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1、第七章 药物遗传学,第四军医大学基础部 医学遗传学与发育生物学教研室 秦鸿雁 2011年,陈竺 医学遗传学p188-202,药物性耳聋,听力障碍残疾人2057万，占全国人口1.6% 其中药物致聋占30%-40%，600万 具有耳毒性的药物100种,药物不良反应 (Adverse Drug Reaction, ADR),引言：为什么要进行药物遗传学的研究？,病人为什么对于异烟肼具有不同的反应？,异烟肼是治疗结核病最重要的药物之一。此药吸收迅速，在体内失活后排出。有些病人排出很快，有些病人排出很慢，分别称为快失活者和慢失活者。,药物反应个体差异性的原因？,对同一剂量的同种药物，不同个体表现出不同的
2、反应称个体对药物的特应性。特应性的产生主要取决于个体的遗传背景。,遗传因素和环境因素共同导致了药物反应的个体差异。,Archibald E. Garrod 1858-1936 英国牛津大学医学教授加洛德, 第一个研究基因如何影响表型的科学家 大约一百年前，他首次注意到代谢障碍与基因突变之间存在着确定的关系, 基因缺陷是某些疾病的原因 他认为每一种化合物都是一种毒药，一种对大多数人都安全的药物剂量可能对少数人却是一种毒药 奠定了遗传变异是发生ADR的基础,1931年指出，个体对药物反应的差异是遗传结构的差异所致,1959年，Vogel提出了药物遗传学概念，指出药物代谢与酶和受体的遗传学关系。,药
3、物遗传学(pharmcogenetics) ：是药理学与遗传学相结合发展起来的边缘学科，属于生化遗传学范畴。研究由于遗传背景的不同导致其对药物反应差异的学科称为药物遗传学。,研究群体间遗传变异所导致的药物反应的差异。,研究与药物副作用相关的基因及其表达。,了解个体遗传组成如何决定药物在其体内的功效及其副作用。,为不同的民族的所有个体建立有效的个体化治疗。,第一节 药物遗传学,药物代谢的一般途径： 摄入、吸收、分布、转化、排泄,在药物代谢过程中，每一步反应都受到特定的酶、受体或蛋白质的作用和影响。而蛋白质的结构和表达又是由基因控制的，一旦基因发生变异，就会影响蛋白质的结构和表达量，从而影响药物的
4、代谢，最终产生药物的反应异常。,药物的代谢过程（Pharmacokinetics）,药物 膜蛋白转运 吸收 与血清蛋白结合运输 与靶细胞（受体）相互结合 一系列酶促反应 生物转化（降解、解毒-） 排泄,药物代谢差异的个体分布,研究一种药物的代谢及其效应，通常给予一份标准剂量，经适当时间间隔后测定血液中药物水平或其他表示药物代谢速率的参数。,1、异烟肼(isoniazid，INH)快失活者和慢失活者,异烟肼是治疗结核病最重要的药物之一。快失活按常染色体显性性状传递；慢失活者为隐性基因纯合子，杂合子的失活速度居中。涉及的酶为肝中的乙酰转移酶。,经典发现,异烟酸 + 乙酰肼,对肝脏有毒害，可以产生肝
5、坏死 。,在体内与VB6 发生反应，使V B6 失活，导致VB6 缺乏引起神经损害(多神经炎),异烟肼的体内灭活,N-乙酰基转移酶,NAT2,分布在肝上；NAT1,分布在红细胞,基因定位：8p23.1-21.3，AD遗传 AA快失活者， Aa中失活者； aa慢失活者。15种突变类型。,快灭活：半衰期45110分钟；肝内乙酰基转移酶的活性高。 慢灭活：半衰期24.5小时；肝内乙酰基转移酶的活性较低。,欧美人群50%为慢失活者；东方人20%,2、无过氧化氢酶症,1959年由Takahara首次报道，患者缺乏过氧化氢酶，不能分解过氧化氢，伤口渗出的血被氧化成棕黑色的高铁血红蛋白。,本症为常染色体隐性
6、遗传，过氧化氢酶基因位于11p13。我国此症发病率1以下：华北0.65,华中为0.55%,华南为0.23%,台湾为0.29%。,3、伯氨喹啉敏感,症状：服药（伯氨喹啉）头几天并无反应，随后尿液变为暗黑色，出现黄疸；红细胞计数和血红蛋白浓度下降。受累者在进食蚕豆或蚕豆制品时亦可引发溶血现象，故又称蚕豆病。,病因：患者缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)。G-6-PD涉及到红细胞酵解过程中的旁路代谢，借以维持红细胞还原型谷胱甘肽的浓度，只是维持红细胞稳定所必需的。,红细胞 G,维持红细胞 稳定,具体的生化过程,G6PD基因(Xq28): X连锁不完全显性,女性杂合子具不同的临床表现度： 酶活
7、性2070% X染色体随机失活,或,女性杂合子 酶活性约70%,女性杂合子 酶活性约30%,G6PD缺乏症的系谱,11,3,7,6,4,5,10,12,8,13,1,1,2,6,3,4,2,1,5,10,11,12,13,14,？,9,有蚕豆史,中国G6PD缺乏者中的11种点突变,类型 顺序（cDNA） 碱基改变 氨基酸置换 Ch1 1376 GT 精亮 Ch2 1388 GT 精组 Ch3 1311 GT 无 Ch4 392 GT 甘缬 Ch5 1024 GT 亮苯丙 Ch6 95 AG 精组 Ch7 592 CT 精半胱Chinese1835 AT 苏丝 Chinese21360 CT 精
8、半胱 Chinese3493 AG 冬酰天冬 CT2 487 GA 甘丝,G6PD变异型分类,类：酶活性严重缺乏（活性10%）， 伴有非代偿性慢性溶血 特点：无诱因，反复出现慢性溶血,类：酶活性中度或显著缺乏（活性60%）， 表现代偿性溶血性贫血 特点：在诱因作用（伯氨喹啉、磺胺类药物或进食蚕豆）下，才诱发急性溶血,类：酶活性轻度降低或升高（活性60150%，或150%） 表型基本正常,抗疟药：伯氨喹啉、扑疟母星、氯喹 磺胺类：磺胺、乙酰磺胺、磺胺吡啶、TMP-SMZ 等 砜类药：氨苯砜、普洛明 止痛药：阿司匹林、非拉西丁 杀虫药：萘酚、锑波酚、来锐达唑 ( nitridazole ) 抗菌药
9、：硝基呋喃类、氯霉素、对氨水杨酸 其 他：蚕豆、丙磺舒、bal 、大量的 Vk 等,G6PD 缺乏症患者禁用的药物,本病呈现世界性分布，但是比较集中于热带及亚热带。据估计全球患者达2亿人以上。 我国主要分布在黄河流域以南各省，尤其是以广东、广西、海南、贵州、云南、四川的发生率较高。,G6PD 缺乏症的分布,4、酒精中毒,人类对酒精的耐受性有种族和个体的差异 黄种人敏感者： 80 % 白种人敏感者： 15 %,敏感者饮酒后的反应： 摄入 0.3 - 0.5 ml / kg 体重乙醇时，即可以表现为面红耳赤、皮温升高、心率加快等。,ADH,乙醛 刺激肾上腺素分泌，引起症状,酒精代谢酶ADH,ALD
10、H,成人主要是 链的二聚体 ADH2 有多态性， ：由 1 1 组成 ：由 22 组成,大多数白种人为： ， 1 1 活性为 1 大多数黄种人为： ， 22 活性为 100,第47位精氨酸组氨酸,黄种人有三种表型： 普通型 ALDH1 与 ALDH2 均有。 常见的非经典型 ALDH1 - 。 罕见的非经典型 - ALDH2 。 白种人全部为： 普通型 ALDH1 与 ALDH2 。,具有 、ALDH1 对乙醇最敏感 、ALDH1 次之 、ALDH2 最不敏感,酒精代谢酶ALDH,酒精中毒 症状：面红耳赤，皮温升高， 脉搏、心跳加快-,CH3CH2OH 乙醇,第二节 药物基因组学,1997年药
11、物基因组学诞生，是以药物效应安全性为目标，研究多种基因变异与药效及安全性之间的关系。,药物的总的药理作用是由多基因控制的，药物代谢途径中的一系列蛋白和酶的基因都会对药物的作用产生影响。,药物基因组学（Pharmacogenomics）：从基因水平揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，在基因水平研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。,药物遗传多态性： 药物代谢酶的多态性 药物受体的多态性 药物靶标的多态性,一、药物基因组学的研究方法,候选基因研究,第二步：候选基因的SNP位点是否与病人对药物的反应差异相关,第一步：根据药物代谢途径或者疾病病
12、理机制确定一组候选基因,全基因组连锁不平衡分析 全基因组连锁不平衡作图就是利用LD (Linkage disequilibrium, LD)作用进行随机SNPs的全基因组分析。它依赖于LD或临近SNPs的随机关联，这就需要鉴定成百上千的匿名SNPs并将其定位于已作图的基因组。,LD指的是不同遗传标记见存在着的非随机组合。我们可以利用疾病相关基因位点和某些SNPs间存在着不同程度的连锁不平衡，计算疾病相关位点临近SNPs间的相互关联，从而对治病基因进行初步定位。,二、药物基因组学研究进展,1. 药物代谢酶的遗传变异 2. 药物转运体的基因多态性 3. 药物靶分子的遗传变异,1. 药物代谢酶 （D
13、rug-Metabolizing Enzymes）,细胞色素P450(cytochrome P450，CYP450),例：CYP2D6 遗传变异,底物：代谢包括多种抗心律失常药、-受体阻断药、抗高血压药、三环抗抑郁药等，如：异哇胍、金雀花碱、可待因、美沙芬、-阻滞剂、三环抗抑郁药、氟哌啶醇、氯丙嗪和抗心律失常药物等 。,遗传变异类型：包括基因缺失、基因扩增、点突变在内至少16种。,结果：造成酶活性的改变，有些导致酶活性完全丧失，有些则造成酶活性过强而使药物代谢过快，因此即使使用标准剂量，患者的反应也可能千差万别，有的患者由于不能正常代谢药物而使发生ADR (Adverse Drug React
14、ion)的风险增大，有的患者则可能由于药物代谢过快而导致治疗失败。,代谢表型：4种，存在种族差异。,CYP2D6 遗传变异 基因缺失、基因扩增、点突变,CYP2D6等位基因形式： CYP2D6*3、*6，核苷酸改变或插入 CYP2D6*4，RNA剪切终止 CYP2D6*10、*17，多态性改变底物亲和力或特异性、影响催化速度 CYP2D6*41，启动子突变降低表达,PM: poor metabolism, 弱代谢型 IM: intermediate metabolism, 中间代谢型 EM: extensive metabolism, 强代谢型 UM: ultrarapid metabolis
15、m, 超快代谢型,1. 药物代谢酶的遗传变异 2. 药物转运体的基因多态性 3. 药物靶分子的遗传变异,二、药物基因组学研究进展,舍曲林在体外是神经元强效和特异的5-羟色胺再摄取抑制剂，能导致动物体内5-羟色胺效应的增强，从而产生抗抑郁作用 。,人5-羟色胺转运蛋白（serotonin transporter，5-HTT）是一种钠依赖单胺转运蛋白，位于5-羟色胺（5-HT）能神经元的突触前膜上，其作用是与突触间隙中5-HT结合，并将其转运至神经元的轴突末端。,例 5羟色胺转运蛋白5HTT基因多态性,Variation in promoter sequence 44bp insertion/de
16、letion (L and S alleles),Short,SLC6A4 expression,(484 bp),Long,SLC6A4 expression,(528bp),CGI Response（临床总体印象）评分 by Genotype of 5羟色胺转运蛋白,L/L genotypes respond more rapidly to Sertraline (舍曲林),P=.01,P=.01,Neuropsychopharmacology. 2000 Nov;23(5):587-90.,药物基因组学研究进展,1. 药物代谢酶的遗传变异 2. 药物转运体的基因多态性 3. 药物靶分子的
17、遗传变异,靶点： 受体 受体的信号转导系统 酶 离子通道 ,由于许多编码药物靶点的基因具有多态性，因而将改变药物的效应，即药物靶位的基因多态性能够影响药效和不良反应。,例 EGFR的遗传多态性,基因突变主要集中在外显子18-21。,易瑞沙Iressa和它赛瓦tarciva是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 ，治疗非小细胞肺癌的靶向药物。,早期发现这些药对于女性、不吸烟、东亚人、腺癌疗效好。后发现疗效与患者是否携带EGFR的基因突变直接相关。,非选择患者群疗效10%, EGFR基因突变携带者，疗效达到90-100。,基因突变预测药物敏感性,三、药物遗传学与药物基因组学的应用,（一）合理和安全用药
18、 （二）指导新药研发,（一）合理和安全用药,The Right Drug, for the Right Patient, at the Right Time, in the Right Cost!,McLeod and Evans, Ann Rev of Pharmacol and Toxicol, 2001: 41,101-121,（二）指导新药研发,The route to a new medicine is a long one,Idea,Marketed Drug,Years,11-15 Years,Discovery,Exploratory Development,Full Deve
19、lopment,Phase I,Phase II,Phase III,0,15,5,10,Patient life 20 years,Phase IV,Applying Pharmacogenomics,.,DISEASE,GENETICS,TARGET,VARIABILITY,SELECTING,RESPONDERS,PHARMACO-,GENETICS,Discovery,Development,Choosing the Best Targets,Better Understanding of Our Targets,Improving Early Decision Making,Pred
20、icting Efficacy and Safety,1999年NitroMed 公司临床研究被FDA驳回，理由是其临床疗效不显著。药物基因组学研究发现BiDil对非洲裔美国人疗效显著。2006年6月FDA史无前例地批准了用于黑人药物BiDil。 第一个针对特定种族的药物，个体化药物时代来临的一个重要标志。,1. “起死回生”部分新药：,抗心衰药物BiDil,2. 加快新药开发速度,Genentech公司研发的针对HER2 的人源化治疗性单抗 1999年经FDA批准上市,2530%乳腺癌 Her2阳性,Herceptin,Herceptin 研发过程,Rx/Dx,成为FDA首次批准的药物诊断试
21、剂盒组合产品。,Gleevec (甲磺酸伊马替尼) -针对ABL家族的酪氨酸激酶靶向抑制剂,ABL,慢性髓样白血病 （CML）,费城染色体,BCR-ABL融合蛋白,3.开发靶向药物,Gleevec的作用机理,苯胺喹唑啉类化合物,由于其较高的安全性，通过了FDA的快速审批通道获得批准。 Gleevec对嗜酸性红细胞增多症、胃肠道基质肉瘤也具有明显的治疗作用，2002年又被批准用于无法手术或转移性胃肠道肿瘤。 Int J Clin Pract. 2004 May;58(5):511-6 Eur J Cancer. 2003 Sep;39(14):2006-11,Gleevec采用个体化药物的开发模
22、式，设计针对特定基因型患者，其临床研究规模小，时间短，投资少。由于其对患者的选择性，最初市场预测年销售额为5000万美元。2003年市场销售额就达到了3亿美元，远远超过了其预测市场。,Gleevec (甲磺酸伊马替尼) -针对ABL家族的酪氨酸激酶靶向抑制剂,在提交新药申请时，必需或自愿提供该药物的药物基因组学资料 。 使患者在获得最大药物疗效的同时，只面临最小的药物不良反应(ADR)危险。,药物基因组学资料呈递指南 Pharmacogenomic Data Submissions,2005.FDA,药物遗传学与典型药物代谢酶异常的发现 药物基因组学概念、研究方法及研究进展 药物遗传学与药物基因组学的应用,小结：,1 名词解释：药物遗传学，药物基因组学 2 从生化遗传学角度举例说明遗传因素是怎样控制药物代谢的？ 3 为什么药物的反应在人群中分布有差异？ 4 伯氨喹啉敏感者的遗传与发病机制是什么？ 5 简述酒精中毒的机制？,思考题：,