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1、艾滋病抗病毒治疗进展,熊玉红 江西省胸科医院,何时开始治疗？,如何开始治疗？,国际各大指南推荐的一线方案,对于初治成人患者的推荐方案,2015 DHHS 指南,DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015. Available at: http:/aidsinfo.nih.gov/guidelines DHHS. HHS Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adol
2、escents Includes a Fixed-Dose Combination of EVG/COBI/FTC/TAF Among the Recommended Regimens for Antiretroviral Treatment Nave Individuals with HIV-1 Infection. November 18, 2015. Available at: https:/aidsinfo.nih.gov/news/1621/evg-c-ftc-taf-statement-from-adult-arv-guideline-panel,* 表中列出的所有ARV方案都评级
3、为AI，表明强烈推荐且有来自随机对照试验的数据 针对估计肌酐清除率30 mL/min的患者 *仅针对治疗前CrCl 70 mL/min的患者 仅针对HLA-B*5701阴性的患者 3TC可以代替FTC，反之亦然,NRTI的前体药物，可转变为具有活性的替诺福韦 比TDF更具活性， 降低1.5 log vs 1.0 log VL 细胞内浓度高于血浆内浓度 对肾脏和骨骼更耐受 可能为共制剂 剂量: 10 mg/天,TAF 将逐渐取代TDF,Tenofovir Alafenamide Fumarate(TAF) 一种老药的新局势,DHHS. Guidelines for the Use of Anti
4、retroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015. Available at: http:/aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf accessed May 2015,推荐的成人一线抗逆转录病毒治疗(ART)方案(AI评级#),美国卫生和公众服务部（DHHS）指南,DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected A
5、dults and Adolescents. April 2015. Available at: http:/aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf accessed May 2015,备选的成人一线ART方案,评级建议：A=强;B =中度; C =可选 评级证据：I=随机对照试验数據; II=精心设计的非随机试验或观察性队列研究数據及长期的临床结果; III =專家觀點,DHHS 2015 Guidelines,DHHS. Guidelines for the Use of Antiretrovi
6、ral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015. Available at: http:/aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf accessed May 2015,基于特定临床情况ART作为初始治疗的注意事项(一),DHHS 2015 Initial ARV Regimen Recommendations,DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in
7、HIV-1-Infected Adults and Adolescents. April 2015. Available at: http:/aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf accessed May 2015,基于特定临床情况ART作为初始治疗的注意事项(二),DHHS 2015 Initial ARV Regimen Recommendations,DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected
8、 Adults and Adolescents. April 2015. Available at: http:/aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf accessed May 2015,基于特定临床情况ART作为初始治疗的注意事项(三),DHHS 2015 Initial ARV Regimen Recommendations,根据肌酐清除率调整ARV药物剂量,EACS Guidelines 8.0,9%发展为CKD，43%服用TDF后出现快速 eGFR下降 中止服用TDF后, 大多数(89%)
9、 患者的eGFR 恢复到基线水平或在1.3年内达到基线值的5% 11% eGFR未完全恢复的患者中* 少数患者，2%的总人群的eGFR 60 mL/min/1.73m2 ，其中35%的eGFR: 90 ，26%的为75-90 ，23%的为60-75,Jose S, et al. CROI 2013; Atlanta, GA. #813,“eGFR下降一般可通过中止TDF逆转。 老龄患者以及服用TDF eGFR 不断下降的患者需要进一步监测肾功能， 如果eGFR下降至60-75 mL/min/1.73m2以下， 应重新考虑持续暴露于TDF这一方案”,未完全恢复的相关因素: TDF启动时eGFR偏
10、高, TDF中止时eGFR偏低 ，TDF暴露时间偏长，eGFR快速下降 (3 mL/min/年), 年龄偏大,持续性观测性人群评估暴露TDF6个月后中止并随访(N=742),* Post-TDF eGFR not within 5% of baseline value,TDF使用后eGFR,UK CHIC 停止使用TDF后，肾功能下降可逆转,基线 基线的5% 未完全恢复 eGFR60 未完全恢复 eGFR60 TDF前eGFR下降，但已恢复,抗逆转录病毒暴露及骨质疏松骨折风险：HAART 时期,Bedimo R, et al. 6th IAS 2011;Oral MOAB0101.,多变量模式
11、 1：控制 CKD、年龄、种族、抽烟、糖尿病及体重指数； 多变量模式 2：控制模式1变量 + 对其他ARV的伴随暴露,计算骨质减少的FRAX 得分以确定是否需要药物治疗: 若髋部风险Fx 3%或Fx总风险20%，则Tx,国家：美国（白种人） 姓名/ID：,问卷：,年龄（40-90岁）或出生日期 年龄： 出生日期：,性别 体重（kg） 身高（cm） 之前是否有过骨折 父母是否有髋部骨折 目前是否吸烟 是否使用糖皮质激素 是否有风湿性关节炎,是否有继发性骨质疏松 每天酒精摄入是否多于3个单位 股骨颈BMD,清空,计算,T得分,骨折的十年可能性（%）,主要部位骨质疏松 髋部骨折,关于风险因子,现有免
12、费药品挑战-不良反应,1van Leth F, et al. AIDS 2005;19:46371; 2Frampton JE, et al. Drugs 2006;66:150112 3Sanne I, et al. J Infect Dis 2005;191:8259; 4Haubrich R, et al. CROI 2007. Abstract 137 5US DHHS guidelines, 2009. Available at: http:/www.aidsinfo.nih.gov 6Delaugerre C, et al. J Med Virol 2001;65:4458 7An
13、tinori A, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2002;18:8358 8 “Product Information. Viread (tenofovir).“ Gilead Sciences, Foster City, CA 9“Product Information. Kaletra (lopinavir-ritonavir)“ Abbott Pharmaceutical, Abbott Park, IL.,10%,5%,3%,DHHS. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1
14、-Infected Adults and Adolescents. April 2015. Available at: http:/aidsinfo.nih.gov/contentfiles/lvguidelines/adultandadolescentgl.pdf accessed May 2015,基于特定临床情况ART作为初始治疗的注意事项(四),DHHS 2015 Initial ARV Regimen Recommendations,EACS Guidelines version 7.1. Nov 2014. Available at: http:/www.eacsociety.or
15、g/guidelines/update-71.html accessed May 2015,EACS:推荐的初治成年人ART方案,a EFV not recommended to be initiated in pregnant women or women with no reliable and consistent contraception; continuation is possible if EFV is already started before pregnancy; not active against HIV-2 and HIV-1 group O strains b R
16、PV use only if CD4 count 200 cells/L and HIV-VL than 100,000 copies/mL. d Coadministration with PPI is contraindicated for treatment-experienced persons. If coadministration is judged unavoidable, close clinical monitoring is recommended and doses of PPI comparable to omeprazole 20 mg should not be
17、exceeded and must be taken approximately 12 hours prior to the ATV+RTV. e Should not be initiated in persons with eGFR 70 mL/min. It is recommended that EVG/COBI/TDF/FTC not be initiated in persons with eGFR 90 mL/min unless this is the preferred treatment.,EACS Guidelines version 7.1. Nov 2014. Ava
18、ilable at: http:/www.eacsociety.org/guidelines/update-71.html accessed May 2015,EACS: 备选的初治成年人ART方案,aNVP: Use with extreme caution in women with CD4 counts 250 cells/uL and men with CD4 counts 400 cells/uL and only if benefits outweigh the risk; not active against HIV-2 and HIV-1 group O strains; bA
19、CTG 5142 study showed lower virological efficacy of LPV/r vs. EFV. No PI mutations emerged with LPV/r plus 2 NRTI failures. PI mutations were seen with LPV/r + EFV failures. LPV to be used in cases where oral absorption is the only alternative, especially in intensive care; cNot licensed in Europe f
20、or naive persons.,Consolidated guidelines on the use of antiretroviral drugs for treating and preventing HIV infection. World Health Organization (WHO), 30th June, 2013. Available at: http:/apps.who.int/iris/bitstream/10665/85321/1/9789241505727_eng.pdf/ Accessed October 2014.,XTC=3TC或FTC 全球停用d4T,WH
21、O: 一线治疗药物,“建议使用简化的，毒性较小，更便捷的方案作为固定剂量组合为一线ART,ATV(阿扎那韦)200/RTV(利托那韦) 100mg vs. ATV 300mg/RTV 100mg,ENCORE1 Study. Lancet Infect Dis 2015;15: 793802/,老药物为减小毒副作用而降低剂量的研究,ENCORE 1研究(EFV依非伟伦)400 mg vs. EFV 600mg) 目前研究结果及剂量优势：EFV400 mg非劣效于EFV 600mg；但EFV400 mg组患者的报道不良反应事件显著低于EFV600 mg组（p=0.03）,Source: UNAI
22、DS, gap report,抗HIV 治疗方法：不断在进步,Abacavir+3TC (Epizcom),Once Daily,1996 - 2001,2001,Tenofovir + Emtriva (Truvda),2006,2011,2 Pills,one Pill,HIV/AIDS 抗病毒治疗的历史与现状,1 9 9 6,2012 Stribild,抗病毒每日1次合剂方案 商品名药物组合上市时间,GS 934研究: TDF+FTC+EFV, 3 种服药方式的依从性分析,DeJesus E, et al. ICAAC 2009. Poster #H-1572,240周依从性数据分析表明
23、： 药片负担更小的用药方案，患者依从性显著更好,*依从率通过最大全方案服药天数之和/应服药天数之和得到,LifeLink 数据库中的患者依从性*,28,每日一片的方案相比2片和3片的方案有更大概率达到95%依从性,Sax P, et al. PLoS ONE 2012;7(2):e31591,患者比例, %,每日服用ART药物的药片数量,依从性 95%的比例,回顾性分析LifeLink数据库中HIV感染者的依从性 (N=7,073),*通过数药片的方式计算依从性,Cohen C, et al. HIV-11 2012; Glasgow, UK. P1,Medicaid 数据库 抗病毒药物的部分
24、依从,回顾性分析美国Medicaid 医保数据库 (n=6,938) 接受2种 NRTIs药物加一种NNRTI 或 PI 或INSTI 的抗病毒治疗(2009 2011),% 治疗时间的比例,合剂方案 (n=1,878),2NRTI+NNRTI (n=775),2NRTI+PI+r (n=3,556),2 NRTI+RAL (n=729),P0.0001,P0.0001,P0.0001,完全不依从的比例在各方案中比较接近，但部分依从在合剂方案中不存在。 服用合剂方案的患者相比其他方案拥有更高的完全依从率,部分依从 （部分服药）,完全不依从 （未服药）,26%,23%,14%,21%,*依从率根
25、据领药记录数据计算,部分依从加完全不依从相比完全不依从显著增加住院风险(43-54%),住院率 %患者,Medicaid 数据库 依从性与住院率的关联,Cohen C, et al. HIV-11 2012; Glasgow, UK. P1. Keith Davis. Personal communication. April 29, 2012.,合剂方案 (n=1,878),2NRTI+NNRTI (n=773),2NRTI+PI+RTV (n=3,567),2NRTI+RAL (n=729),OR: 1.51 P0.0001,OR: 1.50 P0.0001,OR: 1.59 P0.000
26、1,N/A,完全不依从+部分依从*,完全不依从*,*指不依从天数大于5%,31,长效抗病毒药物,利匹韦林 LA NNRTI 纳米混悬液 每月肌注一次 GSK744 LAP 整合酶抑制剂的纳米混悬液 每月或每3个月肌内/皮下注射 试验剂量200-1200 mg GSK 744 oral 研究 10, 20, 30, 60 mg + TDF/FTC 疗效 90% 剂量之间无区别,Margolis et al. CROI 2014; Boston, MA. Abstract 91LB.,长效药物：治疗和预防的重要时机,7/5/2019,LATTE-2,目的：为HIV成人群体提供一种一年只需注射6次或
27、12次的治疗选择，帮助维持其病毒学抑制 。 D.Margolis报道了长效药cabotegravir（GSK744-LA）和利匹韦林混合注射剂LATTE II期试验进展。该注射剂安全性和耐受性良好，95%的8周注射一次受试者病毒载量在32周小于95%。该试验将评估96周结果，并进入III期。,7/5/2019,LATTE-2,rilpivirine（RPV，利匹韦林，一种长效非核苷逆转录酶抑制剂） cabotegravir（CAB，一种长效HIV-1整合酶链转移抑制剂） LATTE-2：CAB+RPV 组成的一种2药长效肌注（IM）治疗方案,7/5/2019,LATTE-2,LATTE-2（3
28、1LB）是一项多中心、平行组、开放标签IIb期研究 招募的患者均为抗逆转录病毒疗法（ART）初治HIV成人感染者 患者接受每日一次口服CAB 30mg+ABC/3TC方案治疗。在为期20周的诱导期（IP）实现血浆HIV-1 RNA50拷贝/毫升的患者 在维持期（MP）以2:2:1随机分配至IM CAB LA+RPV LA（每4周肌注一次）、IM CAB LA+RPV LA（每8周肌注一次）、继续口服CAB 30mg+ABC/3TC（PO）治疗 主要终点是评估在维持期32周的抗病毒疗效（定义为病毒学失败）和安全性,7/5/2019,治疗作为预防,38,抗病毒治疗覆盖率在 30-40%地区 与 小
29、于10%的地区比较，HIV 新感染减少38%,在其他因素相同情况下，抗病毒治疗覆盖率增加，艾滋病新发感染显著下降。在抗病毒治疗覆盖率达到 30-40%地区 ，与 小于10%的地区比较，HIV 新感染减少 38%。,通过早期抗病毒治疗来预防HIV传播,在ART后稳定抑制病毒后，未发现伴侣间HIV传播,HPTN 052: 早期和延期ART 伴侣感染情况,8例阳性配偶开始ART后被诊断 4例可能在发生在ART启动前或ART后不久，4 例感染发生在阳性配偶治疗失败之后 研究组和对照组中与阳性配偶无关的HIV感染率两组相同,Cohen MS, et al. IAS 2015. Abstract MOAC
30、0101LB.,40,41,PrEP pre-exposure prophylaxis,暴露前预防,PrEP继续获得广泛支持,2015年8月: 加州公共卫生部艾滋病办公室发布了“亲爱的同事”信件，支持对HIV暴露高危个体使用PrEP作为关键的一线干预措施,2014年5月: DHHS发布了首个联邦PrEP指南，现在推荐有显著风险的个体接受TVD进行PrEP,2014年7月: WHO发布指南，列出了国家减少新发HIV感染的步骤措施并强烈推荐MSM考虑进行PrEP且使用安全套 IAS-USA发布了关于临床治疗情况中HIV预防的指南，强调了联合行为和生物医学方法以预防HIV的需求,2014年12月:
31、旧金山宣布了“向零艾滋迈进”计划，提倡扩大PrEP使用 华盛顿宣布了“阻止华盛顿艾滋病”项目，其中一项是扩大PrEP使用权限,2015年7月: 发布了更新全国艾滋病战略PrEP被描述为一个非常需要的HIV/艾滋病预防工具,2012年7月16日: FDA 批准 TRUVADA用于PrEP,2015年3月: CDC 公告: “最有效HIV预防策略（包括PrEP）的扩大使用”,2015年9月: WHO指南强烈推荐：对于根据个体评估（而非风险组）有HIV感染显著风险（患病率3%）的人群，应该提供口服PrEP（包含TDF）,2015年5-6月: 纽约州宣布了一个综合规划，旨在结束艾滋病流行，包括促进Pr
32、EP使用范围,42,43,药物,外用,抗体,TAF/FTC 马拉韦罗(maraviroc) 注射型长效利匹韦林+CAB,肛门TDF凝胶 阴道药环：TMC120，替诺福韦，达芦那韦 阴道药膜：TMC120,.单克隆抗体：VRC01,PrEP,抗艾滋阴道环,降低30%的病毒感染率 ASPIRE和Ring研究 片状的或凝胶型的替诺福韦在非洲女性中并未见到效果，相反一种预防性药片特鲁瓦达在同性恋男性中效果很好。,性暴露前预防研究,针对男男同性恋人群性暴露前 进行预防性用药的研究,性暴露前预防研究,HIV传播降低44% 如果在入组前6月报告URAI，则HIV传播降低58%,累积感染机率,随机后时间(周)
33、,HPTN 067/ADAPT:曼谷队列 对PrEP 策略依从性,需用药量和服用药量,每日 (85%) 和时间驱动(79%) 比事件驱动(65%) PrEP 依从性更好(P .001) 在30周随访报告过去7天内有性行为的病人中，每日预防、时间驱动和事件驱动组中分别有91%、95%和86% 病人PBMC中检测到TFV 2例病人在随机分组DOT前出现HIV血清转变 都和血浆或PBMC中FTC或TFV低水平有关,需用药量和服用药量: P .001 所有策略组一起比较,Holtz TH, et al. IAS 2015. Abstract MOAC0306LB. Reproduced with pe
34、rmission.,药片数,时间驱动,事件驱动,1928,2157,4121,3713,9420,8285,需服药片数 报告服药片数,每日,10K,8K,6K,4K,2K,0,47,抗病毒治疗作为预防：WHO模式,对15岁以上人群每年进行HIV抗体检测 所有HIV阳性者立即给予抗病毒治疗 HIV传播的感染率降低99% 患者服药的依从性高 一线抗病毒治疗药治疗失败率低,Granich et al. Lancet. 2009.,incidence Intervention universal voluntary immediate,UNAIDS: 90-90-90 治疗目标,49,Levi J,
35、et al. IAS 2015. Abstract MOAD0102. Reproduced with permission.,100,80,60,40,20,0,HIV Positive People,Diagnosed,On ART,Viral Suppression,3.69 千万,3.32 千万,2.95 千万,2.69 千万,目标 1: 90% HIV+者 被诊断,目标 2: 90% 诊断者 接受ART,目标 3: 90% 治疗者 病毒被抑制,90%,81%,73%,人 (%),UNAIDS: 90-90-90 全球估计差距,50,Levi J, et al. IAS 2015. Abstract MOAD0102. Reproduced with permission.,*HIV-1 RNA 1000 copies/mL.,谢谢！,