渗透性脱髓鞘综合征.ppt

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1、病史特点 1、女性，46岁 2、20年前分娩时大出血，曾被诊断为“席汉综合征” 3、阜阳X医院记录存在低钠血症：2012.12.31血钠为99.9-100.5mmol/L 4、2013.元.1日的血钠112.0mmol/L，补钠后，元月9日血钠迅速升至135.6mmol/L（增幅20mmol/L；元月1日-8日无血钠浓度记录） 5、2013.2.17 CMRI提示双侧基底节长T1、长T2信号,渗透性脱髓鞘综合征 (Osmotic demyelination syndrome; ODS),安徽中医药大学神经病学研究所 杨任民,概念与病因的变迁,1959年Adams等首次报道4例在桥脑底部出现对称

2、性、边缘清晰的脱髓鞘病灶的尸检病例，并命名为Central Pontine myelinolysis（CPM，桥脑中央髓鞘溶解症） Adams R D,et al.Arch Neurol psychait1959;81:154-172,病因与发病机制的变迁,二十世纪七十年代研究已发现：CPM的病因与低钠血症有关 二十世纪八十年代以后经进一步研究发现：CPM与慢性酒精中毒、营养不良等密切相关 近代发现：CPM可以伴发于肝病、肾病、糖尿病、类淀粉样变性、头部外伤及败血症等；最近更有报道包括易伴发于肝脏移植在内的各种脏器移植 Inagaki A,Neurol Med2005;63:118-124,C

3、PM与低钠血症相关的临床报道（尤其与纠正低钠方式有关的报道） Finlay son等（1973）报告2例非慢性酒精中毒性CPM患者，1例是由于低钠血症纠正后出现CPM症状；另一例在非酮症酸中毒性高渗性糖尿病治疗中出现CPM的表现 Tomeinson等指出：CPM与低钠血症有关，尤其持续性低钠血症可能促进CPM发病 Burcar等（1977）报告的46例CPM中，61伴低钠血症,Mesart等（1979）尸检110例CPM 回顾性检索他们生前的实验室检查，110例中仅59例有血电解质记载 59例中51例有血电解质异常 59例中29例有低钠血症 发现CPM发病大多与不恰当纠正低钠血症有关,CPM发

4、病与血钠纠正不恰当有关,Norenberg等（1982）尸检21例低钠血症患者： 12例合并CPM的病例，于CPM发病前均出现低钠血症 均于纠正低钠血症治疗3天内，将血清Na+浓度升高达20mEq/L（mmol/L）以上； 12例中11例发现呈高Na血症水平 9例不合并CPM的病例，均在发现低钠血症后，纠正电解质治疗的方法是使血清钠缓慢升高,另一组17例尸检CPM病例，全部为低钠血症患者使用血钠急激升高的治疗后发病者 以上临床资料表明：对低钠血症患者，不恰当、快速地使血钠增高，是引致CPM的重要因素,动物实验对CPM病的研究,DeMasters等用垂体加压素制成低钠血症大鼠模型 3天后静脉注射

5、高渗盐水，便可制成类CPM脱髓鞘灶的模型 在大鼠的桥脑以外，纹状体、丘脑及大脑白质也发生两侧对称性脱髓鞘病灶 本实验提示，CPM发病与低钠血症时不适当补充高渗盐水治疗有关,Laureno等用垂体加压素制成低钠血症猫模型 6头制备为低钠血症的猫，不予处理（A组） 6头猫未经垂体加压素制备为低钠血症模型，而予以高渗盐水静滴（B组） 6头制备为低钠血症的模型猫，仅予水的摄入限制（C组） 10头制备为低钠血症的模型猫，予以3高渗盐水静脉点滴以纠正低钠血症（D组）,各组实验猫均于数周至数月后经断头行脑病理检查： A组、B组均未发现有脑（含桥脑）的髓鞘损害 C组仅发现1例在桥脑外的中枢神经发生髓鞘损害 D

6、组10头中，有5头发生桥脑或桥脑外的脑髓鞘溶解病灶,实 验 结 果,对C组及D组的16头猫，观察它们分别于水摄入限制或高渗盐水静滴后，血钠上升的速度 7头猫于24h内血钠升至15mEq/L以上者，5头于桥脑或/及桥脑外其他脑部发生髓鞘溶解 另9头猫于24h内血钠上升15mEq/L者，无1例发生髓鞘溶解 实验说明：低钠血症可引致ODS，而低钠血症时不恰当（快速）补钠，更易引起ODS,Brown等复习文献，指出下列疾病/病态易诱发ODS,慢性酒精中毒 ALS 烧伤 凝血异常 糖尿病高渗性 糖尿病性酸中毒 高钠血症（急性/慢性） 低钠血症（急性/慢性） 下丘脑肿瘤* 肝功能衰竭（急性/慢性） *下丘

7、脑-垂体功能异常,肝移植 胰腺炎（急性出血性） 松果体肿瘤 多饮烦渴症 肾功能衰竭（急性/慢性） 败血症 镰状红细胞症 病毒感染（腮腺炎、肝炎） 持续性呕吐 肝豆状核变性,病灶部位的变迁,二十世纪八十年代以来的文献陆续报告：髓鞘溶解病灶除可发生于桥脑，亦可见于丘脑、壳核、中脑、大脑皮质、大脑白质以及小脑和延髓等桥脑以外的其他大脑部位，统称做桥脑外髓鞘溶解症（extration myelinolysis,EPM） CPM与EPM合称渗透性脱髓鞘综合征（Osmofic clemyelination syndrome;ODS）,Gocht等尸检58例ODS中；CPM约占50，EPM约20，以CPM+

8、EPM约30 EPM主要受侵部位为以大脑基底核及小脑为最多,流行病学,迄今尚ODS/CPM均无正确的发病率与患病率等流行病学资料，但以下连续尸检材料可供参考,近藤分析脑科医院门诊就诊并行颅脑MRI检查的1193例病例中，未发现1例CPM/EPM。而在酗酒的265例就诊者中，发现4例CPM/EPM （1.2） 表明酗酒是CPM/EPM 的独立危险因素,ODS的发病年龄,CPM发病年龄，多见于3060岁 60岁以上少见，稻垣在尸检60岁以上的305例生前具有中枢神经系统症状的病例中，仅发现1例CPM（0.3）,ODS （CPM/EPM）的临床表现,CPM的临床表现,CPM的临床表现一般呈双相性经过

9、 初期以低钠血症的症状为主，如头痛、恶心、呕吐、意识障碍，全身抽搐等,一般在低钠血症完全纠正后，CPM症状才可真正的暴露 桥脑底部症状：由假性延髓麻痹引起构语障碍、吞咽困难、强制性哭、笑；由皮质脊髓束损害引起的四肢瘫痪、双侧（上、下肢）病理反射以及闭锁综合征 病灶累及被盖的症状：瞳孔与外眼肌障碍引起瞳孔异常及外眼肌麻痹，意识障碍，小脑性共济失调，膀胱直肠障碍等 文献基本没有记载有感觉障碍，这是由于多数CPM患者存在意识障碍和构语障碍使病人表达困难有关,CPM症状的出现，往往因低钠血症与CPM都可引起意识障碍或/及合并其他严重疾病，而令低钠血症纠正后的意识还尚未完全恢复时，便已出现CPM引起的意

10、识障碍，因此，往往使CPM起病的症状被忽略。,EPM的临床表现,EPM的临床表现十分复杂，往往造成诊断困难，这是由于： EPM可单独出现，也可与CPM同时存在；临床医生对CPM的临床表现及诊断标准较熟悉，而对EPM不熟悉 EPM受累的部位不一，既可能单独累及小脑、基底核、外侧膝状体、外囊等部位（累及发生率按上述顺序）；又可同时累及桥脑（EPM+CPM） EPM常见的症状为小脑与基底核损害引起的小脑共济失调，不自主运动及帕金森综合征等运动障碍为中心的临床表现 EPM引起的帕金森综合征临床症状对DA制剂的疗效卓越，但停药后却很少复发，这一点是与其他帕金森综合征不同的一个特点,CPM的临床表现简表,

11、共济失调（Ataxia） 昏睡（Lethargy）或昏迷（Coma） 深反射减低/消失（Depressed/absent reflexes） 构音障碍（Dysarthris） 吞咽困难（Dysphagia） 眼肌麻痹（Ophthalmoplegia） 四肢瘫痪（Quadriparesis）,EPM的临床表现简表,无动（Akinesis） 共济失调（Alatia） 木僵（Catatonia） 舞蹈手足徐动症（Choreoathetosis） 齿轮样肌僵直（Cogwheel rigidity） 定向力障碍（Disorientation） 构音障碍（Dysarthria） 肌张力障碍（Dystoni

12、a） 情绪不稳定（Emotional lability）,锥体外症状（Extrapyramidal symptoms） 步行障碍（Gait disturbance） 运动障碍（Movement disorders）缄言（Mutism） 肌阵挛（Myoclonus） 肌纤维颤搐（Myokymia） 帕金森综合征（Parkinsoism） 肌僵直（Rigidity） 震颤（Tremor）,ODS的鉴别诊断,需与CPM鉴别的疾病: 脑梗死 多发性硬化 脑干脑炎/脑干炎 缺血缺氧性脑病 脑脓肿 颅脑外伤（脑干挫裂伤，弥漫性轴索损伤） 脑肿瘤,需与EPM鉴别的疾病,Wernicke脑病 病毒性脑炎/脑病

13、 低血糖（自发性/继发性） 高血压性脑病/子痫 多发性硬化 神经Beheet（病） 急性坏死性脑病 缺血缺氧性脑病 RPLES 后静脉窦血栓症 慢性酒精中毒 脑瘤 长期肝功能障碍/长期营养不良,CPM/EPM的诊断要点,1.存在高危因素 应仔细询问是否具有下列因素，如较为常见的有：慢性酒精中毒、长期营养不良、慢性肝病；其次如心因性烦渴多饮症、利尿药使用、肝移植后、垂体手术后、妊娠反应、Addison病、交通事故外伤等。 尤其慢性酒精中毒占CPM诱因的40，这是由于酒精具有抑制抗利尿激素效果的缘故 2.CT/MRI MRI 发现桥脑及双侧对称性/不对称性壳核、丘脑、与大脑皮质交界处的白质、外侧膝

14、状体及小脑等部位的病灶是分别诊断CPM及EPM的重要证据,ODS的影像学,MRI对CPM的诊断,必须注意：虽然个别CPM/EPM病例，最早可于症状出现后2天便在MRI发现相应部位（桥脑或桥脑外）显示脱髓鞘病灶，但是绝大多数CPM病人均须于症状发生后1-2周，才能在MRI的图像出现相应病灶，因此，过早地行MRI扫描而未获得异常所见者，决不能草率地否定本综合征的存在,图1 例1 a.T2WI水平位 b.T2WI矢状位 桥脑正中被盖中央部高信号,图2 例1 CPM C.T1WI水平位 桥脑正中被盖中央部低信号,图3 例1 CPM d.DWI矢状位 桥脑正中被盖中央部高信号,病灶呈三叉状（triden

15、t-shape）,图4 例2 ODS（CPM+EPM） a.T2WI水平位 b.T2WI冠状位 双侧壳核、尾状核头部对称性较高信号,图5 C.T2WI水平位 桥脑被盖中央较高信号,急性期影像学病灶随时间的变化,MRI-DWI 往往于症状出现后24h便可在病灶部位发生弥散低下产生的高信号；ADC（弥散系数）的低下持续约一周左右，一周后渐升高，此时，在T2WI由于光亮穿过（shine through）效应，病灶才能呈现高信号 MRI-DWI的弥散低下效应 EPM较CPM变化较轻，这可能反映二者细胞构筑差异之故 MRI在本病急性期出现弥散低下的原因不详，推测可能与脑缺血的病理生理过程一样，是由于细胞

16、外液向细胞内转移有关。,慢性期的影像学,桥脑或桥脑外的脱髓鞘病灶，往往随着时间推移渐渐转为萎缩性小病灶，乃至完全消失,ODS的治疗,一般治疗 急性期通常应在ICU抢救为宜。 适当的热量补充；恰当的水、电解质平衡纠正，抗脑水肿的治疗；预防肺炎、深静脉血栓、泌尿道感染及压疮的产生等 特殊治疗 包括TRH疗法、皮质类固醇疗法、血浆交换疗法及IVIg疗法,TRH疗法 TRH（thyrotropin-releasing hormone,甲状腺释放激素）疗法,Wakai等对CPM病例予以TRH 2mg/d静脉滴注，连续4周，一般于给药开始后数天，意识障碍便迅速恢复 Konno等以TRH治疗2例CPM，于T

17、RH静滴后翌日，意识及四肢瘫痪等其他局灶性神经症状都显著改善 TRH的作用机制尚未完全阐明，可能为促进髓鞘再生作用及改善局灶性脑血流以及脑活化作用,皮质类固醇疗法,皮质类固醇（含MPPT）对ODS治疗的作用机制尚未完全阐明，一般认为是皮质类固醇发挥修复被破坏的血脑屏障机制；并阻碍TXA2、TNF2、NO等炎性细胞因子对组织损伤的作用有关,Nakao报告，使用甲基强的松龙125mg/d静脉滴注治疗CPM患者，约2周意识恢复，四肢瘫痪及其他脑干症状亦均渐渐恢复；MRI随访，脱髓鞘病灶也相应改善 Takei等报道，一例ODM患者使用MPPT（1000mg/d3），随后口服强的松30mg/d50天后渐

18、停药。在用药后，呼吸困难、重症假性延髓麻痹及痉挛性四肢瘫痪均渐渐改善；FLAIR-WI所见相应病灶也渐改善，随访2个月，病灶消失,血浆交换疗法 血浆交换疗法对ODS的治疗机制，可能是清除高分子髓鞘毒性物质（myelinotoxic，Substance）有关,Bibl等（1999）对3例CPM行不同次数的血浆交换疗法，血浆交换量为5243-24700ml，随访12个月，四肢瘫痪完全消失至轻度改善不等 Grimaldi等（2005）报告1例CPM患者，经每周2-3次持续血浆交换一个月，血浆交换量为37300ml，于治疗开始后10天起临床症状显著改善。,大剂量免疫球蛋白静脉注射疗法（IVIg),Fi

19、nsterer等（2000）使用0.4/kgd5天治疗CPM，于治疗开始第2天症状便显著改善 作用机制可能是减少髓鞘毒性物质，抗髓鞘抗体形成以及促进再髓鞘化有关。,ODS的预防,一般桥脑中央髓鞘溶解常常出现在低钠血症补充纠正后数天，由此可见，低钠血症的正确纠正过程对CPM/EPM的预防至关重要 CPM的发病，往往并非单纯由于低钠血症本身的因素，而更多的是由于低钠血症迅速纠正引起 因此，急性低钠血症（尤其是严重的低钠血症纠正的速度，存在极为矛盾的两种意见：,急性低钠血症倘若延迟治疗，不仅可能发生不可逆的脑损伤，而且低钠血症造成的脑水肿，甚至可引起脑疝（主要为枕骨大孔疝）导致死亡，因此，有人认为对

20、急性低钠血症，尤其重症低钠血症应尽快补充钠盐以纠正低钠血症 现已阐明，脑细胞易于适应较长期的低钠血症的环境，相反地，倘若慢性、较持续的低钠血症进行快速补钠以纠正低钠血症，则极易诱发CPM,因为慢性低钠血症较急性低钠血症更易引起CPM/EPM。从而，必须对两者慎重鉴别，以确定是属急性低钠血症还是慢性低钠血症，以有助于低钠血症补充方法的选择,对急性低钠血症引致CPM的预防,对急性低钠血症的判断依据 一般，低钠血症发生于各种原因引起钠丧失后的48小时内 钠丧失的速度超过0.5mmol/l/h时，极易引起急性低钠血症 与水排泄不平衡的、连续2-3天以上的大量口服或静脉摄入水分者，应疑为急性低钠血症,急

21、性低钠血症的补钠治疗原则,急性低钠血症易伴发低钠血症脑病及脑水肿、枕骨大孔症严重并发症，因此需紧急处理 低钠血症纠正的速度 Cluitmon等建议采取最小补钠速度：1mmol/L/h Cheng等对CPM病例的对回顾性分析后认为，对急性低钠血症快速纠正低钠治疗，并不产生影像学及神经症状的改变 Lampl等对达到轻度低钠血症（125-130mmol/L）的治疗目标是：仅限制水的摄入；除低张性水过多引起的稀释性低钠血症外，应避免高张性盐水使用,对慢性低钠血症引致CPM的预防,对慢性低钠血症判断的依据,各种原因引起钠丧失后，超过48h以上才产生低钠血症 钠丧失的速度为0.5mmol/L/h以内,慢性低钠血症补钠的原则,补钠的速度应0.5mmol/L/h 对慢性低钠血症进行等渗或高渗盐水补充的同时，应予以速尿或其他利尿剂，以帮助低钠血症患者的血钠缓慢升高,急性低钠血症与慢性低钠血症不能鉴别者 的补钠处理意见,为避免低钠血症引起脑水肿，对轻度低钠血症患者同时给予等渗生理盐水补充及速尿 第一天补液：生理盐水不超过6-8mmol/L/d;输入速度约12mmol/L/d,