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1、从2007 ESH/ESC指南看CCB在高血压治疗中的地位,中国高血压治疗“三率”急待提高,%,来自北京700名医生的调查,%,69,3,4,97,27,4,回答5个病例,赵冬:中国高血压和相关危险因素流行病学回顾,来自北京700名医生的调查,%,赵冬:中国高血压和相关危险因素流行病学回顾,权威指南,2006年 NICE/BHS 指南,2003 JNC7 指南,2003年 WHO/ISH 指南,2003 ESH 指南,2007年6月ESH/ESC 发布新的动脉高血压 治疗指南,NEW,内 容,2007 ESH/ESC高血压治疗指南内容简介 从新指南看在高血压治疗中地位 波依定（非洛地平缓释片）
2、在中国的临床试验,血压水平的定义和分类,血压水平的定义和分类( mmHg),European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.,Table 1,2007 ESH/ESC指南血压危险分层,European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.,MS：代谢综合征；OD：亚临床器官损害；SBP：收缩压；DBP：舒张压,Figure 1,影响预后的因素,危险因子 收缩压和舒张压水平 脉压水平（在老年人中） 年龄（男性 55 岁；女性 65 岁） 吸
3、烟 血脂异常 总胆固醇 5.0 mmol/L（190mg/dl）或； LDL-C 3.0 mmol/L （115 mg/dl）或； HDL-C：M 1.7mmol/L（150mg/dl） 空腹血糖 5.66.9 mmol/L（102125 mg/dl） 糖耐量试验异常 腹型肥胖（腰围 男性 102 cm ,女性 88 cm) 早发心血管病家族史（男性年龄11.0 mmol/L（198 mg/dl）,亚临床器官损害 心电图提示左心室肥厚 超声心动图提示左心室肥厚 颈动脉壁增厚(IMT 0.9mm) 或斑块 颈动脉-股动脉脉搏波速度 12m/s 踝臂指数 133,女性124 mmol/L）；蛋白尿
4、（300mg/24h） 外周动脉疾病 晚期视网膜病：出血或渗出物，视神经乳头水肿,注意：在腹型肥胖患者中，同时出现5个危险因子中的3个，异常的空腹血糖，BP130/85 mmHg，低HDL-胆固醇和高甘油三酯（如前面所定义）提示发生了代谢综合征。,IMT: 内膜中层厚度; *Cockroft Gault 公式; MDRD 公式; 对于向心性左心室肥厚的最大风险：左心室重量指数增加伴室壁/半径比0.42,Table 2,治疗时机的选择,改善生活方式贯穿高血压治疗的整个过程,Figure 2,治疗的目标,对于高血压患者，治疗的主要目标是最大程度地减少心血管疾病的长期总危险性 这需要治疗高血压，以及
5、所有相关的可逆的危险因素 对于所有高血压患者，血压应至少降至140/90mmHg以下, 如果耐受，可降至更低 对于合并糖尿病，或具有以下相关临床情况的高或极高危患者，如：卒中、心肌梗死、肾功能不全、蛋白尿，其血压的目标应至少130/80mmHg 即使采用联合治疗，收缩压降至 140mmHg也有困难，如果其目标是降低至 130mmHg，则难度更大。此外，对于老年人、糖尿病以及具有心血管损害的患者，也存在降压达标的困难 为了更容易地达到血压目标，降压治疗应在已有明显的心血管损害前就开始进行,Box 8,重视生活方式的改善,包括已开始药物治疗的患者在内，所有的高血压患者均应进行生活方式的改善。改善生
6、活方式的目的是降低血压、控制其他危险因素、减少服用抗高血压药物的种类和剂量。 对于正常高值合并有其他危险因素的个体，生活方式的改善可以减少发生高血压的风险。 改善生活方式可以降低血压和减少心血管危险因素，包括： 戒烟 降低体重 减少过度饮酒 增加活动 减少钠盐摄入 增加水果和蔬菜摄入、减少饱和及总脂肪的摄入 生活方式的改善不能仅停留在口头上，应该在专家的指导下认真去做 由于长期生活方式改善的顺应性差，对降血压的反应个体差异差，因此要严密随访那些没有进行药物治疗的患者，必要时给予药物治疗。,生活方式改善,Box 9,选择降压药物,抗高血压治疗的主要获益归于血压降低的本身 5种主要的抗高血压制剂噻
7、嗪类利尿剂、钙拮抗剂、ACE抑制剂、ARB和阻滞剂,其单药或联合治疗适于抗高血压的初始和维持治疗。阻滞剂，尤其是联合一种噻嗪类利尿剂，不应用于伴代谢综合征或处于发生糖尿病高危的患者 因为很多患者需要1个药物以上的治疗，因此强调选用一线药物的做法是没有价值的。 然而，仍有证据表明一些药物与其他药物相比，在许多情况下更倾向于作为初始治疗或联合治疗的一部分（强适应征） 降压作用应维持24小时 1天一次，能24小时持续降压的药物，由于简便易于提高依从性，可优先考虑。,Box 10,选择降压药物的考虑,选择更有利（强适应征）的单一药物或联合治疗，及避免使用其他的药物，应考虑以下情况： 既往应用药物的经验
8、（有利的，不利的） 药物对心血管危险因素的作用 出现亚临床器官损害，临床心血管疾病，肾脏疾病，或糖尿病（ 某些药物更有利） 限制使用某些药物的状况 药物相互作用的可能 药物的费用,不过应优先考虑疗效、耐受性，患者的保护等,Box 10,2007 ESH/ESC指南关于单药与联合治疗的推荐,European Heart Journal Advance Access published on June 11, 2007.,Figure 3,2007 ESH/ESC:合理的降压联合治疗方案,European Heart Journal Advance Access published on June
9、 11, 2007.,Figure 4,合理的选择降压药物治疗,亚临床器官损害： LVH ACEI、CA、ARB 无症状的动脉粥样硬化 CA、ACEI 微量白蛋白尿 ACEI、ARB 肾功能不全 ACEI、ARB 临床情况： ISH（老年人） 利尿剂、CA 代谢综合征 ACEI、ARB、CA 糖尿病 ACEI、ARB 妊娠 CA、甲基多巴、BB 黑人 利尿剂、CA,临床事件： 既往卒中 任何降压药物 既往心肌梗死 BB、ACEI、ARB 心绞痛 BB、CA 心力衰竭 利尿剂、BB、ACEI、 ARB、抗醛固酮剂 房颤 复发性 ARB、ACEI 永久性 BB、非二氢吡啶类CA ESRD/蛋白尿
10、ACEI、ARB、袢利尿剂 外周动脉疾病 CA,缩写： LVH：左心室肥大；ISH：单纯性收缩期高血压 ESRD：终末期肾病；ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂 ARB：血管紧张素受体拮抗剂；CA：钙拮抗剂；BB：阻滞剂,Box 11,利尿剂,噻嗪类： 单纯收缩期高血压（老年人） 心力衰竭 黑人高血压患者 利尿剂(抗醛固酮剂): 心力衰竭 心肌梗死后 袢利尿剂: 终末期肾病 心力衰竭,心绞痛 心肌梗死后 心力衰竭 快速性心律失常 青光眼 妊娠,阻滞剂,Table 6,血管紧张素转化酶抑制剂,心力衰竭 左室功能不全 心肌梗死后 糖尿病肾病 非糖尿病肾病 左心室肥厚 颈动脉粥样硬化 蛋白尿/微量白蛋
11、白尿 心房颤动 代谢综合征,心力衰竭 心肌梗死后 糖尿病肾病 蛋白尿/微量白蛋白尿 左心室肥厚 心房颤动 代谢综合征 ACEI诱导的咳嗽,血管紧张素受体拮抗剂,Table 6,钙离子拮抗剂,二氢吡啶类： 单纯收缩期高血压(老年人) 心绞痛 左心室肥厚 颈动脉/冠脉粥样硬化 妊娠 黑人高血压患者,维拉帕米/地尔硫卓： 心绞痛 颈动脉粥样硬化 室上性心动过速,Table 6,抗高血压药物绝对和相对禁忌症,Table 7,老年患者的抗高血压治疗,在60岁以上的收缩期-舒张期高血压或单纯收缩期高血压患者中进行的随机试验显示，降压治疗可以显著降低心血管疾病发病率和死亡率 遵循指南，药物治疗应以噻嗪类利尿
12、剂、CCB、ARB、ACEI和阻滞剂作为初始治疗. 特别针对单纯收缩期高血压的试验显示可从利尿剂和CCB治疗中获益 在老年和体质差的患者中，不良反应发生率较高，初始剂量和剂量调整应缓慢增加 目标血压与较年轻的患者相同，即 140/90mmHg 或以下（如可耐受）. 许多老年患者需要2种或更多的药物以控制血压，且收缩压降至 140mmHg 比较困难 药物治疗应针对老年人常见的危险因素、靶器官损害和相关的心血管、非心血管疾病. 体位性低血压的风险增加，应测量直立位血压 对于80岁及80岁以上的患者，降压治疗可获益的论据至今仍未有定论。但是，当患者到达80岁的时候，没有理由终止有效的、耐受性好的治疗
13、,Box 13,特殊人群的抗高血压治疗,糖尿病患者的抗高血压治疗,对所有糖尿病患者均应鼓励采用强化的非药物治疗，在2型糖尿病患者中降低体重和减少盐的摄入尤其重要 目标血压应低于130/80mmHg，并且血压在正常高值范围内就应开始药物治疗 所有有效和耐受性好的药物都可使用，常需要联合2个或更多的药物以控制血压达标 已有的证据显示，降低血压对延缓肾脏损害进展有益。使用肾素-血管紧张素系统阻断剂(无论是ARB还是ACEI) 可额外获益 肾素-血管紧张素系统阻断剂应作为联合治疗的常规组分，并且当单药治疗可充分控制血压时，是首选药物 初始血压在正常高值范围内时，微量白蛋白尿患者也应迅速开始接受抗高血压
14、治疗。肾素-血管紧张素系统阻断剂因具有明显的抗蛋白尿作用，应作为首选药物 治疗策略应考虑干预所有的心血管危险因素，包括他汀类药物 体位性低血压的发生率增加，应测量直立位血压,Box 14,肾功能不全患者的抗高血压治疗,肾功能不全和肾功能衰竭是心血管事件的极高危因素 延缓肾功能不全进展的肾脏保护有2个条件：1、严格控制血压(1g/日可更低)；2、降低蛋白尿，使其尽可能达到正常 通常需要多个抗高血压制剂(包括袢利尿剂)的联合治疗，以达到目标血压 需要使用ACE抑制剂、ARB或两者联合治疗，以减少蛋白尿 阻断肾素-血管紧张素系统是否可以预防或延缓非糖尿病、非蛋白尿高血压患者肾硬化症仍有争议。但是，基
15、于已有的发现，这些患者需要在联合治疗中包括其中一种阻断肾素-血管紧张素系统的制剂 对于肾脏受损的患者，心血管疾病的风险极高，因此通常考虑给予综合干预措施（抗高血压治疗、他汀类药物和抗血小板治疗）,Box 15,伴冠心病和心力衰竭患者的抗高血压治疗,对于心肌梗死后幸存者,早期给予阻滞剂、ACEI或ARB可以降低心肌梗死的复发及死亡 这些获益归于这些药物具有的特殊保护特性，但也可能与血压的下降相关 降压治疗对于伴慢性冠心病的高血压患者同样有益。这些益处可来自不同的药物和联合治疗（包括钙拮抗剂），并且与血压下降的程度相关。对于初始血压140/90mmHg,并将血压降低至130/80mmHg左右或更低
16、的患者,降压治疗同样有益 高血压是充血性心力衰竭的患者常见原因。在这些患者中，可采用噻嗪类和袢利尿剂，及以利尿剂为基础，联合阻滞剂、ACEI、ARB和醛固酮受体拮抗剂的联合治疗方案。应避免使用钙拮抗剂，除非需要控制血压或心绞痛症状 高血压病史在舒张期心力衰竭患者中常见，且预后不佳。目前没有证据支持哪种降压药物更优越,Box 17,伴脑血管疾病患者的抗高血压治疗,对于有卒中或短暂性脑缺血发作史的患者，降压治疗显著降低卒中复发，同时降低与心脏事件相关的高度风险 对于高血压患者其获益程度与正常高值的个体相同，因此目标血压应130/80mmHg. 试验证据表明，获益主要来自于降低血压的本身，因此所有可
17、利用的药物和合理的联合治疗都可以采用。试验数据大部分来自于ACEI和ARB，但是与利尿剂或传统治疗联合或以其为基础的联合治疗。需要更多的证据来明确它们具有特殊的脑血管保护的特性 目前，缺乏有关对急性卒中降低血压是否有益的证据，多项研究正在进行中。除非获得更多的证据，否则抗高血压治疗应在卒中后临床情况稳定下(通常在事件发生后数天)才可开始进行。 在观察性研究中，认知衰退和痴呆的发生与血压值呈正相关性，已有一些证据证明，抗高血压治疗或许可以延缓两者的进展,Box 16,高血压患者降脂及血糖控制治疗,所有伴已确诊心血管疾病或2型糖尿病的高血压患者，均应考虑给予他汀类药物治疗，以达到血清总胆固醇和低密
18、度脂蛋白胆固醇水平分别4.5mmol/l (175 mg/dl) 和 2.5 mmol/l(100 mg/dl)的目的，如果可能，还可考虑降到更低的水平 无明显心血管疾病，但具有高度心血管危险（10年内的心血管事件风险20%）的高血压患者， 即使其基础血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平在正常水平，也应考虑给予他汀类药物治疗 空腹血糖 6mmol/l(108 mg/dl)和糖化血红蛋白6.5%为目标,Box 21,高血压患者的抗血小板治疗,如果没有出血的极度风险存在，既往曾发生心血管事件的高血压患者应给予抗血小板治疗，尤其是低剂量的阿司匹林 如果年龄大于50岁，伴血清肌酐中度升高或伴有高度心血
19、管危险，既往没有心血管疾病的高血压患者也应考虑给予低剂量的阿司匹林治疗。已证明这种干预措施（心肌梗死的降低超过出血的风险）的利益-风险比是有利的 为使出血性卒中的风险最小化，抗血小板治疗应在血压控制后才开始进行,Box 21,内 容,2007 ESH/ESC高血压治疗指南内容简介 从新指南看在高血压治疗中地位 波依定（非洛地平缓释片）在中国的临床试验,2007 ESH/ESC高血压治疗指南新特点,治疗： 强调以“灵活的界线”开始药物治疗：140/90 mmHg于所有高血压患者，140/90 mmHg于高危患者 对每一个人都要建议生活方式的改变 不同的药物种类均可作为初始和维持降压治疗 证据支持
20、血压降低的重要性而不是开始治疗选择的药物，来获取最大效益 应将联合治疗也应考虑为一种很好的首选治疗方案 在高危患者，开始6个月血压降低的程度对预防事件是很重要的 对糖尿病、肾脏病、脑血管病和冠心病患者，目标血压为 130/80 mmHg,器官损害的识别: 更多的证据支持对器官损害进行评估 对更多器官（心、血管、肾、脑）进行评估，因为多器官损害预后更差 器官损害评估增加： 肾小球滤过率或肌酐清除率 踝-臂指数 脉搏波速率 应在整个治疗过程中对器官损害进行评估,CCB为制订高血压治疗策略作出重要贡献,强化降压方案疗效优于常规降压治疗方案 证据：高血压最佳治疗研究（HOT） 普通高血压人群的血压水平
21、推荐应140/90 mmHg 证据：中国非洛地平事件减少研究（FEVER）,HOT 研究 迄今世界上规模最大的高血压研究之一,研究入选了26个国家的18,790名患者 通过以波依定（非洛地平）5mg为起始剂量的五步法联合降压治疗方案将血压降至理想水平的临床研究 五步法血压控制方案：,Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Lancet 1998; 351:17551762.,HOT研究结果(1),舒张压降至83mmHg能最大限度地减少主要心血管事件的发生,Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al
22、. Lancet 1998; 351:17551762.,HOT研究结果(2),对于糖尿病患者,严格降压可进一步减少主要心血管事件的发生,Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Lancet 1998; 351:17551762.,ESH/ESC指南对HOT研究的评述,HOT研究的事后分析指出，当血压在138/80 mmHg左右时，心血管事件的发生率最低 证据显示，在2型DM患者中，降压幅度大获益大（降低大血管和微血管并发症），这已被HOT和UKPDS研究所证实，并被ABCD研究进一步确认 在HOT研究的事后亚组分析中,总心血管风险处在高危或
23、极高危的患者，舒张压和收缩压下降幅度大，获益大,FEVER研究 中国最大规模的高血压终点事件研究,研究入选了9711名具有高危心血管风险因素的高血压患者 受试者随机分组接受 氢氯噻嗪12.5mg/天+波依定（非洛地平）5mg/天 或 氢氯噻嗪12.5mg/天+安慰剂治疗 随访期：5年 一级研究终点：脑卒中 二级研究终点： 所有的心血管事件 所有心脏事件 全因死亡 心血管死亡 冠脉事件 癌症,研究设计,刘力生、张宇清等. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172.,研究结果(1),与单用利尿剂组比较，非洛地平+利尿剂组SBP/DBP进一步降低4/2m
24、mHg,刘力生、张宇清等. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172.,研究结果(2),非洛地平与利尿剂联合用药可使脑卒中发生率比单用利尿剂组进一步降低 27%,刘力生、张宇清等. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172.,研究结果(3),非洛地平可显著降低所有心血管事件、所有心脏事件及全因死亡的发生率,刘力生、张宇清等. Journal of Hypertension 2005. 23: 2157-2172.,ESH/ESC指南对FEVER研究的评述,FEVER研究发现，即使在中度危险的高血压患者，
25、与SBP降至轻微140mmHg相比，SBP降至140mmHg时也推荐进行抗高血压治疗 FEVER研究显示，高血压患者随机接受活性药物治疗，其血压达到138.1/82.3mmHg，与安慰剂组（141.6/83.9mmHg）相比，可降低卒中的发生率28% ，冠脉事件、心血管死亡也有相似获益。这一直接数据支持普通高血压人群目标血压应为140/90mmHg,2005年公布的中国非洛地平事件减少研究（FEVER）是第一个直接支持这一推荐的大型随机临床试验,钙拮抗剂增添优先适应证,钙拮抗剂的安全性再获ESH/ESC肯定,与其他降压药物相比，二氢吡啶类钙拮抗剂没有绝对禁忌证，是临床使用中最安全的一类降压药物
26、,小 结,钙拮抗剂为制订高血压治疗策略作出重要贡献 钙拮抗剂增添了三项新的优先适应证 钙拮抗剂的安全性再获肯定,内 容,2007 ESH/ESC高血压治疗指南内容简介 从新指南看在高血压治疗中地位 波依定（非洛地平缓释片）在中国的临床试验,Blychert et al 1990,非洛地平缓释片保持平稳的血浆浓度,Lederle et al. Drug Invest 1994;8:369-76,波依定一天1次,24小时平稳控制血压,Ljung B. Drugs. 1985;29 Suppl 2:46-58. Nordlander M. et al. Pharmacol Toxicol. 1995
27、 Jan 76(1): 56-62,血管/心肌变时性,121,47,15,40,80,120,波依定,硝苯地平,氨氯地平,（动物研究）,0,血管/心肌变时性用来比较不同CCB的血管选择性，比值越大，代表血管选择性越高，该项动物体内研究中采用CCB降低平均动脉压和心率25的药物剂量的比值来计算血管/心肌变时性。,波依定特点：具有高度血管选择性,Little et al. Cardiovasc Drug Ther 1995;9:657-63,波依定的高度血管选择性，对心脏负性影响小,非洛地平缓释片（波依定）在中国的系列研究,F I T 系列研究： FACTS FEVER（首个被ESH/ESC指南引
28、用的，中国独立完成的随机多中心临床研究） HOT-CHINA HOT(首批有中国医学中心参与的国际临床研究）,HOT-CHINA,刘力生 中华心血管病杂志，2004，32(4)：291294,“高血压最佳治疗(HOT)方案” HOT-CHINA 中国高血压联盟,研究目的: 评价“高血压最佳治疗(HOT)方案”在中国高血压人群中的降压疗效 评价HOT方案在中国高血压人群中的安全性和耐受性 获得大样本中国高血压病人的临床资料,波依定 5mg,波依定 10mg + 倍他乐克 25mg BID/低剂量ACEI,波依定 10mg + 倍他乐克 50mg BID/高剂量ACEI,波依定 10mg + 倍他
29、乐克 50mg BID /高剂量ACEI+利尿剂,*治疗二周 SBP/DBP仍大于140/90mmHg,第二步,第三步,第四步,第五步,*,*,*,波依定 5mg + 倍他乐克 25mg BID /低剂量ACEI,HOT-CHINA,第一步,5步降压治疗方案,刘力生 中华心血管病杂志，2004，32(4)：291294,HOT-CHINA,波依定为基线的治疗方案 在中国人群中的达标率高,刘力生 中华心血管病杂志，2004，32(4)：291294,HOT-CHINA,随访10周时采用第一、二步方案 血压达标病人高达83.38%,刘力生 中华心血管病杂志，2004，32(4)：291294,例数
30、 不良事件发生数 % 第二周 52117 2306 4.42 第四周 51636 1264 2.45 第六周 51196 928 1.81 第八周 49208 794 1.61 第十周 47353 758 1.60,HOT-CHINA,以波依定为基础的 降压治疗方案安全性良好,刘力生 中华心血管病杂志，2004，32(4)：291294,FACTS,(Felodipine Associated Combination Therapy Study),Data on file.,FACTS研究目的,研究目的： 方法：单药（非洛地平缓释片） 联合（美托洛尔、赖诺普利、氢氯噻嗪） 评价：降压疗效、安全
31、性及耐受性 对象：轻、中度原发性高血压,波依定 5mg qd,加量：波依定 10mg qd +,波依定 + 双克 25 mg qd + 倍他乐克缓释片 95 mg qd. + 捷赐瑞 20 mg qd,第二步,第三步,第四步,第6周,联合：波依定 + 双克 12.5 mg qd + 倍他乐克缓释片47.5 mg qd. + 捷赐瑞 10 mg qd,FACTS,第一步,第10周,治疗方案,Data on file.,FACTS,非洛地平治疗可有效降低收缩压和舒张压,Data on file.,FACTS,联合治疗具有较高的血压达标率,Data on file.,总 结,目前我国人群高血压知晓率、治疗率和控制率较低，遵循指南提升高血压“三率”十分必要。 二氢吡啶类钙拮抗剂治疗高血压的地位在新的ESH/ESC指南中获得进一步提高 研究表明，HOT和FEVER研究为ESC/ESH2007的指定作出了贡献。治疗方案对中国高血压患者能有效达标并依从治疗，是一种具有重要示范意义的治疗模式,谢谢,