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1、慢性疼痛药物治疗新进展,樊碧发,什么是疼痛？,An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage and modified by individual memory, expectations and emotions. 真实的或潜在的组织损伤导致的，并被个体记忆、经验和情感修正的不愉快感觉和情感经历。 谁疼谁知道疼痛受个体经验的影响 高度主观性，导致治疗不够,慢性疼痛：病程和病理复杂，常有解剖和神经通路改变。 持续时间长，通常6-3-1个月（不绝对），
2、有时终生存在。 “超出了预想的时间范围”，即可界定为慢性疼痛。,慢性疼痛？,慢性病疼痛机制复杂,“无痛”并非短期可能达到，尤其慢性疼痛的治疗是个长期艰巨的任务。 急性疼痛的机制研究仍待完备，慢性疼痛尤其是神经病理性疼痛的研究尚在起步阶段。,5,非甾体类抗炎药和激素类药物的作用位点在伤害性刺激损伤的外周区域； 经皮电刺激对有髓神经纤维有作用； 交感神经阻滞可以阻断交感神经的疼痛传导； 脊髓丘脑侧束是硬膜外激素和麻醉药的作用部位； 丘脑是阿片类药物的作用靶位。 心理治疗干扰对疼痛的理解则在大脑皮质水平。 三环类药物和其它抗抑郁药物在于影响下传到脊髓后根的下行传导束，且它们也作用于脊髓后根神经节,慢
3、性疼痛的治疗,慢性疼痛的治疗,阿片类药物仍是主要的镇痛药，不同剂型给药和联合激动药与小剂量拮抗药/激动拮抗药纠正其副作用是主要的关注点。 对COX-2的中枢机制，曲马多及新的中枢镇痛药的中枢机制，抗惊厥药加巴喷丁和普瑞巴林的钙通道抑制作用在疼痛中的应用价值，以及2肾上腺素能拮抗药，作用在兴奋性氨基酸受体的药物的研究也是关注的重点。,NSAIDs药物,8,NSAIDs在疼痛治疗中的应用,分类： 根据作用的受体分为COX1和COX2抑制剂 根据理化性质分为酸类和非酸类 根据化学结构分为乙酸类、丙酸类、烯酸类、昔康类、昔布类等 根据作用时间和强度可分为如高强度长时间、低强度短时间等 通过抑制环氧化酶
4、，导致炎性前列腺素合成减少和痛阈增高，从而发挥镇痛、消炎、解热作用。,NSAIDs的分类和代表药物,NSAIDs,花生四烯酸,前列腺素,环氧化酶(COX),（两种COX异构体）,COX-1 结构酶 存在于多种组织 人体正常成分 诱导产物PGE2等 可保护胃粘膜,COX-2 诱导酶 存在于炎症部位 炎症诱导产生 诱导产物PG导致炎症介质 释放,诱发疼痛和炎症,NSAIDs在疼痛治疗中的应用,酸性非甾类消炎药的共同特征 pka 3.5-5.5 血浆蛋白结合率高 95%-99.7% 解热镇痛有封顶效应 消化道毒性和心血管潜在风险没有封顶效应 故临床上不能同时使用两种非甾类消炎药，也不能超过规定剂量使
5、用药物 非酸类NSAIDs包括对乙酰氨基酚和萘丁美酮等,剂量依赖的毒性 不能耐受、消化不良 胃肠出血 溃疡、出血/穿孔,上消化道,肾,液体潴留、浮肿、高血压 肾功能不全/衰竭急性/慢性 心衰,抗血小板作用,血管性水肿,支气管痉挛,促使血液丢失,高致敏性,NSAIDs的副作用,NSAIDs的胃肠毒性,每年在美国 由于NSAIDs引起的胃肠并发症住院100,000 估计引起 15,00016,500 死亡 每年在英国 18,000例上消化道急症住院直接与NSAIDs使用有关(总数的30%) 估计引起 2,500患者死亡,NSAIDs的血栓、心血管副反应,出现不良事件的患者数,心血管相关死亡事件的危
6、害比（95%可信区间）,0,1,2,2.06,3,5,4,6,酮洛芬,吡罗昔康,吲哚美辛,萘普生,布洛芬,1.61,2.86,1.70,2.26,1.84,1.90,阿司匹林,任何NSAIDs,42,2,7,10,7,4,12,Sudbo J et al. 2005. Manuscript submitted.,NSAIDs 增加心血管相关死亡风险,2005年的一项基于人群的对照研究选取了19752003年间454名斯堪的那维亚口腔癌患者以及性别、年龄相匹配的454名对照受试者,心血管相关 死亡事件数,NSAIDs与CV/GI风险,FDA要求所有处方类NSAIDs的说明书加以“黑框警示”，告知
7、患者此类药有潜在的发生CV和严重的、甚至危及生命的GI出血风险 FDA要求厂家修改所有非处方类NSAIDs的说明书，增加有潜在CV和GI风险的内容 FDA要求修订NSAIDs的用药指南，应告知患者此类药物存在严重的潜在的CV/GI风险 这些药包括我们常用的扶他林、芬必得、西乐葆等,阿片类药物,18,阿片治疗的原则,在非癌痛治疗中使用日益广泛。 在慢性疼痛治疗中更主张使用控缓释药物和长时间作用的药物。 在疼痛治疗中无封顶效应。 对呼吸抑制的耐受是短期和完全的，恶心呕吐、头晕也易发生耐受。 除便秘外无长时间全身脏器或症状性副作用。 无论种族、性别、年龄，阿片药的效应类似。,理想的阿片类药物,受体高
8、选择性，强效镇痛作用 给药方式无创, 方便 起效快，用药间隔时间长 峰谷比低，血药浓度稳定 代谢完全，代谢产物无毒副作用 不良反应少，程度轻,使用阿片类药物的关注点,一般关注：镇静，恶心呕吐，便秘，尿潴留 特殊关注：免疫功能不良，内分泌缺陷，睡眠紊乱，疼痛高敏，种族、性别、年龄变异,使用阿片后的耐受,长期或反复给予阿片药可导致进行性增高的疼痛高敏，停药后阿片依赖增加。 内在化过程比较强的芬太尼较之吗啡不易产生耐受。 疼痛耐受与年龄有关。,阿片药物和睡眠呼吸暂停,阿片药物可能加重睡眠呼吸暂停。 阿片药物+镇静剂对睡眠呼吸暂停有协同作用。 中枢性呼吸暂停的诊断：暂停指数185次/h，呼吸率4次/m
9、in，睡眠间隙7.5次呼吸，潮气量200-300ml。,阿片药物导致呕吐的发生机制和治疗,呕吐中枢位于第四脑室腹侧面极后区（Area postrema ）化学触发带和孤束核上方。 化学触发带包括了5-HT3、 5-HT4、阿片受体、胆碱能受体、大麻受体、多巴胺受体等多种与恶心呕吐相关的作用部位。 5-HT3受体位于迷走神经传入纤维终止处的脑干化学感受带中央。 恶心呕吐的传出神经途径包括迷走神经，交感神经和膈神经。,抗呕吐药的作用部位 作用在皮层：大麻类和苯甲二氮卓类 作用在化学感受器触发带：吩噻嗪类、丁酰苯类、 5-HT3拮抗药、苯甲酰胺类 作用在呕吐中枢：抗组胺药、抗胆碱药 作用在内脏传入神
10、经： 5-HT3拮抗药、甲氧氯普胺（大剂量）,抗呕吐药的分类 吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine) 丁酰苯类：氟哌利多、氟哌啶 苯甲酰胺类：甲氧氯普胺 皮质激素类：地塞米松、倍他米松 抗胆碱类：东莨菪碱 5-HT3受体拮抗药：恩丹西酮、格拉斯琼 阿扎司琼、多拉斯琼（Dolasetron） 抗组胺药：苯甲嗪（cyclizine）、羟嗪(Hydroxyzine),抗呕吐药受体亲合力,治疗阿片药物导致的恶心呕吐,选择抗呕吐药物及给药时间，如果一类药物无效就应换用另一类药物。 5-HT3受体抑制药，糖皮质激素和氟哌啶是预防PONV最有效且副作用小的药物。 临床治疗有效的
11、金标准是达到24小时有效和完全的无恶心呕吐，不需要临时使用解救药物。,阿片药物导致的便秘,便秘的诊断标准：正常饮食下排便次数3天，粪便干结，排便困难甚至导致腹胀、腹痛等症状。 胃肠道有丰富的阿片受体分布，外周因素是导致便秘的主要原因，鞘内给予阿片类药物便秘发生较少、较轻。,透皮芬太尼导致的便秘发生率低,透皮芬太尼脂溶性高，分子量小，易透过皮肤屏障，在真皮层和皮下吸收入血，生物利用度达92%。 透皮芬太尼因药物无胃肠道和肝脏首过，芬太尼在胃肠道浓度与脑脊液相仿，其导致便秘作用低于口服速释或控缓释吗啡或羟考酮或氢吗啡酮。 芬太尼高血浆蛋白结合率保证了药物在血液中浓度稳定，发挥长时间镇痛作用。,阿片
12、药物导致的便秘,口服强阿片类药物+纳络酮或去甲纳曲酮已在临床用于减低强阿片的胃肠道副作用，如羟考酮与纳络酮以5：1比例制成的合剂可明显减低便秘的发生,抗抑郁、抗惊厥药物,32,抗抑郁药,抗惊厥药,三环类抗抑郁药是治疗慢性疼痛的常用辅助药,而其他抗抑郁药在慢性疼痛治疗中的地位仍未确定。 慢性疼痛病人常伴有抑郁(18%-22%)，但无抑郁患者使用抗抑郁药也有镇痛协同作用。 抗抑郁药治疗慢性疼痛需从小剂量开始以防副作用,镇痛作用常在3-5天内发生,早于抗抑郁效应的呈现。,抗抑郁药、抗惊厥药,抗抑郁药与曲马多或阿片类药物合用必须从低剂量开始,并严密监测可能发生的5HT综合症和其他副作用。 抗抑郁药杜洛
13、克辛对糖尿病和带状疱疹后遗痛也有确定的疗效。 抗惊厥药如作用在钠离子通道的卡马西平和作用在钙离子通道的加巴喷丁对神经病理性疼痛,尤其是电击样痛有突出疗效。,临床值得关注的药物,牛痘疫苗接种家兔皮肤炎性提取物 前列地尔 氟比洛芬酯 草乌甲素 羟考酮,35,慢性疼痛药物治疗的思考,36,对慢性疼痛的认识,慢性疼痛是一种疾病 病变侵袭神经或导致炎症使外周感受器兴奋，是产生疼痛的主要原因。 疼痛信号通过脊髓传导通路到达脑干和大脑。 外周或中枢神经损伤可以进一步导致非正常疼痛信号的产生和传递的增加。 长期的信号传递激活NMDA受体并导致P物质等释放，造成一系列不良后果。,对慢性疼痛的认识,长期的疼痛信号
14、传递激活NMDA受体，造成一系列的不良后果 神经重塑 神经的逆向放电，出现自发性疼痛 疼痛的皮区分布界限紊乱 痛觉过敏 痛觉异常 拮抗阿片受体,对慢性疼痛治疗的认识,疼痛治疗是疾病治疗的重要组成部分。 治疗疼痛的目的是最大限度的止痛、最小的副作用和提高生活质量。 规范的疼痛治疗对于躯体感觉功能并没有影响。 全面的疼痛治疗有助于延长患者的寿命。 慢性疼痛应尽可能选用控缓释药物，速释药物仅用于药物滴定和治疗爆发痛。,对慢性疼痛治疗的认识,研究模式从单一治疗到多模式治疗。 从症状治疗到机制治疗，即认为只有在机理上产生突破并衍生出新的治疗方法才能取得治疗的真正进步。 WHO三阶梯治疗的扩展，微创介入贯
15、穿于一、二、三线药物治疗的始终，三阶梯治疗原则和内涵有很大改变。,三阶梯镇痛方案,阿片类药物 - 控缓释剂型 - 即释剂型 + NSAIDs + 辅助用药,WHO 三阶梯的更新,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,对慢性疼痛治疗的认识,从单纯镇痛到更加关注副作用。 副作用高危人群的确定和分层。 区分疼痛的性质（持续痛和爆发痛），分别采用控缓释药物和速释药物。 联合镇痛和多模式镇痛。,对慢性疼痛治疗的认识,倡导平衡镇痛与多模式镇痛 疼痛生理学研究的飞速进展。 单一的药物和方法不可能达到充分镇痛并使不良反应减少。 联合镇痛方案（平衡镇痛）、多模式互补方
16、法治疗疼痛、通过不同镇痛作用的药物相加和协同以达到充分镇痛，同时因药物剂量的减低而使不良反应减少。 不同时使用两种阿片类药物，也不同时使用两种非甾类抗炎镇痛药。,卫生部医政司麻醉药品临床使用与规范化管理培训教材,联合镇痛优势,镇痛机制互补，协同作用，增强镇痛效果 减少各镇痛药用量 减少各药物的副作用,阿片类 曲马多,NSAIDs 对乙酰氨基酚 神经阻滞剂,协同作用,超前镇痛,多模式镇痛,氢吗啡酮推拉式渗透泵,48,OROS氢吗啡酮 Push Pull Osmotic Pump（推拉式渗透泵）,water,丁丙诺啡贴剂,50,51,52,53,54,电离子透入疗法 PCA贴剂 IONSYS,急性
17、疼痛管理的未来,IONSYS作用机制(电离子透入疗法),2019/7/5,56,第四章,PCA贴剂的特点,第一个病人自控式镇痛贴剂 按需供药 可置于上臂和前胸部位 10分钟连续给药 每小时可以6次给药，每次40g 每天不超过80次给药，然后自动失活 相对于安慰剂疗效卓越 和IV PCA吗啡疗效相当 安全性和耐受性好 超过3,000名病人参加研究试验,枸橼酸芬太尼粘膜制剂,给药新途径：鞘内药物输注系统,吗啡不同给药途径比较,鞘内药物输注系统,植入性药泵通过植入体内的电脑输注泵将镇痛药物直接注入蛛网膜下腔，作用于中枢阿片类受体，从而有效缓解疼痛。并且由于所需药物剂量只相当于口服剂量的1/300,避
18、免了成瘾性,同时根据疼痛类型调节输注模式,长期有效的控制疼痛，可明显的改善患者生活能力，提高患者生存质量。,Stearns, Boortz-Marx, Du Pen, et al. Intrathecal Drug Delivery for the Management of Cancer Pain. THE JOURNAL OF SUPPORTIVE ONCOLOGYanticancer 2005，3（6）：399-408.,鞘内药物的分级,鞘内药物输注系统,鞘内药物输注系统,蛛网膜下腔药泵：,鞘内药物输注系统,蛛网膜下腔药泵：,口腔粘膜制剂特点,口腔粘膜生理特点 大量的表皮面积 统一的温度 高渗透性 丰富的血管 快速吸收,THANKS,