,Bleeding-,28,Bleeding-,单次冲击思他宁的降压效果,观察单次推注生长抑素250g后对肝硬化和食管静脉曲张病人肝静脉压（HVPG）的即时影响，以离开基线的百分比表示。,Isabel Cirera，Hepatology 1995；22：106-11,29,Bleeding-,思他宁对肝门静脉压的持续控制作用,40例采用硬化疗法的静脉曲张出血的病人，双盲随机分成安慰剂组（n=15）和生长抑素组（n=25）。24小时连续监测肝门静脉压力（HVPG）。,Gastroenterolo
11、gy 2001 Jul;121(1):110-117,结论： 连续滴注生长抑素能够持续稳定地降低急性 静脉曲张出血病人的HVPG。,30,Bleeding-,奥曲肽对肝硬化病人门脉高压的效应敏感性下降,31,Bleeding-,经内镜食管曲张静脉测压及 生长抑素和奥曲肽的降压作用研究,目的：测定肝硬化患者食管曲张静脉内压力（IVOP），比较生长抑素及奥曲肽的降压效应。 方法：思他宁组8例，奥曲肽组10例，经内镜作食管曲张静脉穿刺测压（IOVP），分别注射思他宁0.25mg及奥曲肽0.1mg，测压5分钟。 结果：IOVP思他宁组降低49.8%（P0.01），奥曲肽组降低29.9%（P0.05）。
12、,吴云林等中华消化内镜杂志 2000年8月17卷4期 208-210,32,Bleeding-,经内镜食管曲张静脉测压及 生长抑素和奥曲肽的降压作用研究,结论： 两药降低患者IOVP，但奥曲肽可能引起曲张静脉内压力变化。,吴云林等中华消化内镜杂志 2000年8月17卷4期 208-210,33,Bleeding-,17个接受生长抑素治疗的病人 (250 g/h，5天), 和16个接受奥曲肽治疗的病人 (50 g/h，5天) 在内镜治疗前后测量的HVPG。 概括:HVPG从基线减少10% 或 HVPG 20mmHg),“思他宁，而不是奥曲肽，有效抑制了内镜治疗后HVPG值的升高，大大降低了治疗失
13、败的可能性，使6周生存率更高。”,34,Bleeding-,治疗失败的定义是：入院前5天控制出血失败、再出血或者死亡 生长抑素组在治疗失败率上明显低于奥曲肽组，分别是11.8%比50%,“思他宁，而不是奥曲肽，有效抑制了内镜治疗后HVPG值的升高，大大降低了治疗失败的可能性，使6周生存率更高。”,35,Bleeding-,如图所示，生长抑素+内镜治疗与奥曲肽+内镜治疗相比前者的6周生存率更高(80% vs 50%, P=0.024),“思他宁，而不是奥曲肽，有效抑制了内镜治疗后HVPG值的升高，大大降低了治疗失败的可能性，使6周生存率更高。”,36,Bleeding-,14个行TIPS手术的门
14、脉高压的肝硬化病人 TIPS手术72小时后, 在血液动力学稳定的基础上，用微泵通过外周静脉连续24小时以上给血管活性药物: 生长抑素 (思他宁) 6mg/24h 奥曲肽 (善宁) 0.6mg/24h 通过插入门静脉的导管动态地测量门脉压。,思他宁在控制出血上比安慰剂更有效。然而并没有研究表明单独使用奥曲肽和安慰剂有任何差别。,38,Bleeding-,“思他宁在控制静脉出血上比安慰剂更有效果”,在两个安慰剂控制的研究中，有325个用生长抑素的病人。 早期生长抑素连续给药5天 (250g/h) ，结合冲击剂量的注射，在全面控制肝硬化病人的静脉曲张出血上比安慰剂更有效。 注释: 在Burrough
15、s AK 的研究中, 控制出血失败 (试验失败) 包括需要气囊填塞/内镜治疗。,39,Bleeding-,这是一个为期5天的奥曲肽和安慰剂的双盲随机临床试验 奥曲肽(50 g/h)或安慰剂都是在病人入院后立即给药的，然后连续使用5天。 硬化疗法也被用于试验失败的病例中： 内镜诊断中渗漏、喷射 6小时后吐血 每六小时输6单位血/血浆 在12小时后，每间隔6小时输2单位血/血浆,“思他宁在控制静脉出血上比安慰剂更有效果”,奥曲肽组和安慰剂组，不仅对所有的出血，而且对静脉曲张出血在试验失败率上没有显著差别。,40,Bleeding-,早期应用生长抑素对硬化剂治疗急性静脉曲张出血疗效的影响,- 欧洲九
16、个中心双盲对照临床试验 (ABOVE study group, Lancet 1997;350:1495-99),41,Bleeding-,早期应用生长抑素对硬化剂治疗 静脉曲张出血的疗效影响,观察病例：205例肝硬化合并上消化道出血病人，随机分 为治疗组(n=101)和对照组(n=104)。 治疗组：生长抑素每天6mg连续静滴120h；并分别于治疗 开始时，胃镜前及有临床出血发生时合并生长 抑素250ug静脉推注，最多可达8次，前4次在治 疗后12h内完成。 对照组：安慰剂连续静滴120h,42,Bleeding-,早期应用生长抑素合并静脉冲击 可有效提高硬化剂治疗急性静脉曲张出血疗效,43
17、,Bleeding-,结 论,早期应用生长抑素可有效提高硬化剂注射治疗急性静脉曲张出血的疗效。它能显著降低硬化剂治疗的失败率和输血量。 重复的静脉冲击是治疗改善的重要因素。其原理在于冲击剂量的生长抑素降低门静脉压和曲张静脉压的作用优于持续静脉点滴的效果。 研究标明生长抑素具有良好的安全性，它可能是控制急性出血的一个非常有价值的治疗手段，无论是门脉高压，胃静脉曲张还是消化性溃疡。,(ABOVE study group, Lancet 1997;350:1495-99),44,Bleeding-,食管静脉曲张套扎术,45,Bleeding-,胃底静脉曲张EVL成功止血,46,Bleeding-,思
18、他宁控制静脉曲张出血的疗效 （国外18项随机对照试验荟萃分析结果）,Jenkins S.A. Drugs. 1992;44 suppl 2:36-55,47,Bleeding-,思他宁治疗静脉曲张破裂出血的疗效,（国内临床统计资料）,48,Bleeding-,生长抑素和无效治疗、其他药物治疗、硬化疗法和气囊填充的随机临床试验的比较,Mean,71,*20个随机临床试验的平均数是71.65%,49,Bleeding-,第二届“国际门脉高压学术研讨会” 专家共识报告,急性静脉曲张破裂出血的治疗： a. 甘氨酰赖氨酸加压素是有效的药物，已经显示可以改善生存率。 b. 生长抑素与其它治疗方法一样有效。
19、 c. 尚未获得足够的资料支持八肽用于这一适应症。 d. 血管加压素应与硝酸甘油联合应用。,（Methodology and Therapeutic Strategies of Portal Hypertension p98 - 99 Apr.1995）,50,Bleeding-,美国肝病研究会“门脉高压与静脉曲张出血”专题研讨会专家共识报告,急性静脉曲张出血的治疗： 1）药物治疗是一种已经确立的控制急性出血的方法。 2）甘氨酰赖氨酸加压素，血管加压素加硝酸甘油，生长抑素已经证实是有效的药物；奥曲肽则需要进行更多的研究。 3）使更广泛的病人获得上述有效的药物是非常需要的。 4）药物可以作为硬化
20、剂和套扎治疗前的缓冲治疗。,（HEPATOLOGY 1998 Vol. 28. No.3 . 868 880）,51,Bleeding-,急性静脉曲张出血治疗建议,Baveno IV. J Hepatol 2005;43:167-76,疑似静脉曲张出血（VB）的患者，在诊断内镜实施之前，血管类药物应该尽早使用。（A级） 血管类药物（生长抑素、特利加压素、伐普肽、奥曲肽）的治疗食管静脉曲张出血患者时应该维持2-5天（A级）。 套扎是治疗食管静脉曲张出血的内镜治疗的推荐方法，在套扎有技术难度时，紧急状态下可以应用硬化剂治疗（A级）。胃底静脉曲张出血推荐使用组织粘合剂（A级） 内镜治疗最好联合应用药物，且尽可能的在内镜治疗之前使用（A级）,52,Bleeding-,Thank you !,