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1、第十章 病毒免疫,导师：侯喜林教授 王嵩 薛洋洋,2019/6/15,病 毒 免 疫,现代免疫学（Immunology)认为，机体识别自我(self)和非我(nonself)的物质，通过免疫应答(immune response)以排除非我，维持自身稳定性的生物学功能即为免疫。机体的免疫系统通过免疫应答反应，承担着三大基本功能：免疫防护，免疫自稳和免疫监视。 近年来抗病毒免疫又引起了免疫学领域的广泛关注和重视并成为新的研究热点，这一方面是因为尽管已经消灭了天花且即将消灭脊髓灰质炎等病毒，但病毒感染引起的疾病仍然具有很高的发病率和死亡率。另一方面，在过去的二十多年中，又出现了几种对人类具有极大危害
2、的新的病毒(HIV)，埃博拉病毒(Ebola viru)以及汉坦病毒(Hantavirus)等，尤其是艾滋病病毒和肝炎病毒等的流行以给人类健康带来了极大的危害。抗病毒免疫研究不仅有助于病毒感染性疾病的诊断和治疗，还可为研究新的抗病毒疫苗提供试验和理论依据。,2019/6/15,AIDS Virus,2019/6/15,Ebola viru,2019/6/15,Hantavirus,2019/6/15,肝 炎 病 毒,7,目录CONTENTS,第一节 抗病毒免疫的细胞和分子机制 免疫系统的基本结构和功能 病毒感染的过程和免疫学特征 抗病毒感染的免疫学机制 第二节 病毒免疫逃逸的机制 限制病毒基因
3、的表达 感染免疫特赦部位 逃避抗体的识别 逃避T细胞的识别 抑制细胞表面免疫分子的表达 阻碍抗原提呈 干扰细胞因子和趋化因子的作用 免疫耐受,第一节 抗病毒免疫的细胞和分子机制,一.免疫系统的基本结构和功能 1.免疫系统的组成 2.免疫应答的类型和基本过程 二.病毒感染的过程和免疫学特征 三.抗病毒感染的免疫学机制 1.非特异性抗病毒免疫 2.特异性抗病毒免疫 3.抗病毒免疫调节 4.抗病毒免疫记忆,2019/6/15,1.免 疫 系 统 的 组 成,免疫系统(immune system)是人及动物体内行使抗微生物和病毒免疫功能的生理结构，是由生物体长期进化发展生成的，由免疫器官，免疫细胞和免
4、疫分子组成。,2019/6/15,免 疫 器 官,免疫器官分为中枢免疫器官和外周免疫器官，中枢免疫器官包括骨髓，胸腺以及禽类的腔上囊。外周免疫器官包括淋巴结，脾脏，扁桃体和一些广泛分布的粘膜相关淋巴组织与皮肤相关淋巴组织等，是淋巴细胞及其他免疫细胞定居的场所，成熟的免疫细胞就在这里执行其免疫应答功能。,2019/6/15,免 疫 器 官,中枢免疫器官还包括禽类的腔上囊。,2019/6/15,免 疫 细 胞,从功能角度来看，机体的免疫功能是在免疫细胞和免疫分子协同作用下完成的。参与免疫应答或与免疫应答相关的细胞通称为免疫细胞(immunocyte)根据其功能可分为淋巴细胞，抗原提呈细胞以及粒细胞
5、和其他免疫细胞三类。,2019/6/15,免 疫 细 胞 的 分 化,2019/6/15,免 疫 分 子,免疫分子是免疫球蛋白IgG抗体（富含脯氨酸的多肽（PRP）占22%，乳清蛋白、溶菌酶等物质），抗病毒、细菌，中和毒素，促进肠道有益菌的生长，达到肠道内的菌群平衡，从而提高人体的抗病能力。 免疫细胞发挥抗病毒免疫的分子基础是其表达的多种膜表面分子包括各类受体，MHC分子，粘附分子等，以及分泌的多种可溶性分子包括抗体，补体以及细胞因子等。随着研究的深入，已经发现了更多的免疫分子参与了机体的抗病毒免疫过程。,2019/6/15,MHC 分 子,MHC代表个体特异性的同种异型抗原称移植抗原或组织相
6、容性抗原，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原称主要组织相容性抗原. 在不同种属或同种不同系别的个体间进行组织移植时，会出现排斥反应，其本质是细胞表面的同种异型抗原诱导的一种免疫应答。,2019/6/15,2.免疫应答的类型和基本过程,广义的免疫应答(immune response)包括非特异性免疫应答和特异性免疫应答，两者相互补充，共同完成排除异己的物质，维持机体自身生理平衡和稳定的功能。 非特异性免疫由机体的生理屏障，吞噬细胞，组织和体液中的抗微生物因子组成。人体的生理屏障包括皮肤及粘膜屏障，血-脑脊液屏障，胎盘屏障，血眼屏障等。 免疫应答通常指特异性免疫应答，是指抗原刺激机体后机体发生应答并
7、产生抗体或致敏淋巴细胞，以及抗体或致敏淋巴细胞与与相应的抗原发生特异性结合并销毁抗原的全过程。免疫应答分为三个阶段：一是感应阶段(inductive stage)，是指抗原刺激机体，免疫细胞识别，加工和传递抗原信息的阶段；其次是增值和分化阶段(proliferative and differentiative stage),指免疫活性细胞相互作用，分化增值和产生抗体或致敏淋巴细胞的阶段。最后是效应阶段(effective stage),即指免疫效应物质（抗体或致敏淋巴细胞）分布到抗原所在部位与相应的抗原发生特异性结合并销毁抗原的阶段。,2019/6/15,特 异 性 免 疫 应 答,根据特异性
8、免疫应答的特点，可将其分为两种类型：B细胞介导的特异性体液免疫和T细胞介导的特异性细胞免疫，前者产生的主要效应物质是抗体，后者产生致敏淋巴细胞发挥效应功能。,2019/6/15,二.病毒感染的过程和免疫学特征,病毒在宿主体内的繁殖及在宿主之间的散播一般需经过以下环节：首先必须有效地进入宿主体内并复制和扩散，然后释放至体外，再感染新的宿主。在此过程中，不同病毒所诱导的抗病毒免疫反应的类型及机制也不同。 病毒感染的第一步是进入宿主，进入的部位主要是皮肤，尿道，结膜，呼吸道和消化道等。 进入机体后，部分病毒的感染仅局限于进入的部位，另有一些则扩散至全身，病毒在体内的感染部位对于抗病毒免疫的产生有重要
9、影响。一般说来，局部感染诱导机体所产生的免疫保护作用持续时间较短，而全身感染后机体产生的免疫保护作用持续时间大大延长。,2019/6/15,三.抗病毒感染的免疫学机制,机体的抗病毒免疫反应可分为非特异性免疫（天然免疫）和特异性免疫（获得性免疫）两类，非特异性免疫主要由前文所介绍的机体的一些生理屏障，吞噬细胞，NK细胞以及组织和体液中的抗病毒因子构成；特异性免疫则是个体出生后，在生活过程中感染病毒或接种疫苗而获得的免疫力。这两种抗病毒免疫分别在病毒感染的不同时期发挥着不同的作用。,2019/6/15,（一）非特异性病毒免疫,多种免疫细胞（除T细胞及B细胞以外）参与了机体的非特异性抗病毒免疫，由这
10、些细胞和其他免疫组织来源的细胞所产生的一些可溶性因子也在此过程中发挥着重要作用。非特异性免疫在病毒感染的早期发挥抗病毒效应，能抑制早期感染的细胞内病毒的复制，溶解这些细胞并阻止病毒进一步感染其他细胞。,2019/6/15,1.参与非特异性抗病毒免疫的细胞,(1)NK细胞：NK细胞体积较大，胞浆富含嗜苯胺蓝颗粒，故又称为大颗粒淋巴细胞。NK细胞表达的CD56和CD16是其特征性的表面标志。作为一种淋巴细胞，NK细胞因其对于某些敏感的肿瘤细胞具有明显的杀伤活性而被发现的。,ADCC 效应中文名称是“抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用”(antibody-dependent cell-mediated
11、cytotoxicity)。是指抗原在和抗体结合后，由于带有了表面标记，而引发具有细胞 毒性作用的细胞的攻击，进而清除抗原。 当IgG抗体通过Fab段与靶细胞表面抗原决定簇特异性结合后，其Fc段可与NK细胞表面FcRIII结合，从而使NK细胞对靶细胞产生非特异性杀伤作用，即ADCC作用。,2019/6/15,参与非特异性抗病毒免疫的细胞,(2)巨噬细胞:巨噬细胞在机体防御病毒感染的过程中具有一定的作用，但有时也介导了某些病毒在体内的扩散，因为巨噬细胞能携带病毒至机体的各个部位（包括大脑）。有趣的是随着年龄的增加，机体的抗病毒能力也增强，这与巨噬细胞的抗病毒功能的增强有密切关系，如从低龄鼠体内分
12、离的巨噬细胞较从曾感染过多种病毒的高龄鼠体内分离的巨噬细胞对病毒更易感，从脐带血分离的人巨噬细胞也较成年人巨噬细胞对于病毒（HIV）更易感。,2019/6/15,2.在非特异抗病毒免疫过程中发挥重要作用的分子,(1)细胞因子：细胞因子是重要的抗病毒分子，不同的细胞因子的功能和作用机制均不同。多种细胞如单核细胞，NK细胞，病毒感染或活化的成纤维细胞，内皮细胞等均能产生参与非特异性免疫的多种细胞因子，包括IFN-，IFN-，IFN-，TNF,IL-12，IL-1，IL-1，IL-6，IL-10，IL-15，IGIF，TGF-等，这些细胞因子多在病毒感染的早期产生，参与了非特异性抗病毒免疫过程。病毒
13、之所以能诱导机体产生这些细胞因子以增强机体的免疫功能，是因为病毒本身拥有与宿主不同的特殊的化学结构成分。 (2)趋化因子：趋化因子是一类能够吸引免疫细胞发生定向运动的小分子蛋白质，病毒等病源微生物进入组织后能通过趋化因子促使吞噬细胞向病原体入侵部位或炎症部位运动。,2019/6/15,（二）特异性病毒免疫,在抗原特异性抗病毒免疫过程中发挥主要作用的是抗体和T细胞。抗体能识别游离的病毒和病毒感染的细胞，能中和病毒，也能通过补体介导的细胞毒作用或ADCC效应杀伤病毒感染的细胞。在此过程中，识别的主要病毒蛋白是表面糖蛋白或外壳蛋白。 T细胞对病毒的识别与抗体单独识别病毒蛋白不同，它需要同时识别病毒抗
14、原和MHC分子，抗原特异性TCR能识别与MHC分子结合的病毒抗原肽，但却不能识别游离的病毒，这就使其作用局限于只能杀伤病毒感染的细胞。 抗体和T细胞在体内发挥着不同的抗病毒功能：抗体能清除游离的病毒而T细胞则可杀伤病毒感染的细胞。,2019/6/15,特异性病毒免疫,特异性体液抗病毒免疫：病毒特异性抗体的主要作用在于预防病毒的再次感染以及防止病毒扩散。如果在病毒进入机体的部位有足够的中和抗体（如粘膜部位的IgA），病毒感染在此阶段就能被阻断。如果病毒进入了体内，血清中的特异性抗病毒IgG也能组织病毒的扩散。 特异性细胞抗病毒免疫：尽管病毒感染时体内CD4+T细胞反应的程度CD8+T细胞弱，但两
15、者在体内的生物学过程很相似，都经历三个阶段：活化和增殖期（感染的第一期），死亡期（病毒清除后的第二期），免疫记忆期（可维持较长时期）。,2019/6/15,（三）抗病毒免疫调节,免疫调节（immunoregulation）指免疫应答过程中免疫系统内部各细胞之间，免疫细胞与免疫分子之间以及免疫系统与神经内分泌系统之间相互作用，构成了相互协调，相互制约的调解网络，使免疫应答维持合适的强度以保证机体内环境的稳定。免疫器官和组织内有神经纤维的分布，神经系统可据此调节免疫系统的功能；神经系统还能产生多种细胞因子作用于免疫系统。 细胞因子的免疫调节作用：目前已知IFN-/对于特异性免疫和非特异性免疫均具有
16、广泛的调节作用，作用之一在于诱导NK细胞的杀伤活从而对非特异性抗病毒免疫产生影响；还能通过增强抗原通过MHC1类途径的加工处理和提成，而促进CD8+T细胞反应。 NK细胞反应的负向调节作用：与已知的T细胞产生的细胞因子IFN-能够活化巨噬细胞相反，特异性抗病毒免疫应答反应可通过多种途径对于NK细胞产生负向调节作用。,2019/6/15,（四）抗病毒免疫记忆,急性病毒感染可同时诱导T细胞和B细胞记忆。但两者之间有一定的差异。抗病毒B细胞免疫记忆表现为即使感染已经清楚，仍能持续产生抗体。感染病毒后或接种病毒疫苗后抗体的产生可持续数十年。相反，T细胞介导的抗病毒免疫效应阶段持续的时间很短（尽数周），
17、抗病毒T细胞免疫记忆依赖于记忆T细胞的产生。 T细胞记忆：机体再次接触病毒时出现T细胞的加速反应是因为体内存在一定数量的抗原特异性T细胞来源的记忆T细胞，这些细胞表达高水平粘附分子，能有效地与抗原提呈细胞结合，也有利于这些细胞在体内的循环及其归巢。 B细胞记忆:病毒感染诱导机体所产生的记忆B细胞不仅能在体内存活多年，而且能在体内数十年内不断产生抗体。虽然随着时间的迁移血清内抗体的水平不断降低，但有的抗体在感染或免疫后2550年仍能被检测到。,2019/6/15,第二节 病毒免疫逃逸的机制,在机体通过免疫系统设法清除病毒的同时，病毒也会通过多种方式逃避机体免疫防护机制的作用并在体内长期存在，从而
18、引起多种疾病如HIV引起AIDS，HBV和HCV引起的慢性肝炎和肝癌等。不同的病毒可有以下不同的免疫逃逸方式。,2019/6/15,一.限制病毒基因的表达,这是病毒感染细胞逃避宿主免疫杀伤的一种简单而有效的策略，该策略被几乎所有能在体内长期存活的病毒所采用，最典型的是孢疹病毒和反转录病毒。在疾病的潜伏期，HSV感染神经细胞时，病毒基因的表达完全关闭，在感染的神经细胞的表面也就没有病毒蛋白的表达，在此情况下，病毒对于免疫系统来说可以说是隐形的，这种想对隐匿的感染也成为病毒免疫逃逸的理想途径。,2019/6/15,二.感染免疫特赦部位,机体内存在一些免疫系统触及不到的免疫特赦部位如眼前房，睾丸，中
19、枢神经系统等，病毒可以通过对这些部位的感染而获得免疫逃逸。由于血-脑脊液屏障限制了淋巴细胞进入中枢神经系统，同时神经细胞低表达甚至不表达MHC1类和2类分子，使T细胞难以识别，因此中枢神经系统是多种病毒理想的感染部位。肾脏是另一个病毒易于隐藏的器官，CMV及人多瘤病毒BK和JC等能在肾脏复制并流至尿液长期存活。,CMV 巨细胞病毒（CMV）属于疱疹病毒家族中的一员。CMV感染通过直接接触感染(垂直感染)的组织或体液（如唾液、血液或尿液）。传播的途径非常广泛，最常见的为子宫内、宫颈分泌物或乳汁传播；与监护室的幼儿密切接触；性接触。 CMV 感染也常见于器官移植、骨髓移植和艾滋病患者。CMV是最常
20、见的机会性感染性病毒，对免疫机能不全患者可以导致严重的后果。,2019/6/15,三.逃避抗体的识别,病毒能通过对病毒蛋白上关键的抗体识别位点的突变而有效地逃避抗体的中合作用，最典型的是流感病毒，其抗原性由于其表面的两种糖蛋白的突变而易于改变。尽管流感病毒在个体内不会持续存在，但它通过抗原性的改变得以在群体内一直存在。一个典型的例子是慢病毒(Lentivirus)感染。,慢病毒（Lentivirus）载体是以HIV-1（人类免疫缺陷I型病毒）为基础发展起来的基因治疗载体。区别一般的逆转录病毒载体，它对分裂细胞和非分裂细胞均具有感染能力。,2019/6/15,四.逃避T细胞的识别,病毒蛋白抗原性
21、的改变也会使T细胞对病毒难以识别，理论上，CD4+T细胞和CD8+T细胞均可能出现这种现象。目前，研究主要集中在CD8+T细胞表位方面，通过对LCMV感染体系的研究表明，单个氨基酸的改变就会阻断CTL的识别，从而导致变异病毒在体内的长期存在。这种现象也存在于某些人类病毒感染如HIV，EBV和HBV等。 细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic lymphocyte,CTL），亦叫TC细胞（cytotoxic T cell），是白细胞的亚部，为一种特异T细胞，专门分泌各种细胞因子参与免疫作用。对某些病毒、肿瘤细胞等抗原物质具有杀伤作用，与自然杀伤细胞构成机体抗病毒、抗肿瘤免疫的重要防线。,2019
22、/6/15,五.抑制细胞表面免疫分子的表达,MHC1,2类分子，粘附分子等是T细胞有效识别所必需的一些细胞表面免疫分子，有些病毒能抑制这些分子的表达从而逃避T细胞的免疫识别，如腺病毒和CMV等的感染能抑制细胞MHC1类分子的表达，此外，CMV，HIV及麻疹病毒等能抑制细胞MHC2类分子的表达，EBV则能抑制细胞表面粘附分子LFA-3和ICAM-1的表达。,2019/6/15,六.阻碍抗原提呈,有研究表明，HSV能干扰MHC1类途径的抗原提呈，一种名为ICP47的HSV病毒蛋白通过与抗原加工相关的转运蛋白TAP结合，从而阻断了多肽向内质网运输的通道，因此，病毒多肽不能有效装配至MHC分子，也就不能以MHC1类分子多肽复合物的形式表达于细胞表面。,2019/6/15,七.干扰细胞因子和趋化因子的作用,目前已有证据表明多种病毒感染能干扰细胞因子的作用，如腺病毒蛋白E1B，E3能保护病毒感染的细胞免受TNF的杀伤。,2019/6/15,八.免疫耐受,研究表明，感染了LCMV的成年鼠会在感染后的两周内产生有效的抗病毒体液免疫应答和细胞免疫应答反应，从而有效地清除病毒。而新生小鼠或胎鼠若在感染了LCMV后转变为慢性感染，其体内的病毒血症会长期存在而且病毒抗原会存在于多种器官。,谢谢观赏,Make Presentation much more fun,