1、药物不良反应与药源性疾病的防治药物不良反应与药源性疾病的防治 肝脏疾病与防治肝脏疾病与防治主要内容主要内容 药物性肝损害概况药物性肝损害概况 药物在肝脏内的代谢药物在肝脏内的代谢 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 药物性肝损害的防治药物性肝损害的防治定义定义定义定义 药物性肝脏疾病：药物性肝脏疾病：是指药物治疗过程中，是指药物治疗过程中，由于药物及（或）代谢产物损伤所致或机体由于药物及（或）代谢产物损伤所致或机体对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害引起对药物产生过敏反应，对肝脏造成损害引起肝组织炎症。肝组织炎症。第一节第一节 药物性肝损害概况药物
2、性肝损害概况 药物性肝损害的发生率占整个药物不良反应药物性肝损害的发生率占整个药物不良反应的的10%15。占所有黄疸住院病人的占所有黄疸住院病人的25；或急性肝炎住院病人的或急性肝炎住院病人的10。老年肝病患者中，药物性肝病的比例可达老年肝病患者中，药物性肝病的比例可达20以上。以上。暴发性肝衰竭患者中，暴发性肝衰竭患者中，2050与药物有关。与药物有关。流行病学统计：流行病学统计：第一节第一节 药物性肝损害概况药物性肝损害概况第一节第一节 药物性肝损害概况药物性肝损害概况目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性目前药物肝毒性的临床流行病学研究尚无前瞻性大样本用药人群的研究资料，大样本用药人
3、群的研究资料，主要基于回顾性研主要基于回顾性研究结果。究结果。美国美国FDA和各国药品监管部门都统一认为，如和各国药品监管部门都统一认为，如果果药物性肝损伤发生率在药物性肝损伤发生率在1%左右，则被认为具左右，则被认为具有明显的肝毒性有明显的肝毒性，例如异烟肼。，例如异烟肼。对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损对大多数已上市应用的其他药物而言，导致肝损伤的危险性仅在伤的危险性仅在1/1万万1/10万，少数甚至在万，少数甚至在1/10万万1/100万，万，这种肝毒性的潜在危险性只有在这种肝毒性的潜在危险性只有在新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来新药上市后广泛应用的过程中才能显现出来。第
4、一节第一节 药物性肝损害概况药物性肝损害概况在已上市应用的化合性或生物性药物中，在已上市应用的化合性或生物性药物中，有有1100种以上的药物具有潜在的肝毒性，种以上的药物具有潜在的肝毒性，很多药物很多药物的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的的赋形剂、中草药以及保健药亦有导致肝损伤的可能。可能。药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非罕见的病药物导致肝损伤是各种肝病少见但并非罕见的病因，很多药物有潜在的肝毒性但难以预测。因，很多药物有潜在的肝毒性但难以预测。第一节第一节 药物性肝损害概况药物性肝损害概况药物性肝损伤的分类药物性肝损伤的分类肝损伤：肝损伤：ALTALT或或CB2CB2ULNULN；
5、或或ASTAST、ALPALP、TBTB联合升高，其中至少一项联合升高，其中至少一项22ULNULN肝细胞性：肝细胞性：肝细胞性：肝细胞性：ALT2ALT2ALT2ALT2ULN;ULN;ULN;ULN;或或或或ALT/ALP5ALT/ALP5ALT/ALP5ALT/ALP5胆汁淤积性：胆汁淤积性：胆汁淤积性：胆汁淤积性：ALP2ALP2ALP2ALP2ULNULNULNULN；ALT/ALP2ALT/ALP2ALT/ALP2ALT/ALP2混合性：混合性：混合性：混合性：ALTALTALTALT和和和和ALPALPALPALP均均均均2222ULNULNULNULN；2ALT/ALP52AL
6、T/ALP52ALT/ALP52ALT/ALP5第一节第一节 药物性肝损害概况药物性肝损害概况药物性肝病临床分类药物性肝病临床分类急性、亚急性急性、亚急性慢性慢性其它其它肝细胞性损伤肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤胆汁淤积性损伤 单纯性单纯性 炎症性炎症性混合性损伤混合性损伤慢性肝实质损伤慢性肝实质损伤 慢性肝炎慢性肝炎 型型 型型型型型型脂肪变性脂肪变性 血管病变血管病变 肝静脉血栓肝静脉血栓 静脉闭塞性疾病静脉闭塞性疾病 紫癜性肝病紫癜性肝病第一节第一节 药物性肝损害概况药物性肝损害概况药物诱发的药物诱发的肝细胞性黄肝细胞性黄疸疸是一种严重的病变，是一种严重的病变，死亡率是死亡率是10%10%5
7、0%50%；其血清生化检测征象是其血清生化检测征象是用药后血清用药后血清ALTALT水平高于水平高于正常值上限正常值上限3 3倍和总胆红倍和总胆红素高于正常上限素高于正常上限2 2倍，而倍，而血清碱性磷酸酶正常；血清碱性磷酸酶正常；美国美国FDAFDA按此定律监测判按此定律监测判定药物肝毒性定药物肝毒性(药物警戒药物警戒定律定律)。Hyman ZimmermanHyman Zimmerman1917-19991917-1999第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢 肝脏有最丰富代谢酶系统，是药物在体内代谢肝脏有最丰富代谢酶系统，是药物在体内代谢的主要场所。的主要场所。绝大多数药物都
8、在肝脏经过生物转化绝大多数药物都在肝脏经过生物转化而被清除。而被清除。肝脏对药物代谢具有肝脏对药物代谢具有双重性，既可以将药物代双重性，既可以将药物代谢为无毒物质，也可以增谢为无毒物质，也可以增加毒性。加毒性。因此，因此，DILD可由药物可由药物本身毒性引起，也可为肝本身毒性引起，也可为肝脏增毒作用的结果。脏增毒作用的结果。第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢环磷酰胺代谢活化环磷酰胺代谢活化对对P450P450而而言言，药药物物是是一一种种底底物物，催催化化代代谢谢过过程程中中除除产产生生代代谢谢产产物物外外，尚尚有有氧氧自自由由
9、基基、亲亲电电子子物物质质、自身抗体等自身抗体等；P450P450催催化化的的主主要要反反应应有有：烷烷基基的的羟羟基基化化，烷烷基基的的环环氧氧化化，羟羟基基的的氧氧化化，氨氨、氧氧、硫硫部部位位上上的的脱脱烷烷基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素基化，氧化性脱氨、脱氢和脱卤素；CYP450CYP450对对药药物物的的代代谢谢包包括括活活化化和和灭灭活活双双相相过过程程，外外来来物物质质可可能能被被转转化化为为具具细细胞胞毒毒性性、致致突突变变性性或或致癌作用更强的物质致癌作用更强的物质；CYP450CYP450本本身身的的活活性性可可以以被被诱诱导导或或抑抑制制。诱诱导导或或抑抑制制酶酶活活性性
10、的的物物质质包包括括药药物物和和食食物物，或或药药物物的的代代谢谢产物。产物。第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢药药物物肝细胞肝细胞P450P450酶系酶系 氧化、还原和水解反应氧化、还原和水解反应 极性、水溶性高极性、水溶性高而活性低的代谢物而活性低的代谢物 少量毒性代谢物少量毒性代谢物 结结合合物物第二相反应第二相反应 结合反应结合反应第一相反应第一相反应 需借助需借助各种转移酶各种转移酶与乙酰基、与乙酰基、谷胱甘肽、谷胱甘肽、葡萄糖醛酸、葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、硫酸、甲基、谷酰胺等谷酰胺等结合结合分子量大于分子量大于400400500500者直接从胆汁排泄者直接从胆汁排泄
11、分子量小于分子量小于300300者进入血液，从肾脏排出者进入血液，从肾脏排出 第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢 CYP450 CYP450主要是通过主要是通过“活化活化”分子氧，使其中一分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧在有机药物的分子中引入氧。药物相互作用：药物相互作用：当两个药物由同一酶代谢时，若这两当两个药物由同一酶代谢时，若这两个药同时使用，则其中一个药物会降低个药同时使用，则其中一个药物会降低CY
12、P450CYP450对另一个药物的代谢，使另一个药对另一个药物的代谢，使另一个药物的体内浓度增加，可能会增加其药效和物的体内浓度增加，可能会增加其药效和毒性。毒性。第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢生理因素对药物代谢的影响生理因素对药物代谢的影响1.1.年龄年龄对药物代谢的影响对药物代谢的影响p胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏胎儿和新生儿：药物代谢酶活性低或缺乏(第第I相的酶量仅为成人的相的酶量仅为成人的2040%，第，第II相相酶无酶无)，代谢能力低，需减少给药剂量。，代谢能力低，需减少给药剂量。p老年人：血流量老年人：血流量，肝肾功能，肝肾功能，致使，致使药物药物代谢代
13、谢 。第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢4-5岁岁10-15日日1-2日日第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢2.药物代谢酶的活性有药物代谢酶的活性有性别差异性别差异 保泰松和氯霉素保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症导致的粒细胞缺乏症,女比男性高女比男性高3倍倍,氯霉氯霉素引起的再生障碍性素引起的再生障碍性贫血则为贫血则为2倍。倍。不良反应男性发生不良反应男性发生率占率占7.3%,女性则为女性则为14.2%。第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢3.种族和个体差异种族和个体差异 异丁苯丙酸：异丁苯丙酸：欧美欧美地区有较大潜在的心地区有较大潜在的心血管风险
14、但在日本、血管风险，但在日本、中国等国家则较小。中国等国家则较小。第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢4.4.饮食饮食对药物代谢的影响对药物代谢的影响（1）、糖、蛋白质和脂肪的影响）、糖、蛋白质和脂肪的影响 磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。磷脂和蛋白质对药物代谢有较重要的影响。蛋白质缺乏蛋白质缺乏肝细胞分化减慢，代谢酶活性肝细胞分化减慢，代谢酶活性（2）、金属元素的影响）、金属元素的影响 钙、磷、锌等缺乏钙、磷、锌等缺乏细胞色素细胞色素P450减少减少（3）、维生素的影响）、维生素的影响 仅在严重缺乏时才表现出仅在严重缺乏时才表现出第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏
15、内的代谢谢（4）酒精酒精对药物代谢的影响对药物代谢的影响“双硫仑样反应双硫仑样反应”第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢（4）酒精酒精对药物代谢的影响对药物代谢的影响A.乙醇为许多药物的代谢酶诱导剂，可加速一些药乙醇为许多药物的代谢酶诱导剂，可加速一些药物在人体内的代谢转化，降低药效；物在人体内的代谢转化，降低药效；B.少量酒精可使消化道血管扩张，增加药物的吸收，少量酒精可使消化道血管扩张，增加药物的吸收，引起一些不良反应；引起一些不良反应；C.长期饮酒可引起肝脏功能损伤，影响药物的体内长期饮酒可引起肝脏功能损伤，影响药物的体内代谢；代谢；D.“双硫仑样反应双硫仑样反应”：应用药
16、物后饮用含酒精的饮应用药物后饮用含酒精的饮品导致体内品导致体内“乙醛蓄积乙醛蓄积”的中毒反应。的中毒反应。第二节第二节 药物在肝脏内的代药物在肝脏内的代谢谢第三节第三节 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 发发病病机机制制药物代谢异常药物代谢异常所致肝损害所致肝损害免疫介导所致肝损害免疫介导所致肝损害直接毒性作用直接毒性作用干扰细胞代谢干扰细胞代谢间接毒性作用间接毒性作用药药 物物及及 其其代代 谢谢产产 物物的的直直 接接 毒毒 性性 肝细胞膜及肝细胞膜及 细胞骨架被破坏细胞骨架被破坏 核酸核酸 转化和突变转化和突变 肝肝细细胞胞坏坏死死可预测、与剂可预测、与剂量、疗程有关量、疗程有关
17、特点特点直直 接接 毒毒 性性 作作 用用第三节第三节 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 肝毒性肝毒性扑扑热热息息痛痛葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 葡萄糖醛酸结合物葡萄糖醛酸结合物排出体外排出体外90 10 药酶细胞色素药酶细胞色素p450p450 乙酰对苯醌乙酰对苯醌GSH催化催化 谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶 结结合合物物无毒无毒2g/日日安全安全请见下页请见下页服用过多服用过多 第三节第三节 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 服用过多服用过多谷胱甘肽耗竭谷胱甘肽耗竭肝细胞死亡肝细胞死亡一般情况特殊情况一次服用10g致致大范围肝组织坏死大范围肝组织坏死甚至肝衰竭甚至肝衰竭一次服用6
18、g一次大量或经常饮酒饮酒严重营养不良严重营养不良致致谷胱谷胱甘肽甘肽严重严重不足不足忌用扑忌用扑热息痛热息痛乙酰对苯醌与肝细胞蛋白结合乙酰对苯醌与肝细胞蛋白结合第三节第三节 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 第三节第三节 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 异烟肼的代谢及肝毒性机制异烟肼的代谢及肝毒性机制异烟肼的代谢及肝毒性机制异烟肼的代谢及肝毒性机制异烟肼与利福平合用异烟肼与利福平合用增加肝毒性！增加肝毒性！第三节第三节 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 干扰细胞代谢的某些环节：干扰细胞代谢的某些环节：如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程如抑制酶的活性或阻碍某一分泌过程造成
19、肝功能降低造成肝功能降低如如氟甲酰胺氟甲酰胺：可抑制线粒体可抑制线粒体呼吸和影响三磷酸苷生成而呼吸和影响三磷酸苷生成而导致肝细胞损伤导致肝细胞损伤 干干 扰扰 细细 胞胞 代代 谢谢第三节第三节 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 有酶诱导剂作用的药物有酶诱导剂作用的药物可加速药物本身及其他药物的代谢可加速药物本身及其他药物的代谢产生更多毒性产物而损害肝细胞产生更多毒性产物而损害肝细胞有酶抑制剂作用的药物有酶抑制剂作用的药物可提高其他药物的浓度，可提高其他药物的浓度，增加其毒性或使药物在肝内蓄积增加其毒性或使药物在肝内蓄积造成肝损害造成肝损害间间 接接 毒毒 性性 作作 用用第三节第三节
20、 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 免疫介导所致肝损害免疫介导所致肝损害机机制制 药物及其代谢产物引起药物及其代谢产物引起 过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫，过敏反应，通过细胞免疫或体液免疫，造成肝细胞被免疫系统识别杀伤，造成肝细胞被免疫系统识别杀伤，损害肝功能，甚至造成损害肝功能，甚至造成重症肝炎。重症肝炎。非甾体消炎镇痛药非甾体消炎镇痛药在体的中间代谢产物可与在体的中间代谢产物可与肝细胞蛋白质结合，获得内抗原性，通过变肝细胞蛋白质结合，获得内抗原性，通过变态反应机制而导致肝组织损伤。态反应机制而导致肝组织损伤。第三节第三节 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 不可预测性；不可
21、预测性；仅发生在某些特异体质的人；仅发生在某些特异体质的人；与药物剂量和疗程无关；与药物剂量和疗程无关；具有免疫异常表现；具有免疫异常表现；可有肝外组织器官损害的表现。可有肝外组织器官损害的表现。特特点点第三节第三节 药物性肝损害发病机制药物性肝损害发病机制 典型药物性肝炎典型药物性肝炎氟烷肝炎氟烷肝炎 ：1.1.可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；可为轻度肝损，也可为暴发性肝炎；2.2.肝肝损损出出现现在在多多次次用用药药之之后后，首首次次接接触触极极少少发发生生肝肝炎炎。一一般般在在用药后的用药后的2828天内出现肝损；天内出现肝损；3.3.女性和过度肥胖者易发；女性和过度肥胖者易发；4.4.
22、患患者者体体内内器器官官非非特特异异性性抗抗体体阳阳性性、外外周周血血嗜嗜酸酸性性细细胞胞增增高高、肝肝脏脏嗜嗜酸酸性性细细胞胞浸浸润润、循循环环免免疫疫复复合合物物阳阳性性、抗抗体体可可与与多多种种肝肝脏脏蛋白抗原结合，包括细胞色素蛋白抗原结合，包括细胞色素P450 2E1P450 2E1、GRP94GRP94等；等；P4501E1P4501E1CFCF3 3COClCOCl与肝细胞内质网膜中含赖氨酸残基与肝细胞内质网膜中含赖氨酸残基的的-氨基多肽结合形成抗原，刺激氨基多肽结合形成抗原，刺激机体产生相应抗体，造成免疫性肝机体产生相应抗体，造成免疫性肝细胞损伤。细胞损伤。第三节第三节 药物性肝
23、损害发病机制药物性肝损害发病机制 临床特点临床特点潜伏期潜伏期临床表现临床表现实验室检查实验室检查不同肝损害特点不同肝损害特点常见肝损害药物及特点常见肝损害药物及特点第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 潜伏期潜伏期2 2周内发病者占周内发病者占505070%70%；8 8周内发病者达周内发病者达808090%90%；3 3个月以上发病者很少。个月以上发病者很少。第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 发热，发热，约约5775%的患者用药后的患者用药后723天天（平均（平均14天）出现不规则的发热天）出现不规则的发热。消化道症状（约消化道症状（约60%）；）；
24、皮肤瘙痒（约皮肤瘙痒（约353565%65%）；）；黄疸（约黄疸（约252560%60%）；）；皮疹（约皮疹（约303045%45%）。）。临床特点临床特点第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 实验室检查实验室检查 以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点；以血清转氨酶、碱性磷酸酶升高为本病特点；其次是血清胆红素、其次是血清胆红素、-谷氨酸转肽酶、血清胆谷氨酸转肽酶、血清胆汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少汁酸浓度增加，血浆白蛋白减少,尿三胆（尿三胆（+）等）等。血象常有白细胞总数和嗜酸粒细胞总数增加，血象常有白细胞总数和嗜酸粒
25、细胞总数增加，后者增加后者增加10%10%以上者约占以上者约占151530%30%。第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 急性肝损害急性肝损害慢性肝损害慢性肝损害瘀胆性肝炎瘀胆性肝炎中毒性肝损害中毒性肝损害免疫介导性肝损害免疫介导性肝损害不不同同肝肝损损害害特特点点第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 急性肝损害急性肝损害 临床表现：临床表现：乏力、呕恶、食欲不振、乏力、呕恶、食欲不振、黄疸、瘙痒、发热、皮疹等，黄疸、瘙痒、发热、皮疹等，重者可表现急性肝衰竭特征，重者可表现急性肝衰竭特征，包括深度黄疸、出血倾向、包括深度黄疸、出血倾向、腹水、昏迷、死亡。腹水
26、昏迷、死亡。理化检查：理化检查：ALTALT、ASTAST、AKPAKP升高，升高，胆红素升高；胆红素升高；自身抗体（自身抗体（）、）、嗜酸性粒细胞增多、嗜酸性粒细胞增多、淋巴细胞增多等。淋巴细胞增多等。异烟肼、苯妥英纳、氟烷异烟肼、苯妥英纳、氟烷四环素、解热镇痛药等四环素、解热镇痛药等 第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 慢性肝损害慢性肝损害一般有长一般有长期期服药史服药史 临床表现：临床表现：与慢性肝炎相似与慢性肝炎相似鉴别：鉴别：自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 瘀胆性肝炎瘀胆性肝炎 氯丙醇、激素类、镇静药氯丙醇、激
27、素类、镇静药 抗精神病、抗甲状腺药抗精神病、抗甲状腺药 抗生素、解热镇痛药等抗生素、解热镇痛药等 黄疸、瘙痒、发热、黄疸、瘙痒、发热、高胆固醇血症、高胆固醇血症、皮肤黄瘤、胆管硬化、皮肤黄瘤、胆管硬化、胆汁性肝硬化胆汁性肝硬化。第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 中毒性肝损害中毒性肝损害 剂量依赖、剂量依赖、可预测可预测 潜伏期：潜伏期：数天至数月数天至数月 临床表现：临床表现：多为肝细胞损伤特点多为肝细胞损伤特点。第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 免疫介导性肝损害免疫介导性肝损害无剂量依赖无剂量依赖不可预测不可预测与体质有关与体质有关 特点特点：50
28、50以上潜伏期：以上潜伏期：1 14 4周，数天至数月周，数天至数月 发热、黄疸、发热、黄疸、瘙痒、皮疹；瘙痒、皮疹；外周血象嗜酸外周血象嗜酸性粒细胞增多性粒细胞增多第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 药物种类药物种类 发病发病率率临床特点临床特点 发病机制发病机制抗抗生生素素类类大环内大环内酯类：酯类：阿阿奇霉素奇霉素、螺旋霉素、螺旋霉素、红霉素、红霉素、利君沙利君沙 多发于成年人，孕妇禁忌。首多发于成年人，孕妇禁忌。首次使用多在次使用多在10102020天发生肝损天发生肝损害，再次使用害，再次使用4848小时内迅速出小时内迅速出现损害。发热、现损害。发热、腹痛腹痛、黄疸
29、黄疸。肝细胞损伤和胆汁淤积。肝细胞损伤和胆汁淤积。药物直接毒性、药物直接毒性、过敏反应过敏反应 四环素四环素类：类：四环素四环素土土霉素霉素 4 41010天发生。包括肝损害、天发生。包括肝损害、氮质血症、胰腺炎氮质血症、胰腺炎。病死率较。病死率较高。高。药物直接毒药物直接毒性性 喹诺酮喹诺酮类：类：环丙环丙沙星沙星氧氟氧氟沙星沙星 1%肝细胞损伤和胆汁淤积肝细胞损伤和胆汁淤积 药物直接毒药物直接毒性性 常常见见肝肝损损害害药药物物及及特特点点1 1第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 药物种类药物种类发病率发病率临床特点临床特点 发病机发病机制制抗抗生生素素类类-内酰胺
30、内酰胺类：类：头孢菌素、头孢菌素、青霉素类青霉素类 5%潜伏期潜伏期1 16 6周。周。肝细胞损伤和胆汁淤积。肝细胞损伤和胆汁淤积。特异质特异质反应反应 磺胺类：磺胺类：柳氮磺胺柳氮磺胺吡啶吡啶 0.51%在在14143030天出现损害，发热、天出现损害，发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。多。病死率病死率1010 。免疫介的免疫介的 过敏反应过敏反应 抗抗结结核核类类抗结核药：抗结核药：利福平利福平异异烟肼烟肼 12.9%易感因素：年龄、联合用药、易感因素：年龄、联合用药、剂量。多在剂量。多在1 12 2月后发生，以月后发生，以消化道症状为主要表现，消化道症状为主要
31、表现，病死病死率超过率超过1010。利福平可影响胆利福平可影响胆红素的代谢，临床多伴黄疸红素的代谢，临床多伴黄疸。毒性代谢毒性代谢产物产物 常常见见肝肝损损害害药药物物及及特特点点2 2第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 药物种类药物种类 发病率发病率临床特点临床特点 发病机制发病机制解热镇药：解热镇药：扑热息痛扑热息痛、阿司匹林、阿司匹林、保泰松、布保泰松、布洛芬、消炎洛芬、消炎痛等痛等 14.1%与剂量过大、醉酒有关，与剂量过大、醉酒有关，潜伏期潜伏期1 1天至数月。天至数月。病死率高，美国病死率高，美国1010自杀者自杀者服用。以肝细胞损伤为主。服用。以肝细胞损伤为主
32、胃黏膜损伤、胃溃疡、出血胃黏膜损伤、胃溃疡、出血 药物直接毒性、药物直接毒性、特异质特异质 抗肿瘤药：抗肿瘤药：丝裂霉素、丝裂霉素、环磷酰胺、环磷酰胺、甲胺蝶呤、甲胺蝶呤、抗嘌呤药、抗嘌呤药、抗嘧啶药抗嘧啶药 14.9%细胞损伤与胆汁淤积。细胞损伤与胆汁淤积。慢性肝损害可见：肝硬化、慢性肝损害可见：肝硬化、血管损害、肿瘤。血管损害、肿瘤。药物直接毒性药物直接毒性抗甲亢药：抗甲亢药：他巴唑他巴唑、甲、甲亢平、丙基亢平、丙基硫氧嘧啶等硫氧嘧啶等 2.12%2 24 4周出现。周出现。除外丙硫氧嘧啶，大部分除外丙硫氧嘧啶，大部分为胆汁淤积型。为胆汁淤积型。与甲亢性肝炎鉴别与甲亢性肝炎鉴别 药物直接
33、毒性、药物直接毒性、过敏反应过敏反应常常见见肝肝损损害害药药物物及及特特点点3 3 药物种类药物种类 发病率发病率临床特点临床特点 发病机制发病机制降糖药：降糖药：优降糖、拜糖优降糖、拜糖平、平、曲格列酮曲格列酮等，等，(磺酰脲磺酰脲类）类）55%潜伏期潜伏期1 16 6个月之间。个月之间。肝细胞损伤和胆汁淤积。肝细胞损伤和胆汁淤积。与糖尿病性肝病鉴别与糖尿病性肝病鉴别 药物直接毒性药物直接毒性（硝基苯基）（硝基苯基）过敏反应过敏反应 女性激素与女性激素与口服避孕药：口服避孕药：40%消化道症状、瘙痒、黄疸。消化道症状、瘙痒、黄疸。肿瘤、血管损害、胆石症。肿瘤、血管损害、胆石症。细胞损伤与胆汁
34、淤积。细胞损伤与胆汁淤积。药物直接毒性药物直接毒性抗精神病药抗精神病药物：物：氯丙嗪、氯丙嗪、奋乃静奋乃静 12%1 15 5周出现、瘙痒、黄疸、周出现、瘙痒、黄疸、发热、消化道症状。淤胆多发热、消化道症状。淤胆多见。多见。多1 12 2月痊愈。月痊愈。免疫介导的免疫介导的 过敏反应过敏反应抗惊厥、癫抗惊厥、癫痫药物：痫药物：苯苯妥英纳、卡马妥英纳、卡马西平、丙戊酸西平、丙戊酸钠钠 潜伏期潜伏期1 1周周4 4年不等。年不等。发热、皮疹、黄疸、嗜酸性发热、皮疹、黄疸、嗜酸性粒细胞增多。病死率粒细胞增多。病死率3030 免疫介导的免疫介导的 过敏反应过敏反应常常见见肝肝损损害害药药物物及及特特点
35、点4 4第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 药物种类药物种类 发病率发病率临床特点临床特点 发病机制发病机制 抗抑郁药：抗抑郁药：阿米替林阿米替林托洛沙酮托洛沙酮 14.1%肝细胞损伤与胆汁淤肝细胞损伤与胆汁淤积积 药物毒性药物毒性镇静药：镇静药：安定安定 佳乐定佳乐定 少少 以胆汁淤积多见。以胆汁淤积多见。心心血血管管用用药药抗心律失常抗心律失常药药奎尼丁、异奎尼丁、异搏定、胺碘酮搏定、胺碘酮 9.8%肝细胞损伤与肝细胞损伤与 胆汁淤积胆汁淤积 与心源性肝病鉴别与心源性肝病鉴别 中毒及免疫中毒及免疫损伤损伤抗高血压药
36、抗高血压药：甲基多巴、肼甲基多巴、肼曲嗪等曲嗪等 25%降脂药：降脂药：苯苯氧芬酸类氧芬酸类 常常见见肝肝损损害害药药物物及及特特点点5 5第四节第四节 药物性肝损害临床特点药物性肝损害临床特点 药物种类药物种类 发病率发病率临床特点临床特点 发病机制发病机制 麻醉类药：麻醉类药：氯仿氯仿、氟烷、氟烷 异氟醚异氟醚 55%由于手术中经常出现缺由于手术中经常出现缺氧、休克、输血反应感染，氧、休克、输血反应感染，往往掩盖了肝损伤的发生。往往掩盖了肝损伤的发生。多急性发作，病死率高多急性发作，病死率高 约约5050。常表现发热、黄疸等。常表现发热、黄疸等。中毒及免疫中毒及免疫性性 损伤损伤中草药中
37、草药：黄药黄药子、雷公藤、子、雷公藤、首乌、柴胡、首乌、柴胡、大黄、大黄、青黛、青黛、川楝子、山豆川楝子、山豆根、山慈菇、根、山慈菇、合欢皮、贯众、合欢皮、贯众、半夏、薄荷、半夏、薄荷、天花粉、丁香。天花粉、丁香。发病多隐匿。临床可发病多隐匿。临床可表现为急、慢性肝损害、表现为急、慢性肝损害、胆汁淤积、肝硬化、肿胆汁淤积、肝硬化、肿瘤。瘤。中毒及免疫中毒及免疫性性 损伤损伤常常见见肝肝损损害害药药物物及及特特点点6 6第五节第五节 药物性肝损害的防治药物性肝损害的防治 预预 防防用药用药前应前应慎重慎重 选择选择 抗生素类、抗肿瘤类及解热镇痛剂抗生素类、抗肿瘤类及解热镇痛剂 ,引起过敏的可能性
38、较大；引起过敏的可能性较大；新药特别是化学合成剂新药特别是化学合成剂 ,未经长期验证的未经长期验证的 ,要防止要防止“试试看试试看”的错误做法；的错误做法；用药量偏大及长期应用用药量偏大及长期应用 ,肝损害机遇较多肝损害机遇较多 ,也不能大意；也不能大意；用药品种宜少而精；用药品种宜少而精；联合用药，应警惕药物间的代谢产物联合用药，应警惕药物间的代谢产物 ,形成新的肝毒性物质。形成新的肝毒性物质。第五节第五节 药物性肝损害的防治药物性肝损害的防治 用药用药时应时应避开避开不利不利 情况情况 空腹或饥饿，营养缺乏，空腹或饥饿，营养缺乏，嗜酒或醉酒之后等服药。嗜酒或醉酒之后等服药。避免巴比妥或冬眠
39、灵类药物同服，避免巴比妥或冬眠灵类药物同服，或异烟肼与利血平同服。或异烟肼与利血平同服。儿童或年龄在儿童或年龄在5555岁以上者岁以上者 药物对肝脏毒性增加，慎用。药物对肝脏毒性增加，慎用。对已患有肝病的病人及肝功能不正常对已患有肝病的病人及肝功能不正常 者，更应慎重：如降糖药的应用。者，更应慎重：如降糖药的应用。预预 防防第五节第五节 药物性肝损害的防治药物性肝损害的防治 预预 防防利用利用药物药物代谢代谢的的互相互相作用作用 半胱氨酸可减轻扑热息痛的毒性；半胱氨酸可减轻扑热息痛的毒性；对氨基水杨酸能减轻或防止异烟肼对对氨基水杨酸能减轻或防止异烟肼对 肝的损害；肝的损害；皮质激素类能防止大多
40、数药物性肝损害；皮质激素类能防止大多数药物性肝损害；含硫氢基药物能防止药物性肝损害。含硫氢基药物能防止药物性肝损害。第五节第五节 药物性肝损害的防治药物性肝损害的防治 服药后服药后定期复查定期复查早期发现早期发现慎重慎重 预预 防防第五节第五节 药物性肝损害的防治药物性肝损害的防治 治治 疗疗 立即停药立即停药 促进体内药物清除：催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附促进体内药物清除：催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附 支持治疗：卧床休息、高蛋白、高糖，维持水、电解质支持治疗：卧床休息、高蛋白、高糖，维持水、电解质平衡平衡 保肝退黄：静滴维生素保肝退黄：静滴维生素C C，茵栀黄，甘草甜素，茵栀黄，甘草甜素 解
41、毒剂：谷胱甘肽、硫普罗宁、多稀磷脂酰胆碱、乙酰解毒剂：谷胱甘肽、硫普罗宁、多稀磷脂酰胆碱、乙酰半胱氨酸等药物。半胱氨酸等药物。激素治疗：激素治疗：DexDex、强的松。、强的松。特殊解毒剂；扑热息痛引起肝坏死，可用特殊解毒剂；扑热息痛引起肝坏死，可用N-N-乙酸半胱氨乙酸半胱氨酸解毒；烟肼引起的药物肝炎，可用大剂量的维生素酸解毒；烟肼引起的药物肝炎，可用大剂量的维生素B6B6；淤胆型肝炎可用熊去氧胆酸淤胆型肝炎可用熊去氧胆酸。第五节第五节 药物性肝损害的防治药物性肝损害的防治 常见药物性肝损害中药常见药物性肝损害中药 土三七土三七10%10%土三七注射液对血小板土三七注射液对血小板超微结构的影
42、响与凝血酶类超微结构的影响与凝血酶类似，菊三七碱有抗疟作用。似，菊三七碱有抗疟作用。长期服用单味处方会导致肝长期服用单味处方会导致肝脏损伤。脏损伤。常见药物性肝损害中药常见药物性肝损害中药 主要功效：主要功效：养血滋阴；润肠通便；截养血滋阴；润肠通便；截疟；祛风；解毒。主血虚头昏目眩；疟；祛风；解毒。主血虚头昏目眩；心悸；失眠；肝肾阴虚之腰膝酸软；心悸；失眠；肝肾阴虚之腰膝酸软；须发早白；鸣；遗精；肠燥便秘；久须发早白；鸣；遗精；肠燥便秘；久疟体虚；风疹瘙痒；疮痈；瘰疬；痔疟体虚；风疹瘙痒；疮痈；瘰疬；痔疮。需炮制减小毒性。疮。需炮制减小毒性。何首乌何首乌常见药物性肝损害中药常见药物性肝损害中药 主治功能：除湿热，清肝主治功能：除湿热，清肝火，火，止痛止痛，杀虫杀虫。治热厥心痛，。治热厥心痛，胁痛，疝痛，虫积腹痛。胁痛，疝痛，虫积腹痛。毒性的主要成分是川楝素毒性的主要成分是川楝素,苦楝萜酮苦楝萜酮内酯内酯等等,对胃肠道有刺对胃肠道有刺激作用激作用,对肝脏有损害对肝脏有损害,会阻断会阻断神经肌肉接头的正常传递功能神经肌肉接头的正常传递功能,还会造成急性循环衰竭和中枢还会造成急性循环衰竭和中枢性性呼吸衰竭呼吸衰竭而死亡，所以要严而死亡，所以要严格控制用量。格控制用量。川川楝楝Thank You!
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