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1、白血病的染色体异常和基因重排,武汉大学中南医院 彭剑虹,一、白血病染色体的基本特性,（一）获得性 （二）克隆性 （三）原发性和继发性 （四）平衡性和不平衡性,（一）获得性,证据：同卵双生 子女正常 畸变细胞局限于白细胞 白血病为后天获得，非先天遗传性疾病,（二）克隆性,克隆性是指来自同一个恶性转化细胞的一群白细胞具有相同的染色体异常 ISCN（1995）规定： 至少2个细胞有相同的染色体增加或结构重排，至少3个细胞有相同的染色体丢失 方可确认存在一个克隆,（三）原发性和继发性,原发性：疾病早期 白血病发病有关 白血病细胞学、免疫学改变相关 核型单一出现 继发性：克隆演化所致 发病无关 预后差,
2、（四）平衡性和不平衡性,平衡性： 相互易位或结构重排（ DNA含量不变） 使原不在一起的两基因并置在一起(2种情况) 1 、原癌基因与DNA激活序列相邻 （ALL 、染色体易位） 2 、编码转录因子、受体酪氨酸激酶或核孔蛋白的基因和正常时无关的基因融合 （AML染色体易位） 不平衡：癌基因剂量的增加或抑癌基因的丢失,二、慢性粒细胞白血病（CML）,1、Ph 染色体 1960年Nowell和Hungerford在美国费城首先发现 9和22号染色体的相互易位t(9；22) (q34；q11),加图1（示ph）115,大约92的Ph（）CML患者有典型的t(9；22) (q34；q11)易位 其余患
3、者则涉及3条或更多染色体其中必定包括9和22号染色体在内的复杂易位,加图2（示ph）120,产生BCR/ABL融合基因 9q34的ABL原癌基因易位到22q11上和BCR基因部分融合产生BCR/ABL融合基因 BCR/ABL融合蛋白具激酶活性,2、CML慢性期的染色体改变 Ph见于95%的CML患者（ Ph（+）CML ） Ph（+）CML患者中70%有46，t（9；22）的假二倍体； 30%还可有-Y、+8、+Ph 3、AP/BP-CML 的染色体改变 20%保持46，t（9；22）核型 80%有核型演变（出现额外染色体达47-50） 4、 Ph（-）CML 5%,三、慢性淋巴细胞白血病（C
4、LL）,CLL染色体研究进展缓慢（由于95的CLL为B细胞性，T细胞性仅占5% ） 1979年后采用了B细胞激活剂（EBV、LPS、PWM）才有了进展 CLL患者核型演变很少见，一旦发生则往往预后不良,图127,四、急性髓性白血病（AML）,两类：一类是和FAB亚型相关的特异性染色体重排，约占60；另一类是和FAB亚型无关的异常，大多为数目异常； 和FAB亚型相关的特异性染色体重排 t(8；21)(q22；q22) AMLM2 t(15；17)(q22；q12 or 21) AMLM3 inv(16)(p13q22) AMLM4 t/del(11)(q23) AMLM5 其他少见的染色体重排
5、和FAB亚型不相关的异常 原有异常CR后一般不再检出，复发时又可重现,t(8；21)(q22；q22)见于15%-20%的AML 和AMLM2有特别联系（92%为AMLM2 、7%为AMLM7、另为92%为AMLM1 ） 75%的有额外染色体异常（其中性染色体丢失最多73%） 21q22的AML1基因易位到8q22上和位于该处的ETO基因融合形成AML1- ETO融合基因,1、 t(8；21)(q22；q22) ( AMLM2),图133,t(15；17)(q22；q12 or 21) t(8；21)只见于AML-M3 约85%AMLM3可检出t(15；17)（具高特异性遗传标志） 17q上的
6、维甲酸受体a基因易位到15q的PML基因上融合形成PML- RAR a融合基因 全反式维甲酸治疗有效、反之无效,2、t(15；17)(q22；q12 or 21) AMLM3,144,inv(16)(p13q22)见于25%AML-M4 形成CBFB- MYH11融合基因 构成M4EO亚型 M4EO亚型放化疗效果好，CR近100%，MS达5年,3、inv(16)(p13q22) AMLM4,图57,153,五、急性淋巴细胞白血病（ALL）,大约60-85的ALL患者可检出克隆性染色体畸变 其中66为特异性染色体重排,六、骨髓异常增生综合症（MDS）,1 、 异常检出率：30-50%，以缺失（整
7、个或部分缺失）多见，获得（额外未知起源的物质）其次，易位少见 2 、 缺失：del（5q）最常见，del（20q），del（11q），del（7q）其次，del（13q）少见,七、白血病染色体畸变的临床和生物学意义,1、克隆性染色体异常的检出有助于白血病的诊断和鉴别诊断 克隆性染色体异常的发现是诊断MDS或白血病的主要依据，据此可与其他非恶性血液病进行鉴别,2、特异性染色体重排的发现不但有助于AML和ALL的鉴别，而且有助于进一步识别它们中的各自亚型,MICM(morphologic，immunologic，cytogenetic and molecular biologic)将特异性染色体重
8、排和细胞形态学特征、免疫学表型和分子生物学特性等一起列为白血病诊断分型的重要指标,3、染色体畸变可作为监测急性白血病（AL）缓解、复发和CML急变的重要指标,额外异常染色体一般比临床或血液学急变征象早2-4个月,4、性染色体体标记可用来验证异基因骨髓移植是否成功或确定白血病的来源,5、染色体是独立的预后指标并有助于治疗方案的选择,核型 AML ALL 低危 t(8;21)t(15;17)in(16) 50的超二倍体、t(12;21) 中危 异常、del(9q)del(7q) 6q- 、t(10;14)、t(11;14) 高危 -5、-7、del(5q) t(9;22)、t(8;14)、亚二倍体,t（15；17） PML- RAR a 全反式维甲酸,6、染色体发现为分子学研究提供了重要线索,染色体易位断裂点的克隆导致一系列与白血病有关的重要基因被相继发现,白血病染色体易位及基因改变,谢 谢！,