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1、着色性干皮病,XP,2,背景简介,Contents,发病机制,表型,护理方法与遗传风险,3,CASE,有一个3岁的男孩W.S.，对于对日光的过度敏感和严重雀斑而前往皮肤科就诊。 在体格检查中他表现为畏光，并存在结膜炎和严重的雀斑色素沉着，而他的生长发育与其他身体检查结果均正常。 据皮肤科医生介绍，W.S.具有着色性干皮病的典型特征，即“羊皮纸状色素沉着的皮肤”。为了确诊，W.S.做了皮肤活检用以评价DNA修复和紫外线（UV）辐射对于其皮肤成纤维细胞的敏感性。试验结果证实了着色性干皮病的诊断。 尽管采取了适当的预防措施，W.S.仍在15岁继发转移性黑色素瘤并于2年后死亡。 他的父母还有两个孩子，
2、都不是着色性干皮病的患者。,4,背景简介,着色性干皮病（XP）存在遗传异种性，多民族性，是关于DNA修复的常染色体隐性疾病，可导致对紫外线辐射的敏感度增加。 在美国和欧洲其发病率约为1 /100万，但在日本可达1/10万。,5,背景简介,Contents,发病机制,表型,护理方法与遗传风险,6,紫外线辐射导致DNA受损的修复过程,核苷酸或碱基的切除得以修复,允许以一个受损的DNA作为模板进行复制,受损DNA恢复到正常的化学状态而不会去除或交换任何遗传物质,7,切除修复,基本原理是将单正链DNA的受损区段一侧的片段移除，之后以该区段的互补链为模板，以填补空缺的方式重新合成。,8,复制后修复,复制
3、后修复可绕过病变使DNA合成得以继续； DNA聚合酶介导跨损伤DNA合成，它能跨过受损的病变位置进行高效而准确地催化合成。,9,保守的机制：珊瑚虫UV修复的最主要机制1； 紫外线照射可导致环丁烷嘧啶二聚体（CPD）生成（T-C共价键：环丁酰环），损害DNA； 光重激活酶-“结构特异性的DNA结合蛋白”，能够特定地识别环丁烷嘧啶二聚体并能催化CPD的裂解2，3。 生化反应的能量由光提供4。,光重激活作用/光致修复作用 Photoreactivation,10,XP发病机制,XP是由基因突变造成的，该突变可影响到人类的核苷酸切除修复的部分分支或是影响到复制后修复。 修复或复制后修复的功能缺失 癌基
4、因突变的积聚 XP患者皮肤肿瘤好发,11,背景简介,Contents,发病机制,表型,护理方法与遗传风险,12,表型,以皮肤症状为主； 平均在1到2岁时出现症状：易晒伤，严重对光敏感，雀斑和畏光症； 45的患者可继发基底细胞癌或鳞状细胞癌，或两者兼而有之，也有约5的人继发黑色素瘤； 损伤分布和肿瘤对应部位与紫外线的暴露程度密切相关。,13,其他症状,眼部疾患：畏光症，结膜炎，眼睑炎，睑外翻，和肿瘤； 神经退行性病变：神经性耳聋，智力低下，痉挛，反射降低或反射消失，节段性脱髓鞘，共济失调，舞蹈手足徐动症，以及核上眼肌麻痹。,14,表型,核苷酸切除修复缺陷 难以对抗化学致癌物质的损伤 XP患者的内
5、生性肿瘤的风险将高10到20倍； XP患者的寿命相对较短，在不加预防性保护措施时，其平均寿命约比正常人群少30年。转移性黑色素瘤和鳞状细胞癌是最常见的死亡原因。,15,表型类似的疾病,科克恩综合征和毛发低硫营养不良是两种相关疾病。 机制与由紫外线引起的DNA损伤修复的细胞机制缺陷相关。 特征在于是出生后营养不良，皮下组织减少，关节挛缩，对光敏感的薄纸样皮肤，精神发育迟缓，神经系统衰退。,16,表型类似的疾病,科克恩综合征的患儿也有视网膜变性与耳聋； 毛发低硫营养不良的儿童有鱼鳞病和脆性头发、指甲。患这两种疾病的的病人很少能活过二十年。 一些修复基因（ERCC2，ERCC3，ERCC5）的缺陷可
6、产生XP、科克恩综合征或科克恩综合征和毛发低硫营养不良的合并表型特征,17,XP与相关疾病的互补群,互补群 MIM# 基因 影响 表现 XPA 278700 XPA DNA损伤识别 XP XPB 133510 ERCC3 DNA解旋 XP-CS, TTD XPC 2788720 XPC DNA 损伤识别 XP XPD 278730 ERCC2 DNA 解旋 XP, TTD, XP-CS XPE 278740 DDB2 DNA 损伤识别 XP XPF 278760 ERCC4 核酸内切酶 XP XPG 278780 ERCC5 核酸内切酶 XP, XP-CS XPV 278750 POLH 跨D
7、NA损伤片段合成 XP CSA 216400 ERCC8 转录耦联性修复 CS CSB 133540 ERCC6 转录耦联性修复 CS,CS，科克恩综合征；TTD，毛发低硫营养不良； XP-CS，XP合并科克恩综合征表型。,18,背景简介,Contents,发病机制,表型,护理方法与遗传风险,19,护理,避免暴露于阳光 借助防护衣等手段防晒 进行皮肤恶性肿瘤的密切监视 目前尚没有有效的根治手段。,20,遗传风险,XP是一种常染色体隐性遗传病，很多病人没有这种疾病的家族史。 对于已经有XP患儿的父母来说，再生孩子患XP的风险是四分之一。,21,遗传风险,可做产前诊断，通过体外培养羊水细胞和绒毛膜绒毛来进行DNA修复功能测试和紫外敏感度测试。,Thank you,