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1、Innate immunity and cardiovascular diseases,Guohaipeng Zhangjieyu,Cardiovascular research institute of Wuhan university,Jieyu Zhang,天然免疫,定义 非特异性的，广谱的抗病原微生物的功能 机体抵抗病原微生物的第一道防线 特点 启动迅速 作用时间较短 非特异性 抗原识别谱广 无免疫记忆,天然免疫系统组成,屏障结构 皮肤粘膜屏障、物理屏障、化学屏障、生物屏障及内部屏障血脑屏障、血胎屏障 免疫细胞 巨噬细胞、 NK细胞、中性粒细胞 、肥大细胞、嗜碱性粒细胞 效应分子 补体
2、系统、细胞因子、溶菌酶、其他分子,天然免疫反应的基本过程,microbes,PAMPs,PRRs,在胞膜或胞质中,形成同源或异源二聚体,激活下游信号传导通路,宿主细胞合成I型IFN，细胞因子,激活巨噬细胞NK细胞,吞噬病原微生物及杀伤被感染宿主细胞,通过穿孔素和颗粒酶杀伤被感染宿主细胞,抑制病原微生物在宿主体内的繁殖，并对其清除,招募巨噬细胞NK细胞 中性粒细胞，产生炎症反应,抗原的识别,信号转导,效应,PAMPs,Type I interferons,TLRs,NLRs,RLHs,TRIF Dependent Signaling,NOD1.NOD2 recruit RIP2, which a
3、ctivates NF-kB and caspase 1,RIG-I.MDA5 recruits Cardif, which, in turn, recruits IKKs to activate NF-kB and IRF,MyD88 Dependent Pathway,inflammatory response cell death , proIL-1b,inflammatory cytokinesIL-6, IL-12, and TNF,the induction of type I IFN,PAMPs,PAMPs为大量的微生物共有的高度保守的分子模体，并对微生物的生存至关重要 以糖类和
4、脂类为主的细菌胞壁成分 脂多糖、肽聚糖、脂磷壁酸、甘露糖、类脂、脂阿拉伯甘露聚糖、脂蛋白和鞭毛素 病毒产物及细菌胞核成分 非甲基化寡核苷酸CpGDNA、单链RNA、双链RNA,模式识别受体（PRRs）,由细胞表达的，与病原微生物的识别或细胞应激相关的蛋白 可分为细胞内吞噬受体或信号受体 主要有以下几类 TLRs NLRs：NODs NALPS Dectins RLHs：RIG-I MDA-5,体液中的PRRs,补体成分 （C3 C1q ）和 MBL collectin 家族成员 Pentraxin 家族 SAP, CRP, 和 PTX3 LPS结合蛋白,模式识别结构域,C型凝集素结构域 清道夫
5、受体富半胱氨酸结构域 富亮氨酸重复序列结构域,天然免疫识别靶点,病原相关分子模式(PAMPs) 自身改变的抗原（暴露 修饰） 自身成分的丢失,Toll样受体,TLRs 是I型跨膜蛋白，属于白介素-1受体家族成员 在哺乳动物中现已发现13 种, 人10种，小鼠13种 包含三个结构域 胞外LLRs结合PAMPs 跨膜区 胞质TIR结构域启动信号转导,TIR-domain containing adaptors,MyD88 myeloid differentiation factor 88 MAL（TIRAP) MyD88-adaptor-like TRIF (TICAM1), TIR-domain
6、-containing adaptor protein inducing IFN TRAM（TICAM2) TRIF-related adaptor molecule SARM sterile - and armadillo-motifcontaining protein,TLR 信号传导通路,MyD88 Dependent Pathway MyD88-Independent /TRIF Dependent Signaling,Bacteria,Yeast,Bacteria,Myco- Bacterial 19KDa Protein,Uropathogenic Bacteria,ENDOSOM
7、E,NUCLEUS,SLAM,CD80, CD83,TNF,COX2, IL-18,IFN-Responsive Genes,IFN-b,IFN-a,NF-kB Pathway,Toll-Like Receptors,胞内模式识别受体,NLRs (NOD-like receptors) RLHs (RIG-like helicases),RIG样解旋酶（RLHs）,RIG-I MDA5 LGP2 RIG-I 和MDA5 可以激活 NF-kB 和 IRF3/7, 产生 I型 IFN，LGP2起负调控作用,RLHs的结构,RIG-I 和 MDA5 由两个 N-端的 CARD和 一个RNA解旋酶结构
8、域 LGP2 不含有 CARD结构域，抑制抗病毒反应,单核吞噬细胞系统,血液中的单核细胞（monocyte） 组织中的巨噬细胞（macrophage） 肝脏的Kupffer 细胞 脑组织的小胶质细胞 肺脏的尘细胞 骨组织的破骨细胞,单核-巨噬细胞主要膜分子,介导巨噬细胞吞噬摄取微生物等抗原的受体 清道夫受体（SR）、LPS受体（CD14）、甘露糖受体（单核细胞不表达）和补体受体（CR），如FcR（CD16）等。 为巨噬细胞提供活化信号的受体 TLR-4和TLR-2 等 递呈抗原和协同刺激T 细胞活化的分子 MHC 类分子和B7 分子,单核-巨噬细胞功能,非特异吞噬杀伤作用 吞噬病原微生物 处理
9、清除损伤及衰老的细胞 抗原递呈作用 摄取、处理抗原激活T 细胞，介导特异性免疫应答 免疫调节作用 巨噬细胞激活，合成分泌多种细胞因子，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-12 和TNF-，参与免疫调节,中性粒细胞的膜分子,补体受体：CR1、CR3 和CR4。 Fc 受体：lgG Fc 受体（FcR）、IgA Fc 受体（FcR） 其他膜分子：LFA-1、CD31、IL-8R 等,中性粒细胞的功能,主要免疫学功能： 巡视、吞噬、杀伤和清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用 直接或通过FcR、FcR 及CR 分别与IgG、IgA 抗体包被的抗原及活化的补体成分结合，清除病原微生物 细菌
10、荚膜刺激机体产生的IgM 抗体与荚膜结合，激活补体，中性粒细胞借助CR 将其吞噬清除,NK 细胞,NK 细胞为细胞毒性淋巴细胞的亚型 生物学功能 识别并介导肿瘤细胞和病毒感染细胞的死亡 可由细胞因子病原相关物质及与靶细胞直接结合激活,Adhesion molecules chemotactic factors,tumor target cells,NK-DC contact,NK-DC contact,NK 细胞的主要生物学作用,识别靶细胞并直接杀伤靶细胞 表达穿孔素（PFP）在靶细胞膜上形成PFP跨膜孔道，使细胞发生渗透性溶解 通过PFP跨膜孔道释放颗粒酶进入靶细胞，激活Caspase家族酶
11、联反应，诱导靶细胞凋亡 通过ADCC作用杀伤靶细胞 通过DCs诱导TH1型免疫反应 合成IFN-、TNF-、GM-CSF、IL-3 和M-CSF对T 细胞、B 细胞、APC 等具有促进作用,肥大细胞（mast cell）,肥大细胞来源于骨髓 生物学功能 参与过敏性疾病 参与自身免疫失调 免疫耐受 启动并维持天然免疫与适应性免疫,肥大细胞的激活,参与肥大细胞激活TOLL样受体,肥大细胞功能,天然免疫的效应分子,补体系统 细胞因子 溶菌酶 其他分子,细胞因子,干扰素 炎性细胞因子 IL-1 IL-6 IL-8 IL-10 TNF-,型干扰素,干扰病毒的蛋白质合成抑制病毒复制 诱导多种抗病毒蛋白的产
12、生, 如蛋白激酶R（PKR）、2-5寡核苷酸合成酶、RNaseL、Mx蛋白等，降解单链RNA，抑制以RNA作为中介的病毒复制 调节免疫功能 DCs辅助刺激分子CD80、CD86和CD40的表达促进DCs成熟 增强抗原特异细胞免疫应答 诱导细胞凋亡 型干扰素（ IFN和IFN ）能直接促进细胞调亡：IFN与IFN 受体结合激活JAK-STAT信号传导通路,诱导型干扰素合成的PRRs,TLRs TLR4位于细胞表面，识别病毒成分 TLR3识别病毒双链 TLR7 、 TLR8识别单链RNA TLR9识别CpGDNA RLHs识别病毒双链或单链RNA,血栓栓塞性疾病 缺血再灌注损伤 动脉粥样硬化与冠心
13、病,天然免疫与心血管疾病,天然免疫与血栓形成,天然免疫的激活可导致血栓形成及冠脉事件 TLR4 的作用 启动由肾上腺素，二磷酸腺苷和花生四烯酸介导的血小板聚集 导致中性粒细胞螯合及血小板减少症 TLR2 作用 可直接导致血小板聚集,粘附，分泌颗粒 介导活性氧类物质的产生,内皮细胞,人类的10种TLRs在人内皮细胞均有表达 静息时仅表达TLR和TLR8 受IL-1、TNF- 或IFN- 作用活化 生物学功能： 内皮细胞活化后，招募炎性细胞 表达MHC类分子，参与抗原递呈,TLRs 与血栓形成,天然免疫与缺血再灌注损伤,TLR4 缺血损伤导致心肌细胞产生HSC70，后者通过TLR4引起缺血后炎症反
14、应 TLR2 增强淋巴细胞活性，介导内皮功能障碍,潜在治疗靶点,TLR2TLR4阻滞剂 TLR 信号传导通路的下游靶点 MyD88Mal 下游激酶 IRAK p38和 JNK,Innate immunity and atherosclerosis,主要内容,动脉粥样硬化的基本过程 天然免疫在AS中的作用 巨噬细胞在AS中的作用 TLRs与动脉粥样硬化 C型凝集素样受体与动脉粥样硬化 胞质天然免疫PRRs 在AS中的作用,AS中激活天然免疫系统的配体,外源性配体 肺炎衣原体的hsp60及其DNA 牙周致病菌 人类巨细胞病毒（ CMV ） 内源性配体 hsp60 ，纤维碎片，透明质酸（HA）片段和
15、修改低密度脂蛋白,normal,Endothelial cell dysfunction,Endothelial cell activation,Inflammation,Proteolysis Apoptosis,Angiogenesis,Lipid-core and fibrouscap formation,Thrombosis,insult-induced damage,Endothelial dysfunction,the accumulation of lipids in the intima of arteries,adhesion molecules,modifications
16、by enzymes and oxygen radicals,Proinflammatory particles,endothelial cells,recruitment of monocytes T cells into the arterial wal,smooth muscle cells (SMCs),chemokines and chemoattractants,foam cells,pathological basis for early atherosclerosis,Differentiate into macrophages,uptake lipids,Mediated b
17、y TLR2 TLR4 and SRs,thrombus and rupture-mediated complications,various enzymes, activators, inhibitors bioactive mediators,plaque destabilization,matrix metalloproteinase (MMP),plaque destabilization,SMC apoptosis,Activation of macrophage,PRRs,endogenous ligands exogenous ligands,macrophage apoptosis,The late stage of atherosclerosis,collagenolysis,TLR2 TLR4,PRRs,TOLL样受体 TLR1, TLR2, TLR4, 和 TLR6 C型凝集素样受体 Dectin-1 识别b-glucans LOX-1 识别oxLDL, hsp70, 凋亡细胞和细菌成分 胞质受体 NOD样受体 Rig1样受体,TLRs与AS,CLRs 与AS,BACK,THANK YOU,Zhangjieyu,