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1、1,第十五章 免疫耐受 (Immunological tolerance),2,概 述,Ag,T/B细胞,活化,正应答,特异性无应答,1.免疫耐受概念 对抗原特异应答的T与B细胞,在抗原刺激下,不能被激活,不能产生特异免疫效应细胞及(或)特异性抗体,从而不能执行正免疫应答的现象,称为免疫耐受 。 耐受原( toleragen ): 诱导免疫耐受形成的抗原。,耐受原,负应答,3,免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷的区别,对特定抗原的免疫不应答状态,有抗原特异性;只有适应性免疫应答才具有免疫耐受。,外因作用下,对抗原的普遍无反应状态,无抗原特异性。,免疫功能障碍,对外来抗原低反应或无反应,无抗原特异性。
2、,4,2.免疫耐受的特点,抗原特异性:仅对特定的抗原耐受,但对其它抗原仍正常应答;自身耐受。 诱导性:所有的免疫耐受均为抗原诱导。,5,3.免疫耐受的分类,(1)根据抗原的不同分类,(2)根据形成部位的不同分类,自身耐受(self tolerance):对自身成分耐受 诱导性耐受(induced tolerance):对非己异物耐受,需特定条件诱导,中枢耐受(central tolerance) 外周耐受(peripheral tolerance),6,第一节 免疫耐受的形成,胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 维持终生 -胚胎期嵌合体形成 -在胚胎期人工诱导形成 后天接触抗原导致的免疫耐受
3、 -有条件,7,一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受,Owen的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受,8,A,B,皮肤移植 A B B A 无排斥 红细胞嵌合体,1.胚胎期接触抗原所致的耐受,个体发育早期,抗原进入机体被视为“自己”而不被应答。,Owen 于1945年观察到异卵双胎小牛中免疫耐受现象,9,9,2.在新生期人工诱导的免疫耐受,Medawar 观察人工诱导免疫耐受,H-2k,H-2a,H-2d,10,1.抗原剂量,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,(一)抗原因素,特异性T、 B细胞激活 不足,应答细胞凋亡 或形成Ts,(1)低带耐受与高带耐受,12,(2)T细胞耐受与B细胞耐受
4、,13,14,2. 抗原类型及剂型 可溶、单体不易被APC摄取、处理 3. 抗原免疫途径 口服粘膜免疫,全身耐受(耐受分离) 4. 抗原持续存在 无共刺激信号T细胞活化后凋亡 5. 抗原表位特点 有些决定基(耐受原表位)易诱导耐受 鸡卵溶菌酶N端的3个氨基酸(耐受原表位)Treg,;静脉注射,15,1.年龄及发育阶段 胚胎期最易诱导耐受,新生期次之,成年期较难。 灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。 2.生理状态 免疫抑制状态易诱导耐受-可延长移植物存活。 3.遗传背景 一些个体对乙肝疫苗不产生抗体。,(二)机体因素,16,第二节 免疫耐受机制,中
5、枢耐受(central tolerance) : 在胚胎期及出生后T、B细胞在中枢免疫器官发育的过程中,遇自身抗原所形成的耐受。 外周耐受(peripheral tolerance): 成熟的T、B细胞,遇内源性或外源性抗原,不产生免疫应答,而显示免疫耐受。,17,一 、中枢耐受,部位:发生于中枢免疫器官 包括:T细胞中枢耐受 B细胞中枢耐受 机制:胸腺和骨髓内的阴性选择,18,(一)T细胞中枢耐受的建立 克隆清除 (clonal deletion),19,1. 克隆清除,发生部位:骨髓 未成熟B细胞识别骨髓基质细胞上的自身抗原,(二)B细胞中枢耐受的建立,20,2. 克隆无能(Clonal
6、anergy),发生部位:骨髓 未成熟 B 细胞以高亲和力结合可溶性自身抗原,产生胞内抑制信号,抑制B细胞发育。,21,二、外周耐受,部位:发生于外周免疫器官。 自身抗原:组织特异性抗原 机制: 1.克隆清除(clonal deletion) 2.免疫忽视(immune ignore) 3.克隆失能( clonal anergy) 4.免疫调节细胞(immunoregulation cells)的作用 5.免疫豁免部位(immunologically privileged sites)的抗原在生理条件下不引起免疫应答,22,(二)免疫忽视,TCR对组织特异性抗原的亲和力低或抗原浓度低,自身应答
7、T细胞克隆与相应组织特异抗原并存,而在正常情况下不引起自身免疫病的发生,也不导致耐受的现象。(缺乏第一、二信号),(一)克隆清除,TCR(自身反应性T细胞)对组织特异性自身抗原的亲和力高,且自身抗原浓度高,经APC提呈,但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少,致此类T细胞发生凋亡,克隆清除。 (缺乏第二信号),23,自身反应性T细胞,相应的组织特异性抗原,无免疫应答 无克隆清除 无克隆无能,Too low,免疫忽视,24,自身反应性T细胞,相应的组织特异性抗原,Enough(改变),T 细胞应答,25,(三)克隆失能,如抗原浓度适宜,自身反应性T细胞与组织细胞自身Ag复合物接触,产生第一
8、信号,但组织细胞(iDC)低表达协同刺激分子,无第二信号,导致克隆无能状态。(结局:清除或应答),(四)免疫调节细胞的作用,-CD4+CD25+Treg细胞: 细胞-细胞直接接触、 分泌 IL-10、TGF- -调节性B细胞、DC、髓源性抑制细胞(MDSC),26,(五) 免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答,如脑、眼前房、睾丸、胎盘,生理屏障 免疫偏离-促进Th2型反应,抑制Th1 诱导凋亡-FasL诱导表达Fas淋巴细胞凋亡 TGF- 或PD-1的负调控作用,27,免疫耐受的建立 生理性免疫耐受 保护机体不受损害 病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤 人为诱导免疫耐受 排斥反应防治、器官移植,第三节 免疫耐受与临床医学,28,口服或静脉注射抗原 使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽 阻断共刺激信号 诱导免疫偏离 骨髓及胸腺移植 过继输入抑制性免疫细胞,一、诱导免疫耐受,29,阻断免疫抑制分子 激活共刺激信号 减少Treg的数量或抑制Treg的功能 增强DC的功能 细胞因子及其抗体的合理使用 IFN-、GM-CSF、抗TGF-抗体,二. 打破免疫耐受,打破生理性耐受 自身免疫 打破病原体、肿瘤耐受 控制疾病,30,思 考 题,免疫耐受的定义、特点及分类。 了解免疫耐受的机制有哪些? 低带/高带耐受、T/B细胞耐受的特点?,