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1、多器官联合移植进展 (肝肾联合移植与胰肾联合移植),外科技术,免疫抑制剂,器官保存技术,基础研究,围手术期处理,多器官联合移植,肝肾联合移植概况,世界上第一例CLKTx 1983 年在奥地利Innsbruck大学医院实施 美国器官共享网络（UNOS）资料显示，1988年至今，美国共实施了1398例CLKTx,Margreiter et al. Lancet, 1984 May 12;1(8385):1077-8. Fong et al. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(2):348-53.,UNOS 1988-2003 CLKTs总数1398例,供器官来源 一
2、般采用尸体肝肾 活体CLKTx：由于存在许多技术与伦理方面的问题，尚难以推广,Margreiter et al. Lancet, 1984 May 12;1(8385):1077-8. Fong et al. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(2):348-53.,肝肾联合移植的适应症,遗传性疾病同时影响了肝肾两个脏器 如先天性多囊肝和多囊肾 遗传性代谢疾病致肾脏损害 如原发性高草酸尿症、胆固醇转酰酶缺乏症等 不同原因所致肝肾两个器官同时受损 各种终末期肝病同时伴有慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、间质性肾炎、肾病综合征、糖尿病肾病等原因导致的肾功能不全,Jeyar
3、ajah et al. Transplantation, 1997 Oct 27, 64(8):1091-6.,关于肝肾综合症,肝肾综合症病人肾活检可发现有器质性病变，术后免疫抑制剂的应用会加重肾功能的损害，单纯肝移植效果不佳,有争论,肝肾综合症应作为CLKTx适应症,免疫抑制剂的用法,以往采用以环孢菌素（CSA）为主的三联用药或他克莫司（FK506）为主的二联用药 CSA和FK506均有一定的肾毒性 在术后肾功能恢复前应禁用或慎用 尽量避免由静脉给予FK506造成的肾毒性 目前主张 术后采用白细胞介素2(IL-2)受体拮抗剂 或 OKT3、抗淋巴细胞球蛋白（ALG）等 围手术期视肾功能情况调
4、节免疫抑制剂方案,CLKTx中的免疫保护现象,Margreiter（7例），Gonwa（7例）， Rasmussen （15例）报道： CLKTx中的移植肾1年、3年存活率明显高于单独肾移植 CLKTx中的移植肾很少受到急性排斥，即使发生了排斥反应，也较温和 CLKTx中的移植肝脏存活率与单独移植的肝脏存活率无差异,Johnston et al. Hepatogastroenterology,1998;45(23):1387-90. Fong et al. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(2):348-53.,美国Fong TL 等发现 CLKTx的病人、移植
5、肾存活率均低于单独肾移植和胰肾联合移植中的病人、移植肾 在HLA不匹配的病人中，CLKTx病人的1年无排斥生存率为70%，明显高于单独肾移植（61%）和胰肾联合移植（57%） CLKTx中的移植肾失功率为2%，明显低于单独肾移植（8%）和胰肾联合移植（6%） 有报道在某些个例CLKTx, 配型反应结果可从阳性转为阴性,Johnston et al. Hepatogastroenterology,1998;45(23):1387-90. Fong et al. Transplantation. 2003 Jul 27, 76(2):348-53.,CLKTx中的免疫保护现象,免疫保护作用的机理研
6、究,抗原捕获学说 移植肝大量枯否氏细胞、树突状细胞可清除抗体 从而保护移植肾 可溶性抗原释放学说 移植肝释放可溶性 HLA I类抗原，中和受体HLA抗体 微嵌合学说 移植肝内含有的大量造血细胞可以在其它部位较长期生存，诱导受体特异性低免疫状态、免疫耐受和微嵌合体形成,Eid A. Transplantation .1990;50:331 Saidman SL. Transplantation Immunol.1994;2:61 Starzl TE, Lancet 1992;339:1579 Marase N, Transplantation, 1995;60:158,SPK适应症,型糖尿病伴肾
7、功能衰竭为标准适应症 少数II型糖尿病伴肾功能衰竭病人,SPK受体选择,年龄一般在-岁 血型相容，淋巴毒试验阴性 无严重心血管病变 对于移植有良好的心理顺应,抗原稀释作用 尿毒症有免疫抑制作用 同时移植的肾可以早期提示排斥现象，以便及时采取治疗手段,SPK较其它移植方式成功率高,全胰十二指肠快速整块切取法,采用原位灌洗、整块切取 大十字切口进腹 经腹主动脉下段插管原位液低温灌洗 全胰、脾、十二指肠连同双肾及输尿管整块切取,曾经是SPK的标准术式 优点 可通过尿液淀粉酶、pH监测了解移植物功能 胰瘘、肠瘘的并发症少 缺点 代谢性酸中毒 泌尿系并发症,外分泌膀胱引流术式,随着外科技术的提高和免疫抑
8、制剂发展，肠道引流成为现今趋势 优点 移植方式更符合生理 尿路并发症少 缺点 胰瘘、肠瘘较BD多见,外分泌肠道引流术式,符合生理，并避免高胰岛素血症 有利于降低免疫排斥的发生 技术难度相对较大,内分泌门静脉系统回流,适应症及受体选择 非静脉静脉转流技术 血管吻合及并发症防治 胆道吻合及并发症防治 免疫抑制剂个体化应用 人工肝支持系统的应用 肾功能衰竭的防治 感染性并发症防治 乙型肝炎复发的防治 活体肝脏移植,关键问题,围手术期管理,外科手术技术,原发疾病分布图,良性终末期肝病,肝脏恶性肿瘤,HBV-相关肝硬变 胆汁性肝硬化 多囊肝多囊肾 肝包虫病 Wilsons 病 先天性胆道闭锁 创伤所致的
9、肝功能衰竭,肝细胞肝癌 胆管细胞癌 肝肉瘤 转移性肝癌,39%,三阶段肝脏移植指征改变,大肝癌 微血管内癌栓 门静脉癌栓（6月复发率57.7%）,肿瘤大小 淋巴结转移 血管侵袭程度 肿瘤数目和分布 组织学类型, 小肝癌 (5cm), 肝管细胞癌,?,肝癌病人的选择,HCC 的根治取决于早期诊断 以下情况，伴有肝硬化的 HCC病人在移植后可以取得 75% 的5年生存率 小于5 cm的单个肿瘤 少于3个肿瘤，每个小于3 cm 无血管受侵,Liver Transpl. 2000 Nov;6(6 Suppl 2):S16-22,Wall WJ (Canada) 认为：,肿瘤大小,米兰标准： 单个肿瘤，
10、直径5cm或肿瘤结节不超过3个，每个直径3cm 1996年Mazzaefrro ：35例小肝癌病人总生存率与无瘤生存率分别为85%与92%， 显著高于大肝癌的50%（P0.01）与59%（0.002） 2001年Regalia：小肝癌的5年生存率及无瘤生存率分别为 87%与92%明显高于对照组大肝癌的62%与64%（0.01）,肿瘤分期,1995年，Selby等发现早期肝癌病人生存率明显高于晚期病人 2002年，Francis 等根据Pittsburgh改良分期进行分析，发现，和A期病人的生存率显著高于B期、A期病人,血管侵犯与淋巴结阳性,1997年Pinna等报道淋巴结阳性与血管侵犯的肝癌肝
11、移植病人无瘤生存时间明显缩短 1999年Molmenti与Schlitt等均报道血管侵犯是肝移植术后肝癌复发的危险因素,肝门部胆管癌肝移植,Pittsburgh大学经验，胆管癌1年，3年及5年的生存率及无瘤生存率分别为64%，34%及26%与57%，34%及27%，术后肿瘤复发率为59.3%,非静脉静脉转流技术( Non-veno-venous bypass technique ),II.,静脉-静脉转流术(VVP) 缺点,手术时间和费用增加 机械性破坏血小板 全身凝血机制受影响,北美42% (16 /38）的移植中心常规应用VVP，其相关并发症（血肿等）为10-30%；30%的移植中心 趋于
12、选择性使用VVP 有无VVP对病人转归无影响 肝切除中血流动力学不稳定或术中肝上IVC夹闭试验失败时应采用VVP,J Am Coll Surg. 1998 Jun;186(6):683-90,Chari RS (USA ) 1998年调查发现：,活体右半肝移植中VVP不必要使用，甚至有害。,Br J Surg. 2003 Jan;90(1):48-56,Fan ST (HongKong) 2003年报道：,1996.6-2001.6, 比较VVP(29例)、non-VVP (43例) VVP组：输血量、新鲜冰冻血浆量 、血小板量 术中体温 、术后一周内肝肾功能 气管插管拔管时间 、再插管率 6
13、/29病人院内死亡,非静脉静脉转流技术对手术指标的影响,血管吻合技术 与并发症防治,III.,微创外科理念 显微外科吻合技术 适宜的吻合材料,外科技术的改进,肝动脉重建的技术改良,妥善处理肝动脉变异 肝动脉吻合口径精确匹配 重视血管对合和吻合间距 加强血管内膜保护意识,血栓形成 门静脉血栓形成 肝动脉血栓形成,血管狭窄或扭曲 肝上下腔静脉狭窄或扭曲 门静脉狭窄 肝动脉狭窄 肝静脉回流障碍,血管并发症分类,%,P0.05,血管并发症发生率,（6/42）,（6/156）,胆道吻合技术 与并发症防治,IV.,胆道并发症,Achilless heel 发生率: 830% 死亡率: 10 15%,胆道并
14、发症分类,狭窄 胆漏或胆瘘 胆管炎 胆道结石或胆泥形成 壶腹部功能不良,尸体全肝移植胆道并发症,活体右半肝移植胆道并发症,%,P0.05,（6/42）,（11/158）,免疫抑制剂的个体化应用,V.,三联 /二联免疫抑制方案 CsA/ Tacrolimus Steroid MMF,常规方案,（塞尼哌 :IL-2 受体阻滞剂）,联用塞尼哌方案,CSA (mg/ml ),术后第一月内 150 术后第一月后 80120,FK506( ug/L),术后第一月内 58 810 术后第一月后 5 5 8,CSA MMF SteroidZenapax,FK506 MMF SteroidZenapax,FK5
15、06 SteroidZenapax,肝癌肝移植病人免疫抑制调整方案,CSA (mg/ml ),术后第一月 200250 300350 术后第二月 180200 250300 术后第六月 150 180200 术后第一年 100120 120150,FK506( ug/L),术后第一月 1012 10-15 术后第二月 58 810 术后第六月 5 58,改进方案,早期方案,MMF,术后三月停药,激素,术后三月停药,人工肝支持系统(ALSS）应用,VI.,血浆置换 血液灌注 血液滤过 血液透析 分子吸附再循环系统(MARS ) 持续性血液滤过透析(CHDF ),方法,延长等候供肝时间 增强对移植
16、手术的耐受性 部分纠正内环境 为移植提供过渡性的桥梁作用,移植前实施ALSS的作用,移植后ALSS的作用,降低高胆红素血症和内毒素血症 去除免疫因子、复合物以及炎性因子 维持内环境平衡 配合排斥及并发症治疗,肾功能不全的防治,VII.,围手术期肾功能的管理,监测指标：尿常规、尿量、血肌酐、尿素氮、内生肌酐清除率 术后常规应用多巴胺至少3天 避免肾损害药物 保证足够尿量 维持水、电解质平衡 透析治疗,塞尼哌（1mg/Kg） 送手术室前一剂，术后第4日重复一剂 术后可每两周重复一剂直至肾功能恢复,舒莱（20mg12）,激素,低/超低剂量 FK 506,+,+,（ SCr1.5mg/dL or CC
17、r80ml/min ）,肾功能不全时免疫抑制方案,或,感染性并发症的防治,VIII.,最常见部位：呼吸道 多重感染（1/3真菌感染） 院内感染 体温、血象可不高,肝移植术后早期感染的临床特点,供体相关 术前潜在感染 年龄 大剂量免疫抑制剂,各种导管的留置 护理无菌操作不严格 广谱抗生素应用,肝移植术后早期感染的相关因素,检出率最高的细菌及其敏感药物,嗜麦芽寡氧单胞菌 不动杆菌 洋葱假单胞菌 铜绿假单胞菌,替卡西林、 头孢哌酮/舒巴坦钠、 哌拉西林/他唑巴坦,头孢哌酮/舒巴坦钠、 泰能、 头孢他啶和头孢吡肟,哌拉西林/他唑巴坦、 环丙沙星、 头孢哌酮/舒巴坦钠,哌拉西林/他唑巴坦、 环丙沙星、
18、头孢哌酮/舒巴坦钠,预防感染抗生素的选择,理想的药物选择 头孢派酮/舒巴坦钠 哌拉西林/他唑巴坦 根据具体药敏情况选择 替卡西林、头孢他啶、 头孢吡肟 等,HBV再感染、乙肝复发的防治,IX,拉米夫定 100mg /d，术前、术后 HBIG 术中无肝期 2000U 静脉注射 （ 可高达10 000U） 术后1周内 400 U 肌注 Bid （可每日高达2 000单位） 以后术后1年内每月一次（400800 U月） 血中抗-HBs维持浓度 100 U/ml 若术前HBeAg 或 HBV-DNA阳性： 500U/ml,可使肝移植后乙肝复发率减少到20 以下,2001年开始实施成人成人活体部分肝移植
19、和成人儿童活体部分肝移植,X,活体部分肝移植,拓展供肝来源 供肝冷保存时间短，质量好 免疫优势 可选择最佳手术时机,受体为9月婴儿 先天性胆道闭锁，Kasai术后 供体为其母亲，29岁 左肝外叶为供肝 移植后2年多患儿情况良好,成人-儿童活体肝移植,成人-成人活体肝移植,受体乙肝肝硬化失代偿期病人 供体为其弟，右半肝(包括肝中静脉),我国临床肝移植存在的主要问题 供体器官严重缺乏问题 适应症严格选择问题 外科技术改进问题 围手术期规范管理问题,展望,我国肝移植实验研究的努力方向 原病复发的防治研究 移植免疫耐受的研究 慢性移植物失功的研究 冷保存与缺血再灌注损伤的研究 拓展供肝来源的相关研究,展望,