第20章解热镇痛抗炎药与抗痛风药.ppt

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1、2019/6/16,第二十章 解热镇痛抗炎药与抗痛风药,解热镇痛抗炎药 antipyretic analgesic and anti-inflammatory drugs 非甾体抗炎药 non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs,2019/6/16,广义抗炎药 解热镇痛抗炎药 糖皮质激素（甾体抗炎药） 抗风湿病药 抗痛风药 H1受体阻断药,解热镇痛抗炎药发展简史,1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid） 1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展 的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60

2、年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,2019/6/16,2019/6/16,NSAIDs按结构分类,水杨酸类 苯胺类：不具有抗炎和抗风湿 吡唑酮类 吲哚乙酸类 邻氨基苯甲酸类 芳基烷酸 苯乙酸类,共同作用机制,抑制环氧酶（环氧合酶, COX）活性而 减少局部前列腺素（PGs）的生物合成。,2019/6/16,2019/6/16,一、药理作用与作用机制,1、解热作用 下丘脑体温调节中枢，调控产、散热过程，维持体温。 NSAIDs抑制下丘脑COX，阻断PGE合成，恢复正常体温 定点。不影响正常人的体温。 【特点】 降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。 作用部

3、位在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。,发 热 机体的一种防御反应 诊断疾病的依据之一 不宜见热就解 高 热 消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等， 应用解热对症疗法 退 热 小儿、年老体弱慎防虚脱。,2019/6/16,图20-2 解热镇痛药的解热机制,2019/6/16,2、镇痛作用,【特点】 1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果显著， 但对内脏平滑肌绞痛、急性锐痛和严重创伤 所致的剧痛无效。 2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和 成瘾性。 3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用 部位在外周。,2019/6/16,3、抗炎、抗风湿作用,除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿 病的症状，不

4、能根治，也不能控制并发症。,机理 抑制环加氧酶（COX）PG合成减 少，产生抗炎、抗风湿作用。 PG是参与炎症反应的体内活性物质，对 致炎致痛物质有增敏作用。,2019/6/16,环氧酶的生理学和病理学意义以及药物分类 环氧酶 (cyclooxygenase),COX-1 COX-2,亚 型 固有型 诱生型 来 源 绝大多数组织 炎症反应细胞为主 生 成 条 件 自然存在 刺激后诱导生成 生理学功能 保护胃粘膜 细胞间信号传递 调节血小板功能 骨骼肌细胞生长 调节外周血管阻力 分娩 调节肾血流量和肾功能,病理学 损伤早期的疼痛、风湿病 炎症反应,2019/6/16,根据药物对COX2、COX1

5、选择性进行分类 非选择性环氧酶抑制药 选择性环氧酶-2抑制药,二、常见不良反应,1、胃肠道反应 2、皮肤反应 3、肾损害 4、肝损伤 5、心血管不良反应 6、血液系统反应 7、其他： 中枢、视力、听力等障碍,2019/6/16,第二节 非选择性环氧酶抑制药 一、水杨酸类,阿司匹林：最常用 水杨酸钠：抗真菌药和角质溶解药 二氟尼柳： 水杨酸：,2019/6/16,*阿司匹林aspirin （乙酰水杨酸，acetylsalicylic acid）,【体内过程】 1、PO易吸收，其吸收度和溶解度与胃肠pH有关。与血浆蛋白 结合率高达80%90%； 2、可通过血脑屏障和胎盘屏障； 3、代谢产物水杨酸以

6、盐的形式存在，具有药理活性； 4、用量1g，超过消除能力，按零级动力学消除 5、水杨酸盐弱酸性，过量中毒时，用碳酸氢钠碱化尿液,增加 其解离，减少重吸收，加速排泄，是解救中毒。,2019/6/16,药理作用与临床应用,1、解热、镇痛 有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成 复方（APC），用于头痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛 经及感冒发热等。,2019/6/16,2、抗炎抗风湿,1、作用较强，解热镇痛剂量12倍，最好用至最大 耐受量（po,34g/d）。 2、急性风湿热服用后2448h内退热，缓解关节红肿 及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。 3、类风湿关节炎: 关节炎症消退，疼痛减轻。 4、

7、药量接近轻度中毒，应监测病人的血药浓度,2019/6/16,3. 抗血栓,小剂量： 共价修饰血小板COX活性中心的丝氨酸，使酶 失活，减少血栓素TXA2合成，抑制血小板聚集。 大剂量： 抑制血管壁内皮细胞中前列环素（PGI2）生 成，易促进血小板聚集和血栓形成。,2019/6/16,小剂量阿司匹林（4050mg/日）,预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗 死，降低其病死率和再梗死率； 预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓 倾向的一过性脑缺血等。,超过 200 个大规模随机临床对照研究 参与人数超过 200 000 人 安全性可靠：经过 110 年临床应用验证 世界各国指南一致推荐阿司匹林用

8、于血管事件预防,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,全世界各国指南均推荐阿司匹林 用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,欧洲动脉粥样 硬化协会,美国心脏病学会,中华医学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,2019/6/16,确切的疗效,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1 / 4,阿司匹林使非致死性心肌梗死风险下降约 1 / 3,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1 / 4,阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1 / 6,2019/6/1

9、6,推动阿司匹林广泛使用，从我做起,“一天一片阿司匹林， 可以提高美国人民 的素质”,1985年美国卫生部部长 玛格丽特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,2019/6/16,4. 其他,长期并规律性服用降低结肠癌风险。 儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征的治疗。 （川崎病） 驱除胆道蛔虫。,2019/6/16,不良反应,1、胃肠道反应：上腹部不适，恶心、呕吐及厌食 抗风湿治疗：易诱发胃溃疡、胃出血或加重溃疡 发作。 胃粘膜的直接刺激延脑催吐化学感受区： 抑制胃粘摸PGs合成： （内源性PGs具有保护胃粘膜的作用） 应餐后服用，同服抗酸药； 肠溶阿司匹林片；合用米索前列醇,2019/6/16,2、凝血障

10、碍,一般剂量抑制血小板聚集； 长期抑制凝血酶原生成；出血时间和凝血时 间延长，易引起出血。维生素K可以预防。 肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用， 手术前一周停用。,2019/6/16,3. 水杨酸反应,水杨酸反应 阿司匹林剂量过大（5g/日）或敏感者 头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减 退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥。 措施：及时停药，加服或静脉滴注碳酸氢钠，碱化尿液 加速排泄。,2019/6/16,4、 过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏 性休克。 阿司匹林哮喘 哮喘者用阿司匹林或其他NSAIDs后诱发的哮 喘，称阿司匹林哮喘。 药物抑制COX ，使PG

11、s合成受阻，脂氧酶途径 生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮 喘。肾上腺素仅部分对抗,2019/6/16,5、 瑞夷综合征（Reyes syndrome）,病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司 匹林后，偶致瑞夷综合征，表现为肝损害和脑 病，可致死。 病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用对乙酰 氨基酚代替。,2019/6/16,禁 忌 证,胃溃疡 严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏症 血友病 哮喘 鼻息肉 慢性荨麻疹,2019/6/16,二、苯胺类,* 对乙酰氨基酚acetaminophen （扑热息痛） 非那西丁的活性代谢产物 较强的解热镇痛作用。 抗炎抗风湿作用很弱，无临床实用价值。

12、 是散利痛的主要有效成分。,2019/6/16,2019/6/16,药理作用,解热、镇痛 与阿司匹林相似 不具有抗炎、抗风湿作用 对血小板和凝血时间无明显影响,2019/6/16,临床应用,感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。 代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃疡病、 阿司匹林诱发哮喘的患者； 首选对乙酰氨基酚：儿童病毒发热、头痛， 不诱发溃疡和瑞夷综合征。 本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。,2019/6/16,不良反应,治疗量、短疗程，不良反应很少。 长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏 死。 过量中毒造成肝坏死,2019/6/16,* 三、吲哚乙酸类,吲哚美辛indome

13、thacin（消炎痛） 是最强的COX抑制剂之一； 其抗炎及镇痛作用强于阿司匹林； 对急性风湿性及类风湿性关节炎与保泰松相似 还抑制磷脂酶A和磷脂酶C，以及抑制T淋巴细 胞和B淋巴细胞的增殖。,2019/6/16,急性风湿性及类风湿性关节炎。 骨关节炎 强直性脊柱炎 癌性发热及其他不易控制的发热,2019/6/16,不良反应,多见，发生率35%50%，20%病人需停药。 1、胃肠道 恶心、呕吐、腹泻、诱发或加重溃疡， 严重者发生出血和穿孔。 2、中枢神经系统 15%25%患者可发生头痛、眩晕； 偶见精神异常等。 3、造血系统 引起粒细胞减少、再生障碍性贫血等。 4、过敏反应 常见皮疹，严重者哮

14、喘。阿司匹林哮 喘者禁用。,2019/6/16,四、邻氨基苯乙酸类,甲芬那酸（mefenamic acid，甲灭酸） 氯芬那酸（chlofenamic acid，氯灭酸） 均能抑制COX，具有解热、镇痛和抗炎作用。 其毒副作用大于阿司匹林 与其他NSAIDs相比，未见明显优点。,2019/6/16,*双氯芬酸diclofenac（双氯灭痛）,解热、镇痛、抗炎 在关节滑液中蓄积，作用比阿司匹林强2650倍。 主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强 直性脊椎炎等。 不良反应发生率为20%，连续 1周。,2019/6/16,五、芳基丙酸类,布洛芬解热、镇痛和抗炎作用强 与阿司匹林相似: 风湿及

15、类风湿性关节炎； 解热镇痛：用于中度的肌肉、关节、神经、头、牙痛等。 严重不良反应发生率明显低于阿司匹林、吲哚美 辛等其他多数NSAIDs。 少数: 过敏、血小板减少和视力模糊，即停药。,2019/6/16,萘普生naproxen （甲氧萘丙酸）,解热、镇痛和抗炎，为阿司匹林的22倍、7倍和保泰松的 11倍；抑制血小板聚集。 风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、 疼痛、发热 特点：低毒性，阿司匹林过敏者禁用 胃肠道和神经系统不良反应 布洛芬 萘普生 阿司匹林、吲哚美辛,2019/6/16,氟比洛芬（flurbiprofen）,抗炎阿司匹林的250倍， 镇痛阿司匹林的50倍。 抗炎和

16、镇痛作用强于布洛芬，毒性更低。 耐受性较好，久用罕见诱发消化道溃疡 适于阿司匹林无效或不能耐受者。,2019/6/16,六、烯醇酸类 *吡罗昔康piroxicam,吡罗昔康是非选择性COX抑制药。 很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风。 风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与阿司匹林、 吲哚美辛及萘普生相同。 主要特点是t1/2长（3645h），每日给药1次即可,2019/6/16,美洛昔康meloxicam,对COX-2具有一定的选择性，抑制作用强于 吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛。 口服吸收较慢，t1/2约20h。临床用于类风湿 性关节炎和强直性脊柱炎。 胃肠道不良反应发生率低于吡罗昔康和双氯 芬酸。其

17、他不良反应与一般NSAIDs相似。,2019/6/16,*七、吡唑酮类,氨基比林：致命性粒细胞缺乏症，已不再 单独使用 保泰松：抗炎抗风湿作用强，主要用于其他药物 无效的风湿性及类风湿性关节炎、强直 性脊柱炎。不良反应多且严重 。 羟布宗 ：保泰松的活性代谢产物 ；作用、 临床应用及不良反应相似,2019/6/16,塞来昔布celecoxib 尼美舒利nimesulide,高选择性COX-2抑制药 临床用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎 其主要特点是消化性溃疡发生率显著低于传统的 NSAIDs，对血小板聚集和出血时间无影响。 尼美舒利可致急性肝炎、重症肝炎和重症肝损 害，欧洲少数国家已停止使用。,

18、2019/6/16,解热镇痛药复方制剂,解热镇痛药： 阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。 中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。 中枢抑制药苯巴比妥和巴比妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。 抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞,2019/6/16,药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿 阿司匹林 + + + 扑热息痛 + + - 布洛芬 + + + 消炎痛 + + + 保泰松 + + + 炎痛喜康 + + +,常用解热镇痛药作用强度比较,2019/6/16,痛风,体内嘌呤代谢紊乱 血中尿酸过多 尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒 细胞浸润，引起局部炎症和疼痛。,2019

19、/6/16,抗痛风药,抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而 产生治疗作用。 痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs 慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。,2019/6/16,* 丙磺舒probenecid,大部分通过肾脏的近曲小管主动再吸收，竞争性 抑制尿酸的再吸收。 增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐浓度，缓解或 防止组织中尿酸盐结节的生成，减少关节损伤，用 于慢性痛风治疗。 竞争性抑制青霉素和头孢菌素在肾小管的分泌， 提高血药浓度，产生协同抗菌作用。,2019/6/16,别嘌醇 allopurinol,为次黄嘌呤异构体，是目前临床上唯一能抑制 尿酸合成的药物。 口服易吸收，抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成 减少。 临床用于痛风和痛风性肾病。,【课后复习题】,1、比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用。 2、比较阿司匹林与氯丙嗪的降温作用。,