第九章化学合成治疗药-2013.ppt

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1、启示录中的四骑士，他们预告了世界的末日。阿尔布雷克特杜勒画于1489年。紧跟着战争、饥荒、死亡奔驰的是最可怕的一个骑士瘟疫,Ehrlich(18541915) 德国细菌学家、免疫学家。1908年获奖。他合成了上千种化合物，1910年 从中筛选出“606”，用于治疗螺旋体引起的梅毒和锥虫引起的非洲昏睡病，开创了化学合成 药物治疗的时代。化学治疗药的概念也由此产生。,Domagk(18951964) 德国病理解剖学家、细菌学家 1934年发明了化学抗菌药物磺胺，于1939年获奖。 1950年又发明了用于治疗结核病的化学药物雷米封。,化学治疗药Chemotherapy Agent),化学治疗药是由1

2、909年德国细菌学家Ehrlich发现砷矾钠明（Salvisan）治疗原虫的感染后提出来的。但目前特指用化学品治疗各种疾病，它包括微生物感染、抗肿瘤化学治疗药、糖尿病化学治疗药等。 是一类对寄生在人体中的细胞或细胞群有毒性而对宿主细胞无害的通过化学反应合成的药物。 The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances.,新结构药物发现日趋困难,在最近的20多年中，美国FDA每年批准上市的抗菌药物下降了56% 而在过去的12年中（95年10年）只有24个新的抗菌药物批准上市： 喹喏酮类：8个；-内酰胺类：

3、9个； 大环内酯类：3个；其他：4个 全合成：10个 半合成：13个 全天然：1个(达托霉素),新靶点何时何处能够发现新药？,至今为止，在所有已经在临床应用的，还是在进行临床研究的抗菌药物中，还没有一个是基于靶点发现的。 但是，可以相信，如果能够正确地开发利用已经研究清楚的细菌生物合成的机制作为发现新药的靶点，一定能够发现新的抗菌药物。,化学治疗药分类,喹诺酮类抗菌药,Piromidic acid,Chloroquine,Nalidixic acid,一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述,（4-酮-3-羧酸具抗菌活性 ）,第一代喹诺酮抗菌药物（1962年）的药效学特征 特点：1、结构新颖、合成比较简

4、单 2、抗菌谱窄（抗G（-）菌，对G（+）菌、绿脓杆菌无效）。活性强度中等。中枢毒性大， 易产生耐药性。体内易被代谢，作用时间短（现巳少用）。, 74年吡哌酸治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。,抗菌谱扩大（抗G（-） G（+）菌、绿脓杆菌）。 抗菌活性增加（ 对G（-）菌作用强， G（+）菌较弱）。 药代动力学性质也得到改善，毒副作用小（分子极性增 加），耐药性低。 抗菌谱窄，口服吸收差等缺点。,(引入哌嗪基强抗菌）,特点：,第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征, 78年诺氟沙星（氟哌酸）喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。（第三代）,在其药物分子中再引入氟原子使其抗菌谱和药物代谢动力

5、学性质达到极佳,特点：广谱抗G（-） G（+）菌、绿脓杆菌、耐青霉素菌（淋球菌）、支原体、衣原体、分枝菌及军团菌。,ciprofloxacin,ofloxacin,pefloxacin,enoxacin,rufloxacin,fleroxacin,lomefloxacin,第四代喹诺酮类抗菌药物 1997年以后出现，如莫西沙星、克林沙星等。 增强了对G菌的作用，特别是对厌氧菌的作用，综合临床疗效达到或超过-内酰胺类抗生素。杀菌药，抗菌谱广。对G菌和G菌杀菌力强，特别对G-杆菌抗菌活性高。某些品种对铜绿假单胞菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、耐药菌及支原体、衣原体有效。,比较四代喹诺酮类抗菌药,a.

6、抗菌谱 由宽到窄：第四代第三代第二代第一代。 第一代（窄谱）：革兰阴性杆菌，主要为大肠埃希菌。 第二代（窄谱）：革兰阴性杆菌(除大肠埃希菌外，还有肠杆菌、变形杆菌、病痰杆菌等)。 第三代（广谱）：革兰阴性、阳性细菌，铜绿假单胞菌，某些厌氧菌、支原体。 第四代（广谱）：革兰阴性、阳性细菌、铜绿假单胞茵，更多厌氧菌、支原体。,b.抗菌强度 由强到弱：第四代第三代第二代第一代。 对G+、G-菌有效的：环丙沙星氧氟沙星洛美沙星氟洛沙星培氟沙星诺氟沙星。 对人型支原体有效的：司帕沙星加替沙星左氧沙星氧氟沙星环丙沙星诺氟沙星。 对厌氧菌有效的：司帕沙星加替沙星莫西沙星左氧沙星。,喹诺酮类抗菌药应用现状,1

7、962年美国( Sterling一Winthrop研究Lesher）等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来, 短短的48年里, 喹诺酮类药物已发展成一大常用抗感染药。因其具有优异的抗感染作用, 已成为近10年发展最为迅速的合成抗菌药。 喹诺酮类药物中最主要的品种是左氧氟沙星, 该产品占全部喹诺酮类药物市场近60%的份额。1995年本品进入中国市场，1997年实现国产化,2002年跃居抗感染药物第1位, 成为喹诺酮类药物中的排头兵。 氟喹诺酮类药物市场将由2007年的18%成长为第1 位的抗生素药物, 占据34%的份额。因此, 世界抗感染药物的研究开发市场重心正在向氟喹诺酮类药物转移。,喹诺酮类抗

8、菌药研究新方向,在新的先导物发现越发困难的今天，4-喹诺酮-3羧酸这一基本结构再新引起了科学家的极大兴趣，成为竞相研究的“热点”结构骨架之一。结构修饰不仅是人们寻找“经典”抗菌活性更强的新喹诺酮类的重要途径，而且也成为拓展其“非经典”生物活性的有效手段之一。 10多年来，人们有针对性地设计合成了多个系列的喹诺酮类衍牛物，评价了它们的“非经典”生物活性，并对其作用机制进行了初步探索，得到了一些苗头化合物。,喹诺酮类抗菌药应用现状,1962年以来, 短短的年里, 喹诺酮类药物已发展成一大常用抗感染药。因其具有优异的抗感染作用, 已成为近10年发展最为迅速的合成抗菌药 喹诺酮类药物中最主要的品种是左

9、氧氟沙星, 该产品占全部喹诺酮类药物市场近60%的份额。1995年本品进入中国市场，1997年实现国产化,2002年跃居抗感染药物第1位, 成为喹诺酮类药物中的排头兵。 氟喹诺酮类药物市场将由2007年的18%成长为第1 位的抗生素药物, 占据34%的份额。因此, 世界抗感染药物的研究开发市场重心正在向氟喹诺酮类药物转移。,二、喹诺酮类药物的结构分类,A、B环稠合而成 A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X：C原子或杂原子 N1：有取代基 B环：芳环、杂环（含取代基）,1、结构通式,结构类型分类,三、 喹诺酮类的理化性质,酸碱两性，溶于酸碱水溶液。pKa在68之间。在所有的pH范围内的

10、脂水分配系数为2.97.6。 在酸性下回流 3-COOH可脱羧。 在室温下相对稳定，但在酸性条件下7位的含氮杂环在水溶液光照下可分解，得到7-哌嗪开环产物。 结构中3、4位为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物。,喹诺酮类抗菌药能穿透细菌的细胞壁，深入细菌内部作用其DNA，抑制DNA旋转酶，使其DNA的复制受阻。 能造成细菌遗传物质不可逆损伤，故有强大的杀菌作用。,与酶 结合 的部 位,四、喹诺酮类抗菌作用机制,负超螺旋DNA,DNA 回旋酶,嘌呤 嘧啶,子代DNA,DNA双链,喹诺酮,-,核酸合成抑制剂,拓扑异构酶IV,细胞分化,-,作用机制： 抑制细菌DNA回旋酶(对G

11、-菌)和拓扑异构酶(对G+菌),干扰细菌DNA复制，杀灭细菌。,DNA回旋酶,切断后侧双链,在前侧封闭切口,正超螺旋DNA,负超螺旋DNA,Quinolones,(),(),抑制 DNA 回旋酶 切口活性与封口活性,拓扑异构酶IV,(),解环连,喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性阻碍细菌DNA复制细菌死亡,1、4-酮-3-羧酸必须基团 2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代，活性增加 4、C-6引入F，活性增加 5、C-7引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强 6、C-8引入不同基团，毒性不 同，F大；OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排， 活性强,五、喹诺酮类构效关系,口服吸收迅

12、速，体内分布较广 多数药物在尿中能保持较高浓度。 代谢物为3位羧基与葡萄糖醛酸的结合物。 哌嗪环上3碳原子上可发生羟基化，再进一步氧化成酮。 可引起少儿骨关节病变； 消化系统反应（最常见）； 神经系统反应；严重可出现惊厥、中毒性精神病； 偶见溶血性贫血、低血糖、肾毒性。,六、代谢特点,七、不良反应,作用于G+、G- 、支原、衣原等病菌引起的全身系统感染,化学名： 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 （ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxy

13、lic acid ）,八、典型药物：盐酸环丙沙星,九、左氧氟沙星 levofloxacin,化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并1,2,3-de1,4苯并噁嗪-6-羧酸 (S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。,左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8128倍 这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同 左氧氟沙星较氧氟沙星具有: 活性

14、是后者的2倍 水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂 毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者,左氧氟沙星特点,概述,结核病是由结核杆菌引起的，全球约17亿，我国约3.2亿 600万结核病人，23万人/年死亡 肺结核是浪漫悲剧的主要素材，波西米亚人的生平主人公弗朗辛 ；小仲马的茶花女中女主人公马格丽特 ；红楼梦 “天才痨病”，德国浪漫主义的代表歌德崇尚肺结核的病态美 美國作家梭罗 ；詩人拜伦；英國詩人雪萊；金銀島的作者史蒂文生；钢琴家萧邦,概述,1882年，德国人罗伯特柯赫 在病人的痰液中发现的。 结核分枝杆菌 抗结核药是可以抑制结核分枝 杆菌，用于治疗和防止该病传 播的药物,1905年，诺贝 尔生

15、理学或医学 奖授予德国伟大 的医生柯赫,传染病发病情况,报告发病数居前五位的病种依次为病毒性肝炎（万）、肺结核（万）、梅毒、阿米巴痢疾和淋病，占乙类传染病报告发病总数的95.37%。 报告死亡数居前5位的病种依次为艾滋病、肺结核、狂犬病、病毒性肝炎和出血热，占甲乙类传染病报告死亡总数的95.50%。,合成抗结核药,抗结核抗生素,抗结核药物根据化学结构分类:,异烟肼 对氨基水杨酸 乙胺丁醇,氨基糖苷类 利福霉素 环丝氨酸 紫霉素 卷曲霉素,硫酸链霉素 卡那霉素,主要学习内容 ,1，异烟肼 2，利福平,1.异烟肼,化学命名,4-吡啶甲酰肼,4-Pyridinecarboxylic acid hyd

16、razide,雷米封,Isoniazid,1,3,4,6,5,2,抗结核类典型药,异烟肼的发现,1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸 从抗代谢学说出发 -1946年发现对结核杆菌有选择抑制作用的对氨基水杨酸 1952年抗结核药物研究重点合成-NH-CH=S基团化合物 -首先得到具有抗结核活性的药物 氨硫脲,对肝有一定毒性，现已少用,抗结核类典型药,将氮原子从苯核外移到苯核上 -得到 异烟醛缩氨硫脲,发现中间体异烟肼对结核杆菌有强大抑制和杀灭作用 -是对细胞内外结核杆菌均显效的抗菌药物 异烟肼成为抗结核首选药物,抗结核类典型药,异烟肼,理化性质,1，与金属离子络合 2，碱性液中分解

17、3，稳定性 4，还原性,1、与金属离子络合 异烟肼可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色，在pH7.5时，生成两分子螯合物,异烟肼的理化性质,2、碱性液中分解 异烟肼在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐 ，异烟酰胺 及二异烟酰双肼等 。,3、稳定性 本品受光、重金属、温度、pH等因素影响 变质后，分解出游离肼 -毒性增大，变质后不可药用 杂质检查：肼+二甲胺基苯甲醛,4、还原性 异烟肼分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，

18、析出金属银 。,吸收,口服吸收迅速，应空腹使用。 -食物和各种耐酸药尤其含铝的耐酸药均可干扰或延误吸收 在病灶在内的各种组织中，均能很好吸收。,部分异烟肼与甘氨酸结合被排出 -在尿中可检出20 40%的异烟肼甘氨酸结合体 大部分代谢为失活物质。 -主要代谢物N-乙酰异烟肼，占服用量50 90%，由尿排除 N-乙酰异烟肼的抗结核活性为异烟肼1% 体内乙酰化作用受到乙酰化酶控制 对乙酰化速度较快病人需要调节使用剂量 -注意人种差异,抗结核类典型药,代谢,N-乙酰异烟肼,代谢途径,异烟肼,异烟酸,肼,乙酰肼,二乙酰肼,酰化,水解,代谢,水解,结合,甘氨酸,甘氨酸,结合,乙酰化转移酶,乙酰肼可导致引起

19、肝坏死的乙酰肝蛋白形成,临床作用,对复制的病原微生物有杀死作用。 对非复制的病原微生物只有抑制作用。 异烟肼可使结核杆菌失去耐酸性。,抗结核类典型药,结构类似的抗结核药,乙硫异烟胺,吡嗪酰胺,对氨基水杨酸钠,1946年 对氨基水杨酸,2、对氨基水杨酸类,促进结核杆菌的呼吸,抗代谢学说,1944年 苯甲酸 水杨酸,帕司烟肼,能减少异烟肼乙酰化,二、抗结核抗生素,大环内酰胺类为由链丝菌Streptomyces mediterranei发酵产生的一类抗生素，其中研究较多的为利福霉素（Rifamycin ）B、利福霉素SV。 化学结构为27个碳原子的大环内酰胺，环内含一个萘核构成平面芳香核部分与立体脂

20、肪链相连形成桥环。它们均为碱性，性质不稳定。,（1）.利福平,化学命名,3-(4-甲基 -1- 哌嗪基)亚氨基甲基利福霉素,3-(4-Methyl-1-piperazinyl)iminomethylrifamycin,Rifampicin,甲哌利福霉素,1,3,4,抗结核类典型药,由链丝菌发酵液分离出的利福霉素A、B、C、 D、E等 仅利福霉素B分离得到纯品 -其抗菌作用很弱 利福霉素B经氧化、水解、还原得利福霉素SV 利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪形成腙 利福平,来源,17,抗结核类典型药,利福霉素B,H,利福平,1,4,利福霉素SV,H,结构特点,27个碳原子的大环内酰胺,环中含一个

21、萘核,一平面芳香核与一立体脂肪链相连成桥环,抗结核类典型药,鲜红或暗红色结晶粉末,1、还原性 1，4-萘二酚结构 遇光变质 在碱性条件下易氧化成醌,2、酸性分解 醛缩氨基哌嗪 在强酸中易分解 酸度应在pH46.5范围内,理化性质,结构和活性的关系,分子中5，6，17，19位应存在自由羟基。 这些基团在一个平面上。 C-17和C-19乙酰物无活性。 大环上双键被还原后，其活性降低 将大环打开失去抗菌活性。 在C-8上引入不同取代基，往往抗菌活性增加。 -亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高,17,抗结核类典型药,利福平是酶的诱导剂，可增强代谢活性，促进水解 -最初2周连续服药可导致进行

22、性血药浓度下降和t1/2缩短 -但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定,利福平代谢物具有显色基团 -尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈桔红色,抗结核类典型药,体内,代谢,8,21,利福霉素,21,21,抗结核类典型药,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 （Sulfonamides and Antibacterial Synergists）,1、磺胺类药物的发展,“对溶血性链球菌无特效的治疗方法，使每个诊所都惧怕链球菌败血症，死亡率约75%。在最寒冷的冬天，医院的床位被丹毒和乳头炎的病人占满，所有的病人都是由溶血性链球菌引起的，非治疗性球菌脑膜炎死亡率为100%。” Spink,1磺胺类药物的发展

23、,1934年发明了化学抗菌药物磺胺，于1939年获奖。 1950年又发明了用于治疗结核病的化学药物雷米封。,Domagk(1895 1964) 德国病 理解剖学家、 细菌学家,1、磺胺类药物的发展,1932年，Domagk发现了白浪多息 -可以使鼠，兔免受链球菌和葡萄球菌的感染 -次年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症的第一个病例 1939年，被授予诺贝尔生理学和医学奖,1、发展,2、理化性质,、酸碱两性 2、重金属离子取代反应 3、自动氧化 4、重氮化偶合反应,【含量测定】 取本品约0.6g，精密称定，照永停滴定法（附录 A），用亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亚硝酸钠

24、滴定液(0.1mol/L)相当于27.23mg的C10H9N4NaO2S。 Ar-NH2 + 2HX + NaNO2-Ar-N2X + NaX + 2H2O,对氨基苯甲酸（PABA),谷氨酸，二氢喋啶焦磷酸酯,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,磺胺类 药物,磺胺增效 剂,3、作用机理,磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合成酶，为什么？,4、竞争性拮抗(Bell-Roblin学说),-由于结构极为相似 分子大小 电荷分布 取代PABA位置生成无功能的化合物 阻碍Dihydrfolic Acid生物合成 细菌生长受到阻碍,生物电子等排原理（Bioisosterism）,代

25、谢拮抗学说P352 设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。,6、磺胺类药物的构效关系(SAR),(1)氨基与磺酰氨基在苯环上必须处于对位； （2）磺酰氨基上N单取代活性增强 -杂环取代更佳； （3）4-位氨基的游离或潜在的游离状态是活性的关键,8、代表药物,磺胺嘧啶 磺胺甲噁唑,磺胺嘧啶(Sulfadiazine),1 结构和化学名 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 （4-Amino-N-2-pyrimidinyl-be

26、nzene- sulfonamide,2 理化性质,碱性,碱性,酸性,酸碱性,（1）稀盐酸、强碱中溶解 （2）Sulfadiazine钠盐水溶液 吸收空气中二氧化碳，析出沉淀,磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole),1 结构和化学名 4氨基N-(5甲基异噁唑-3-基）-苯磺酰胺 4-Amino-N-(5-methyl-isoxazolyl-3-)benzene sulfonamide 新诺明（SMZ),复方新诺明,近80%已知携带艾滋病病毒的结核病患者开始接受复方新诺明预防性治疗,磺胺增效剂-甲氧苄氨嘧啶,Trimethoprim 甲氧苄啶 TMP,应用,甲氧苄啶常与磺胺甲噁唑或磺胺嘧

27、啶合用 治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治,3 合成 没食子酸（3，4，5三羟基苯甲酸）为原料,-甲氧基-（3,4,5-三甲氧基苯甲叉基）丙腈,甲氧丙腈,同类药物,美替普林,溴莫普林,四氧普林,常见病，癣病，90%,浅表层真菌感染,深部脏器的真菌感染,抗生素的大量或滥用 免疫抑制剂的大量应用 皮质激素 器官移植 白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力,抗真菌抗生素 合成抗真菌药 氮唑类 咪唑类 三氮唑类 非氮唑类,代表药,分类,两性霉素B Amphotericin B,为多烯结构的抗生素 含-NH

28、2和-COOH，有酸碱两性 用于深部感染 肾毒性大,唯一的注射用多烯类抗真菌抗生素 两性霉素B+去氧胆酸钠+磷酸缓冲液（胶体 溶液），静脉注射 去氧胆酸促进两性霉素B的吸收 脂质体用于临床 全身性深部真菌感染的首选药物 治疗由新型隐球菌引起的艾滋病患者的脑膜炎,二、唑类抗真菌药,唑类 1969年，克霉唑与咪康唑作为抗真菌药用于临床 咪康唑可以口服 抗真菌药的新结构类型 治疗外表及体内深度的霉菌感染 推动了唑类抗真菌药物的快速发展 其他还有烯丙胺类（特比萘芬）,三氮唑类,氟康唑（Fluconazole）,Pfizer，88年上市，大扶康，药效 比酮康唑强5-10倍,构效关系研究; 三氮唑替换咪唑

29、 环,作用机制,对真菌的细胞色素P-450有高度的选择性 使真菌细胞失去正常的甾醇 -14-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积 -抑制真菌,口服吸收可达90 -胃的酸性不影响其吸收 空腹服药，12小时血药浓度达峰值 T1/2约30小时 在尿中大量以原型排泄 与蛋白结合率较低 生物利用度高 可穿透中枢,吸收和代谢,新型隐球菌 白色念珠菌 其他念珠菌 黄曲菌 烟曲菌 皮炎芽生菌 粗球孢子菌 荚膜组织胞浆菌,抗菌谱,构效关系,咪唑或三氮唑是必须基团，咪唑 3位或三唑4位与血红素铁原子 形成配位键，竞争性抑制酶活 性，若被取代活性消失，三氮 唑活性较好,构效关系,氮唑的取代基 必须与氮杂环 的1位相连,构效关系

30、,必须由Ar芳香核取代基， 其要求苯环的4位有一 定的体积和电负性， 2位有电负性更有利,构效关系,可以形成二氧 戊烷的结构， 可以是有一 个基团为羟基,光学活性氮唑类抗真菌药物也是未来研究的一个趋势. 联合用药。唑类抗真菌药物与其他类型的抗真菌药合用比单一用药的效果更好，其基础理论是两种药物有不同的作用机制，联合应用有协同作用。如唑类抗真菌药与两性霉素B合用，可减少两性霉素B的用量和极性，提高疗效。另外，氟康唑与氟胞嘧啶联合用药可治疗艾滋病患者的隐球性脑膜炎和某些念珠菌感染。,第五节 抗病毒药物,Antiviral Agents,理想的抗病毒药物,能有效干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢。

31、 -至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体也产生毒性。,研究抗病毒药物难度较大,因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制。 某些病毒又极易变异。,病毒繁殖过程示意图,按药理作用抗病毒药物分类,抑制病毒复制初始时期的药物 金刚烷胺 奥司他韦 干扰病毒核酸复制的药物 利巴韦林、阿昔洛韦 抗艾滋病药物 齐多夫定,按化学结构抗病毒药物分类,三环胺类 金刚烷胺 核苷类 利巴韦林、阿昔洛韦 其它类 膦甲酸钠,金刚烷胺类,金刚烷胺为一种对称的三环状胺，它可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞，也可以抑制病毒早期复制和阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入 。,一、抑制病毒复制

32、初始时期的药物,1.盐酸金刚烷胺,Amantadine Hydrochloride,化学命名,三环3.3.1.13,7癸烷-1-胺盐酸盐,Tricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine hydrochloride,金刚烷胺类抗病毒药药,结构特征,饱和的三环葵烷,刚性笼状结构,金刚烷胺盐酸盐,金刚烷胺类抗病毒药药,临床应用,48hr内对A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效,对称的三环状胺 -可抑制病毒颗粒穿入宿主细胞 -也可以抑制病毒早期复制 -阻断病毒的脱壳及核酸宿主细胞的侵入,药效,金刚烷胺类抗病毒药药,抗菌谱,有效预防和治疗所有A型流感

33、毒株。 对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒具有一定的活性。 -在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A流感病毒也有抑制作用。,吸收与代谢,口服吸收很好 可通过血脑屏障分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中 t1/2为1520hr 约90%的药物以原型从肾排泄，主要从肾小管排泄 尚无金刚烷胺的代谢产物的报道,金刚烷胺类抗病毒药药,又名达菲 前药 根据电子等排原理 治疗流感，高致病型 禽流感，生物利用度可达80%,2.神经氨酸酶抑制剂-磷酸奥司他韦,流感病毒神经氨酸酶抑制剂,流感病毒神经氨酸酶抑制剂,流感病毒神经氨酸酶抑制剂,1.阿昔洛韦,Acyclovir,化学

34、命名,9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤,核苷类抗病毒药,疱疹病毒的首选药物,二、干扰病毒核酸复制的药物,性质和作用,药理作用：在细胞内经病毒的胸苷激酶迅速转化为阿昔洛韦三磷酸酯，抑制病毒DNA聚合酶,作用机理与代谢拮抗有关,体内代谢,口服吸收差，生物利用度低（15-20%），大部分药物自尿排出体外，15%被代谢 局部、口服、静脉给药,广谱抗病毒药，特别是疱疹病毒：带状疱疹病毒，病毒性角膜炎，病毒性脑膜炎 病毒性肝炎 与齐多夫定合用治疗晚期艾滋病，疗效显著,巨细胞病毒(CMV),水痘和带状病毒,长效,前药提高生物利用度,4,3,2,1,1,非核苷类抗病毒药,Ribavirin,1-D-呋喃核糖基-

35、1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺,化学命名,1-D-ribofuranosyl- 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide,2.利巴韦林,三氮唑核苷，病毒唑,利巴韦林（Ribavirin）于1972年由美国加州核酸研究所首先报道。该研究所J.T.Witkowski等人发现核糖核苷抗生素吡唑呋喃菌素、间型霉素和焦土霉素除了有抗菌活性外，在体外还有一定的抗病毒活性，但是其抗病毒活性不高或抗病毒谱很窄。,吡唑呋喃菌素,间型霉素,焦土霉素,非核苷类抗病毒药,于是根据这些结构合成了一系列的b-D-呋喃核糖的咪唑和1，2，4-三氮唑核苷的衍生物。其中Ribavirin对呼吸道合疱

36、病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多种RNA和DNA病毒均有明显抑制作用，是一种效果良好的广谱抗病毒药物 。,Ribavirin进入被病毒感染的细胞后迅速被磷酸化，其产物作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，抑制肌苷单磷酸脱氢酶、DNA多聚酶、流感病毒RNA聚合酶和m RNA 鸟苷转移酶，从而引起细胞内鸟苷三磷酸的减少，损害病毒RNA 和蛋白合成，使病毒复制与传播受抑制。 X-射线晶体衍射也表明，Ribavirin的 晶体构象与鸟嘌呤核苷非常相似。,非核苷类抗病毒药,临床应用,广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有

37、效,作用机制,体内磷酸化并且能抑制病毒的聚合酶和mRNA 也可抑制免疫缺陷病毒（HIV），感染者出现艾滋病前期临床症状,非核苷类抗病毒药,构效关系,氨甲酰基替换成脒基、硫代氨甲酰基等均保留抗病毒活性，体内毒性降低,5-磷酸酯、3，5-环磷酸酯、2，3，5-三乙酸酯也有一定的抗病毒活性,核糖基进行取代修饰或替换成其它糖基，抗病毒活性降低或丧失,将1，2，4-三氮唑变成1，2，3-三氮唑，或对三氮唑环进行取代，抗病毒活性均降低或丧失,2,3,4,5,非核苷类抗病毒药,三、抗艾滋病药物,AIDS(Acquired Immune Deficiency Syndrome） 获得性免疫缺陷综合症 HIV:

38、人类免疫缺陷病毒 HIV-1：致病力、传播力特别强，现分布于全世界 HIV-2：非洲的西海岸 1982,首个病例在美国发现 1985，我国发现艾滋病例，据联合国艾滋病规划 署估计，全球范围内，约有3300万人感染爱滋病， 中国占78万感染者，发病 者为15.8万。 12月1日,CD4白细胞,1.齐多夫定,3-叠氮-3-脱氧胸腺嘧啶,化学命名,Zidovudine,又名叠氮胸苷 缩写AZT,商品名：克度；立妥威,3-Azido-3-deoxythymidine,抗艾滋病药物,1987年，葛兰素史克，立妥威，鸡尾酒疗法的 重要组成部分；,核苷类,作用机理,在宿主细胞体内胸苷激酶、 胸苷酸激酶、核苷

39、二磷酸激酶转化为活性的5-三磷酸齐多夫定（三磷酸核苷衍生物），与天然的三磷酸核苷竞争性与HIV逆转录酶结合即达到抑制逆转录酶的作用。,构效关系,抗艾滋病药物,非核苷类抗艾滋病药物,HIV蛋白酶抑制剂,HIV蛋白酶抑制剂,HIV蛋白酶抑制剂,抗病毒类典型药,第六节 抗寄生虫药,Antiparasitic Drugs,抗肠虫药 抗血吸虫药 抗虐原虫药,分类,作用于肠寄生虫 -蛔虫、钩虫、绦虫等 将其杀死或驱出体外的药物,驱肠虫药,理想驱肠虫药,对肠寄生虫高度的选择性 -人体吸收极少，毒性低，对胃肠道粘膜的刺激性小,驱肠虫药分类,哌嗪类 咪唑类 嘧啶类 三萜类 酚类,按化学结构,1.阿苯达唑,化学命

40、名,Albendazole,（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯,2,又称,阿苯达唑 丙硫达唑 丙硫咪唑 抗蠕敏 扑尔虫 肠虫清,(5-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,抗寄生虫类典型药,保留四咪唑分子中的咪唑环，将氢化噻唑环打开，得到阿苯达唑、甲苯达唑（Mebendazole）奥苯达唑（Oxibendazole）等广谱驱肠虫药 。,结构特点,丙巯基,苯并咪唑,胍基,抗寄生虫类典型药,农药多菌灵,多菌灵为起始原料，生成5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲 酯，再与硫化，生成5-巯基苯并咪唑-2-氨基

41、甲酸甲酯，与溴丙 烷反应，生成本品粗品，最后经酸碱精制得本品。,合成路线,其它,毒副作用 孕妇禁用和2岁以下幼儿 有致畸作用和胚胎毒性,口服吸收差，迅速代谢亚砜，为活性代谢物。,O,O,抑制肠虫对葡萄糖的摄取,抗血吸虫病药,是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病 血吸虫分类 我国流行的由日本血吸虫引起,曼氏血吸虫 埃及血吸虫 日本血吸虫,血吸虫病治疗药,锑剂 非锑剂,毒性较大，现已较少使用,吡喹酮 硝硫氰胺 硝硫氰酯,1.吡喹酮,Praziquantel,化学命名,2-环己基甲酰基-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并2，1-a异喹啉-4-酮,2-(Cyclohexylcar

42、bonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino2,1-aisoquinolin-4-one,抗寄生虫类典型药,临床作用,广谱抗寄生虫药，对日本血吸虫有杀灭作用 -低浓度时(5g/ml)，可刺激血吸虫使其活性增加 较高浓度时(5mg/ml)，虫体即孪缩 疗效高、疗程短、代谢快、毒性低,对虫的糖代谢有明显的抑制作用 -影响虫对葡萄糖的摄入 -促进虫体内糖原的分解，使糖原明显减少或消失,作用机制,抗寄生虫类典型药,其它血吸虫病治疗药,硝硫氰胺,硝硫氰酯,三、抗疟药Antimalarial Drugs,古老的疾病 -特别是在南美洲、非洲、南亚和旧中国 -俗称“冷热

43、病”、“打摆子”、“发疟子”、“脾寒”、“瘴气”等 很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾,英国医生伦纳德罗斯，从1890年起开始解剖蚊子，经过数年努力，终于发现了疟原虫的传播机制。为此他被授予1902年的诺贝尔生理学奖。受疟原虫感染的雌性蚊子传染的疾病,恶性疟（Plasmodium falciparum) 间日疟（Plasmodium vivax) 三日疟（Plasmodium malarine) 卵形疟（Plasmodium ovale),按生长期分类,乙氨嘧啶 哌喹,伯氨喹,预防药,根治药,奎宁 氯喹 青蒿素,伯氨喹,控制症状药,防止传播药,抗疟药,疟疾的预防和治疗药物,喹啉类 青蒿素类 嘧啶类,

44、按化学结构分类为：,按化学结构分类,喹啉类抗疟药物,4-喹啉甲醇类 4-氨基喹啉类 8-氨基喹啉类,喹啉类抗疟药物历史悠久、种类较多，在抗疟药物中举足轻重。按其结构可将喹啉类抗疟药分类为：,4-喹啉甲醇类抗疟药还包括用其他稠环代替喹啉环而得到的苯芴醇和卤泛群，两者都可用于对呈耐药性的疟原虫感染。,甲氟喹 Mefloquine,卤泛群,苯芴醇,Chloroquine,Malaridine,Hydroxychloroquine,Piperaquine,1.奎宁,化学命名,Quinine,-甲氧基-（5-乙烯基-2-奎宁环基）-4-羟甲基喹啉,6-Methoxy-(5-vinyl-2-quinicl

45、idinyl)-4-quinoline methanol,抗寄生虫类典型药,奎宁的发现,1820年从金鸡纳树皮中提取得到,奎宁结构特点,两部分组成 -喹啉及通过醇与哌啶双环相连 四个手性碳 -C-3、C-4、C-8、C-9,抗寄生虫类典型药,特征性质,滴加微过量的氯水或溴水，再加过量氨水，成翠绿色，称绿奎宁反应,6位含氧的喹啉衍生物,奎宁环开环氧化为奎宁毒,PH2.6,-羟胺的特征反应,Quinine的前药,喹宁碳酸乙酯 -优喹宁（Euquinine） -无味喹宁 苦味消失，但仍保留其抗疟作用 -口服后在消化道内水解出Quinine -适于儿童,口服后迅速并完全被吸收 广泛分布于全身 可进入脑

46、、脑脊液中，可通过胎盘并分泌于乳汁 主要代谢途径为羟基化 羟化在喹啉环的2位 其次在喹核碱的6位,代谢,2,6,甲氟喹（Mefloquine ）,与细胞膜结合，有杀红内期原虫的长效作用 封闭2-位 避免了生物氧化的发生,金鸡纳反应 恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视 力减弱，甚至发生暂时性耳聋 低血糖 能刺激胰腺释放胰岛素 Quinine和Quinidine都是低治疗指数和 可引起毒性的药物,不良反应,特点,用于各种耐药性的恶性疟原虫，有很好的 疗效 奎宁没有耐药性 奎宁+四环素类 奎宁+氯林可霉素（克林霉素）,4-氨基喹啉类,将4-氨基喹啉引入碱性侧链所得的衍生物对裂殖原虫具明显的速效杀虫作用

47、，其中最为突出的为氯喹。 将氯喹的1-甲基-4-二乙氨基丁氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶，它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著并且对对氯喹呈耐药性的疟原虫的感染有效 。,2.磷酸氯喹,化学命名,Chloroquine phosphate,N4-（7-氯-4-喹啉基）-N1，N1-二乙基-1，4-戊二胺二磷酸盐,N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4-pentanediamine diphosphate,抗寄生虫类典型药,磷酸氯喹的合成,理化性质,本品为白色或类白色结晶性粉末 无臭，味苦；遇光渐变色，水溶液显酸性 水中易溶，乙醇、氯仿、乙醚、苯中几乎不溶 pH4.0-6.5的水溶液对热稳定，可热压灭菌。本 品见光变色变质，应密闭避光贮存。 本品与三