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1、1,第十五章 免疫耐受 (Immunological tolerance),2,概 述,Ag,T/B细胞,活化,正应答,特异性无应答,1.免疫耐受概念 对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象，称为免疫耐受 。 耐受原( toleragen ): 诱导免疫耐受形成的抗原。,耐受原,负应答,3,免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷的区别,对特定抗原的免疫不应答状态，有抗原特异性；只有适应性免疫应答才具有免疫耐受。,外因作用下，对抗原的普遍无反应状态，无抗原特异性。,免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，无抗原特异性。
2、,4,2.免疫耐受的特点,抗原特异性：仅对特定的抗原耐受，但对其它抗原仍正常应答；自身耐受。 诱导性：所有的免疫耐受均为抗原诱导。,5,3.免疫耐受的分类,(1)根据抗原的不同分类,(2)根据形成部位的不同分类,自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐受，需特定条件诱导,中枢耐受（central tolerance） 外周耐受（peripheral tolerance）,6,第一节 免疫耐受的形成,胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 维持终生 -胚胎期嵌合体形成 -在胚胎期人工诱导形成 后天接触抗原导致的免疫耐受
3、 -有条件,7,一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受,Owen的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受,8,A,B,皮肤移植 A B B A 无排斥 红细胞嵌合体,1.胚胎期接触抗原所致的耐受,个体发育早期，抗原进入机体被视为“自己”而不被应答。,Owen 于1945年观察到异卵双胎小牛中免疫耐受现象,9,9,2.在新生期人工诱导的免疫耐受,Medawar 观察人工诱导免疫耐受,H-2k,H-2a,H-2d,10,1.抗原剂量,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,（一）抗原因素,特异性T、 B细胞激活 不足,应答细胞凋亡 或形成Ts,（1）低带耐受与高带耐受,12,（2）T细胞耐受与B细胞耐受
4、,13,14,2. 抗原类型及剂型 可溶、单体不易被APC摄取、处理 3. 抗原免疫途径 口服粘膜免疫，全身耐受(耐受分离) 4. 抗原持续存在 无共刺激信号T细胞活化后凋亡 5. 抗原表位特点 有些决定基（耐受原表位）易诱导耐受 鸡卵溶菌酶N端的3个氨基酸（耐受原表位）Treg,；静脉注射,15,1.年龄及发育阶段 胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。 灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。 2.生理状态 免疫抑制状态易诱导耐受-可延长移植物存活。 3.遗传背景 一些个体对乙肝疫苗不产生抗体。,（二）机体因素,16,第二节 免疫耐受机制,中
5、枢耐受(central tolerance) ： 在胚胎期及出生后T、B细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。 外周耐受(peripheral tolerance)： 成熟的T、B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。,17,一 、中枢耐受,部位：发生于中枢免疫器官 包括：T细胞中枢耐受 B细胞中枢耐受 机制：胸腺和骨髓内的阴性选择,18,（一）T细胞中枢耐受的建立 克隆清除 （clonal deletion）,19,1. 克隆清除,发生部位：骨髓 未成熟B细胞识别骨髓基质细胞上的自身抗原,（二）B细胞中枢耐受的建立,20,2. 克隆无能（Clonal
6、anergy）,发生部位：骨髓 未成熟 B 细胞以高亲和力结合可溶性自身抗原，产生胞内抑制信号，抑制B细胞发育。,21,二、外周耐受,部位：发生于外周免疫器官。 自身抗原：组织特异性抗原 机制： 1.克隆清除(clonal deletion) 2.免疫忽视(immune ignore) 3.克隆失能( clonal anergy) 4.免疫调节细胞(immunoregulation cells)的作用 5.免疫豁免部位(immunologically privileged sites)的抗原在生理条件下不引起免疫应答,22,（二）免疫忽视,TCR对组织特异性抗原的亲和力低或抗原浓度低，自身应答
7、T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，而在正常情况下不引起自身免疫病的发生，也不导致耐受的现象。（缺乏第一、二信号）,（一）克隆清除,TCR（自身反应性T细胞）对组织特异性自身抗原的亲和力高，且自身抗原浓度高，经APC提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，致此类T细胞发生凋亡，克隆清除。 （缺乏第二信号）,23,自身反应性T细胞,相应的组织特异性抗原,无免疫应答 无克隆清除 无克隆无能,Too low,免疫忽视,24,自身反应性T细胞,相应的组织特异性抗原,Enough（改变）,T 细胞应答,25,（三）克隆失能,如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞自身Ag复合物接触，产生第一
8、信号，但组织细胞（iDC）低表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态。（结局：清除或应答）,（四）免疫调节细胞的作用,-CD4+CD25+Treg细胞： 细胞-细胞直接接触、 分泌 IL-10、TGF- -调节性B细胞、DC、髓源性抑制细胞（MDSC）,26,（五） 免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答,如脑、眼前房、睾丸、胎盘,生理屏障 免疫偏离-促进Th2型反应，抑制Th1 诱导凋亡-FasL诱导表达Fas淋巴细胞凋亡 TGF- 或PD-1的负调控作用,27,免疫耐受的建立 生理性免疫耐受 保护机体不受损害 病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤 人为诱导免疫耐受 排斥反应防治、器官移植,第三节 免疫耐受与临床医学,28,口服或静脉注射抗原 使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽 阻断共刺激信号 诱导免疫偏离 骨髓及胸腺移植 过继输入抑制性免疫细胞,一、诱导免疫耐受,29,阻断免疫抑制分子 激活共刺激信号 减少Treg的数量或抑制Treg的功能 增强DC的功能 细胞因子及其抗体的合理使用 IFN-、GM-CSF、抗TGF-抗体,二. 打破免疫耐受,打破生理性耐受 自身免疫 打破病原体、肿瘤耐受 控制疾病,30,思 考 题,免疫耐受的定义、特点及分类。 了解免疫耐受的机制有哪些？ 低带/高带耐受、T/B细胞耐受的特点？,