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1、個體化促超排卵方案,Dr. Milton Leong MDCM DSc (McGill) Director, IVF Center, HKSH Specialist in Reproductive Medicine Adjunct Professor, OBS-GYN, McGill University,首例試管嬰兒,Drs. Steptoe 和 Edwards 采用自然周期取卵體外受精的方法， Louise Brown 誕生了。,獲取卵子的准備方法,自然周期 微刺激方案 (clomiphene/FSH) IVM IVM FSH / GnRH激動劑 FSH / GnRH拮抗劑,促排卵,種瓜得
2、瓜，種豆得豆 WHAT GOES AROUND COMES AROUND,Stimulated ovary,Adapted from: Lunenfeld. Reprod Biomed Online 2002;4:11,1930 1940 1950 1960 1980 1990 1995 2003,Horse PMSG,Pig FSH,Pituitary FSH,u-hMG,u-FSH u-FSH r-hFSH (HP),r-hFSH FbM,Local reactions Potential side-effects,Consistency Quality,Antibodies,Local,
3、 systemic reactions,CreutzfeldtJacob disease,促性腺激素：發展史,5-20%,All cycles treated in early 1980s,過早 LH 峰,質量差 不受精或極低的妊娠率 取消取卵,5-20%,GnRHa 長方案 vs 非降調節方案 meta-分析IVF,GnRH-a 方案與 clomiphene/FSH/hMG 促超排卵方案的IVF 臨床妊娠率對比,GnRHa 長方案 vs 非降調節方案 meta-分析 GIFT,GnRH-a 方案與clomiphene/FSH/hMG 促超排卵方案的GIFT臨床妊娠率對比,Porter et
4、al., 1984,11 例 IVF 經前一天開始予GnRH-a (busereline) 超聲下所有卵泡及子宮內膜三線征消失後始給予 HMG 或純化FSH (平昀 15天) 獲得一例妊娠,首個應用 GnRH-a方案的結果,卵巢刺激,FSH+降调 FSH+拮抗剂 低剂量克罗米芬/ FSH刺激 推迟刺激时间 IVM 自然周期,GnRH 激動劑的結構,LH + FSH,受體後-cascade,GnRH 受體,GnRH,GnRH 激動劑,降調節,GnRH激動劑的作用機制,垂體抑制,激發效應,IVF中合並應用 GnRH 激動劑與Gn的幾種卵巢刺激方案圖示,黃體支持,開始予 GnRH 激動劑,黃體期長方
5、案,個體化方案,Our contribution to 1. 短方案低劑量激動劑（decapeptyl）降調節 2. 靈活的低劑量激動劑 目的: - 簡化治療 - 減少用藥量,GnRH激動劑研究 2000 - 2001,Decapeptyl 降調節 2000-2002,Decapeptyl 調調節 2000-2003 Laboratory Data,降調節,GnRH 激動劑,副反應 過度抑制: LH 水平過低以至影響雌激素及黃體期孕激素的生成 導致卵巢低反應，早期流產，妊娠率低. 其它：延長用藥期及加大用藥量, 被取消的周期數增加 以及非自然.,為達到天然 GnRH 的拮抗效應，不僅是在第6及
6、第10位進行改變,GnRH 拮抗劑的結構,LH + FSH,受體後-cascade,GnRH 受體,GnRH,GnRH 拮抗劑,垂體抑制,GnRH 拮抗劑作用機制,Ganirelix 4小時內達全效,半衰期為13 小時,Cetrorelix 8小時內達全效，半衰期為 36 小時,R.E. Felberbaum and K. Diedrich, 1999.,GnRH 拮抗劑的特點,黃體期支持,月經第1天,Cetrotide 0.25 mg 多次用藥方案,個體化多次用藥方案的可能性,為避免過早LH峰，於第6天開始用 cetrotide 0.25 mg 是標准化方案 使用標准化方案，平均注射 cet
7、rotide 6.3次 每例7 支 0.25 mg的 cetrotide,個體化多次用藥方案的可行性,個體化給予 Cetrotide 0.25 mg 根據卵泡大小: 主導卵泡 14 mm 多次用藥也可以用於低反應患者,Cetrorelix 0.125mg 靈活劑量試驗,病例入選標准: 1. 前次周期用GnRH激動劑出現過度抑制 2. 既往低反應 3. 既往未用GnRH激動劑出現過早LH峰,Mean = 21.8 (range 19-30),BMI 分布,Mean = 2.2 days (range 1-3),使用Cetrorelix 天數,范圍 mIU/ml 用前 1.2 - 7.8 1天後
8、0.9 - 4.9 HCG日 1.8 - 6,LH and Cetrorelix 0.125mg/day,Cetrotide 0.125 mg vs 0.25 mg, 2004 Sep 2006,Cetrotide 0.125 mg vs 0.25 mg, 2004 Sep 2006 (年齡 40),Cetrotide 0.125 mg vs 0.25 mg, 2004 Sep 2006 (年齡 40),拮抗劑 vs 激動劑,對比: 作用模式,多次用藥方案 OHSS發生率: 6.5% vs. 1.1% (激動劑 vs. 拮抗劑) RR 6.2, 95% CI: 1.4 - 27.1, p =
9、0.03 單劑量用藥方案 OHSS發生率: 11.1% vs. 3.5% (激動劑 vs. 拮抗劑) 95% CI: - 18.4 to 3.2 患者需住院: 5.6% vs. 1.8% (激動劑 vs. 拮抗劑) 95% CI: - 11.7 to 4.1 兩種應用 Cetrotide 的方案都明顯降低了 OHSS 發生率,應用Cetrotide降低OHSS發生率,GnRH 拮抗劑,結論: 為何要為了避免 發生率5-10%的 LH 峰而針對100%的患者？ 避免過度抑制和低反應 有效地預防LH峰 降低過度刺激反應 費用更低,获取卵子的准备方法,FSH/GnRH激动剂 FSH/GnRH拮抗剂
10、微刺激方案 IVM 自然周期,超刺激的后遗症,药费高 副作用大 未知长效效果 不是“有益用家”,超刺激的后遗症,浪费人类人体资源 多余卵子 多余胚胎 多胞胎以及其并发症,個體化刺激方案,個體化刺激方案,個體化刺激方案,個體化刺激方案,過度刺激,OHSS的危險 治療方法 取消周 Coasting 不移植胚胎 轉 IVM,個體化方案,針對過度反應者 針對低反應者,過度反應者,延長 Coasting 目的: 避免過度刺激 實施方法: Coast 直至 E2 3000 pg/mL Sher, 1995 當 30% 的卵泡 15 mm時開始 Nilsson, 1999 當 3個卵泡 17mm時,IVM
11、刺激方案,低反應者,年齡 (Dr.ML的患者平均年齡 38.7 歲) 卵巢儲備降低 (D2 FSH) 竇前卵泡數減少 既往卵巢手術史 (腹腔鏡卵巢囊腫切除術),低反應者,大劑量 微劑量激發方案（flare） 小劑量 clomid/FSH 刺激方案 延遲刺激 IVM,微劑量激發方案 (1),口服避孕藥 20 mcg leuprolide cs bd x 2 d 卵巢刺激用uFSH 結果: 卵子 FSH用量減少 Source: Scott et al, 1994,微劑量激發方案 (2),口服避孕藥 40 mcg leuprolide sc bd 4 IU/d 生長激素 IM 2天後 予uFSH 結
12、果: 取消率 E2 水平, 卵子數 Source: Schoolcraft et al, 1997,微劑量激發方案 (3),口服避孕藥 40 mcg leuprolide sc bd 2天後予uFSH 結果 取消率 E2 水平, 卵子數 Source: Surrey et al, 1998,低反應者,大劑量 微劑量激發方案 小劑量clomid/FSH 刺激方案 延遲刺激 IVM,小劑量刺激方案,低反應者,大劑量 微劑量激發方案 小劑量clomid/FSH 刺激方案 延遲刺激 IVM,延遲刺激方案,低反應者,大劑量 微劑量激發方案 小劑量clomid/FSH 刺激方案 延遲刺激 IVM,IVM
13、刺激方案,HKSH IVM 結果 2004.8-2007.6,ART的趋势,减低多胞胎 低数目胚胎移植 减低病人的负担 生理 心理 经济,问题,我们是否要重新估计超排卵的方案和方针？,答案,我们应该改“超排卵”为“为IVF治疗的卵子的使用方法？,獲取卵子的准備方法,自然周期 微刺激方案 (clomiphene/FSH) IVM FSH / GnRH激動劑 FSH / GnRH拮抗劑,結論:,根據不同的情況選擇不同的刺激方案: 年齡 卵巢情況 既往史 2. 盡量用最少的刺激得到相同的結果. 3. 對每一例都應該考慮個體化刺激.,Stimulated ovary,Stimulated ovary,