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1、,细胞增殖 发生在哪些生命现象中？,,Company Logo,胚胎发育,个体发育(胚胎和成体)中需要细胞增殖,,Company Logo,为什么小肠上皮细胞需要频繁更替?,哪些细胞需要频繁更替、哪些永不更替？,小肠上皮更新,组织更新、机体自稳中需要细胞增殖,,Company Logo,为什么培养细胞划痕后发生增殖和迁移？,体内组织的损伤修复再生是否有同样的机制？,培养细胞划痕后增殖迁移,创伤修复中需要细胞增殖,,Company Logo,Cancer cell,肿瘤细胞为什么长得快,？,肿瘤的发生发展中有细胞增殖,,Company Logo,细胞增殖 发生在,个体发育 组织更新 创伤修复 肿
2、瘤发展,增殖-最重要的细胞生理活动,过程? 特征？调控?,,Company Logo,第一节 细胞周期 第二节 细胞周期的运转和调控 第三节 细胞周期与医学,第二十一章 细胞增殖 cell proliferation,,Company Logo,第一节 细胞周期,细胞增殖事件周而复始地发生，因此细胞 增殖的过程被称为细胞周期(cell cycle), 包含从上一次细胞分裂结束开始到下一次 细胞分裂结束为止所经历的全过程。,细胞分裂,,Company Logo,间期,分裂期（M期）,细胞周期,G1期（DNA合成前期，Gap1）,G2期（DNA合成后期, Gap2）,S期（DNA合成期， DNA
3、Synthesis ),一、细胞周期有四个阶段： G1期、S期、G2期、M期。,,Company Logo,1.G1期（DNA合成前期，Gap1),RNA和蛋白质合成 合成DNA复制有关的酶等蛋白质 细胞膜转运功能增强，生长代谢旺盛。 细胞恢复到母细胞状态（细胞器、细胞骨架、细胞体积）,细胞周期各阶段的主要特征,,Company Logo,有些细胞脱离细胞周期，处于特殊的休眠状态， 但在一定条件下会重新进入细胞周期而分裂， 称为G0期细胞。,G0期细胞,分化,死亡,限制点,G1期细胞除了可能进入休眠的G0期状态外，还可能进入分化状态，成为分化细胞后最后死亡。,,Company Logo,细胞按
4、增殖性状划分：,连续增殖细胞，如干细胞。 暂不增殖细胞（G0期细胞），如肝实质细胞。 不再增殖细胞（不育细胞），如红细胞。,,Company Logo,2.S期(DNA合成期，DNA Synthesis),中心体复制,DNA复制,RNA和蛋白质合成 组蛋白合成与DNA复制同步,,Company Logo,3.G2期（DNA合成后期,Gap2）,此时细胞核内DNA含量比G1期增加一倍,RNA和蛋白质合成 主要合成与M期细胞结构和功能有关的蛋白质,,Company Logo,4.M期 （细胞分裂期）,最后细胞分裂成两个相同的子细胞。,染色质凝缩成染色体并分配成两份。,RNA合成停止。,细胞核解体，
5、又重新形成。,纺锤体装配，又解聚。,,Company Logo,二、细胞分裂包含细胞核分裂和细胞质分裂,2.细胞质分裂(cytokinesis) 在大多数细胞增殖过程中伴随核分裂发生,1.细胞核分裂(karyokinesis) 包括有丝分裂和减数分裂两种形式,,Company Logo,1.有丝分裂 指细胞通过形成纺锤体和染色体将遗传物质 平均分配到两个子细胞核中的过程。,前期（prophase） 前中期（prometaphase） 中期（metaphase） 后期（anaphase） 末期（telophase）,,Company Logo,前期,染色质凝集成染色体 是前期开始的标志 核仁消失
6、 纺锤体形成,,Company Logo,荧光照片显示染色体的动粒部分,前期末一些蛋白质结合到染色体着丝粒外侧，形成一种特殊结构，称为动粒(kinetochore),在细胞分裂过程中与染色体移动有关。,卡通,动粒结构图,,Company Logo,纺锤体（spindle）是细胞分裂过程中出现的一种与染色体分离相关的临时性细胞器。 纺锤体有三种类型的微管： 星体微管 染色体微管 极间微管,,Company Logo,前中期 核膜解体标志着 前中期的开始 染色体与 纺锤体相连,,Company Logo,染色体凝集 程度最高 染色体排列 在细胞中央 赤道面上,中期,,Company Logo,姐妹
7、染色单体分离 标志着后期的开始,后期,两份染色体分别向 细胞两极移动。,,Company Logo,子细胞染色体解凝集 标志着末期的开始 核仁再次出现 核膜重新装配 形成两个子细胞核,末期,,Company Logo,,Company Logo,2.减数分裂 主要特点： DNA复制一次， 细胞连续分裂两次， 最后产生四个子细胞， 每个子细胞所含染色 体数目比亲代细胞 减少一半。,减数分裂,有丝分裂,,Company Logo,细胞质成分分配 到两个子细胞区域 细胞拉长 质膜凹陷，出现 收缩环，最后形 成两个子细胞。,3.细胞质分裂,,Company Logo,分裂沟,由肌球蛋白和肌动蛋白丝组成
8、的收缩环,,Company Logo,如：中心体、 核仁、 染色体、 细胞核,细胞增殖周期中有几种结构的 形态发生周期性变化。,,Company Logo,第二节 细胞周期的运转和调控,细胞周期事件按特定 的顺序依次发生,,Company Logo,推动细胞增殖的“发动机”是什么？ 这个“发动机”有“加速器”和“刹车”么？,细胞增殖过程是自发的还是 受到严格控制的？,,Company Logo,,Company Logo,发现促进细胞分裂的物质,cyclin-Cdk复合物的发现过程,这些现象提示在M期细胞中存在一种诱导 细胞分裂的物质，被命名为M期促进因子MPF。,一、细胞周期的驱动力是周期蛋
9、白-周期蛋白 依赖性激酶复合体,,Company Logo,发现周期蛋白依赖性激酶 1970年代Hartwell和Nurse在酵母中发现 一类在细胞周期调控中起关键作用的激酶。,,Company Logo,发现细胞周期蛋白 1980年代Hunt在海胆中发现有一类蛋白质的含量随细胞 周期进程变化而消长，命名为细胞周期蛋白（cyclin）。,细胞周期蛋白的含量变化,,Company Logo,1988年纯化出MPF，发现是含有两种蛋白质的复合物， 后来发现真核生物中普遍存在这样的复合物。,cyclin-Cdk 复合物是蛋白激酶,cyclin-Cdk复合物 的组成及其功能,细胞周期蛋白（cyclin
10、） 调节亚单位 周期蛋白依赖性激酶(Cdk) 催化亚单位,,Company Logo,cyclin-Cdk 复合物能使许多与细胞周期有关的蛋白质磷酸化后功能改变，从而启动或调节细胞周期事件，因此cyclin-Cdk又被称为驱动细胞周期进程的“引擎”。,核纤层蛋白被MPF 磷酸化后解聚,,Company Logo,1. Cyclin的水平及与Cdk的结合 与cyclin结合是Cdk活化的必要条件。,影响Cdk活性的因素,,Company Logo,Cdk还要受到多重磷酸化修饰才能活化。,2. Cdk的磷酸化状态,,Company Logo,Cdk抑制蛋白(CKI)对Cdk激酶活性 起负调控作用,
11、如p21,p27等。,3. Cdk的抑制因子,,Company Logo,Cyclin、CKI等在适当的节点通过蛋白酶体途径降解 也影响了Cdk的活性。重要的泛素连接酶：APC、SCF。,,Company Logo,Wee1,cdh1,Cdc20,SCF,APC,p16,p27,p21,Cdc25,CAK,cyclin-Cdk 复合物是细胞周期调控系统的核心,,Company Logo,1. 概念 check point 当细胞内外状况不适合增殖时，细胞内称为检查点的 机制启动，使细胞周期进程在几个关键节点停止。,三、细胞周期检查点通过监控 细胞状态阻止细胞周期进程,检查点机制的本质是调控细胞
12、周期的信号转导通路， 能对细胞内外环境做出反应，阻断细胞周期。,,Company Logo,2. 检查点在细胞周期中的分布,（4）M期检查点 监控纺锤体有 没有组装好,（1）G1/S期检查点(R点) 监控细胞生长状态、环境条件、DNA损伤情况,（3）G2/M期检查点 监控细胞生长状态、环境条件、DNA损伤情况,（2）S期检查点 监控DNA复制及 损伤情况,,Company Logo,3.举例：DNA损伤阻止细胞进入S期,,Company Logo,细胞周期调控与检查点机制的关系,检查点机制作用于cyclin-Cdk复合物“引擎”，使其在细胞周期关键节点失活，从而达到阻止 细胞周期运转的效应。,
13、肿瘤细胞检查点机制失活，“引擎”过度活化。,,Company Logo,G1/S-Cdk促进细胞 从G1期向S期转化,M-Cdk（MPF） 促进有丝分裂,S-Cdk促进 DNA复制,二、cyclin-Cdk复合物周期性地装配和解聚，使其激酶活性发生周期性变化，触发细胞周期事件有规律地发生。,G1-Cdk促进细胞 从G1期向S期转化,,Company Logo,M-Cdk（即MPF）促进细胞进入M期,M-Cdk 使 核 纤 层 蛋 白 磷 酸 化,,Company Logo,APC触发有丝分裂中期向后期转换 M-Cdk 激活的APC使姐妹染色单体分离。,APC诱导的水解作用触发姐妹染色单体分离,
14、卡通,,Company Logo,第三节 细胞周期与医学,一、促进细胞增殖有利于组织再生,表皮生长因子应用于创伤修复,,Company Logo,癌基因与抑癌基因,癌基因,是指因异常激活后能引起细胞恶性转化的基因。,如ras、,myc,等。,抑癌基因是正常细胞增殖过程中的负调控 因子，它编码的蛋白质往往起阻止细胞周 期进程的作用，其功能与癌基因相拮抗。 如p53、Rb等。,二、细胞周期与肿瘤,,Company Logo,原癌基因与抑癌基因对细胞周期的影响,正常的 细胞增殖,过度的 细胞增殖,过度的 细胞增殖,结果,抑癌基因,抑癌基因失活,细胞周期 控制系统,原癌基因,突变使一个原癌 基因过度活
15、化,,Company Logo,细胞周期与肿瘤治疗,HER-2是一种与乳腺癌发生、发展密切相关的癌基因, Herceptin 赫赛汀是一种拮抗癌症细胞HER-2蛋白的药物。美国FDA唯一通过审核批准用于治疗HER-2阳性的乳腺癌手术后患者的药物。Herceptin是针对HER-2的分子靶向药物,可与HER-2受体胞外区特异性结合、抑制肿瘤细胞生长。,*利用细胞增殖调节分子治疗肿瘤。,*利用正常细胞与肿瘤 细胞周期时间差治疗 肿瘤。,*利用作用于细胞周期 某阶段的药物来阻止 肿瘤细胞增殖： 针对纺锤体微管装配 和解聚（长春花碱、紫杉醇）； 针对S期DNA复制 （氟尿嘧啶、柔红霉素） 。,紫杉醇可促进微管装配并阻止其解聚， 导致整个细胞周期微管的排列异常， 细胞不能分裂。,