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1、绿色化学与工艺研发,姚建文 博士 烟台大学药学院药化教研室,2,主要内容, 绿色化学 Green Chemistry 工艺研发的若干问题 Some question about Process Dev,3,精细化学品让生活变得美好,4,精细化学品的制造过程使环境变得沉重,5,原料来源的非可持续性,6,挑战与机遇,把控制人口、节约资源、保护环境放到重要位置，使人口增长与社会生产力的发展相适应，使经济建设与资源、环境相协调，实现良性循环。,7,绿色化学（Green Chemistry）,把生态从恶性循环(Eco-evil life-cycle)转变到良性循环(Eco-friendly life-c
2、ycle)的化学过程. 是环境优先的化学，以提高资源利用率和保护环境为目的化学 良好的工艺化学(good process chemistry) 不等于绿色化学,8,衡量化学工艺的效率或绿化程度 (Efficiency in chemical process or “Greeness”),9,理想的原子经济性的合成反应是原料分子中的原子百分之百地转变成产物,或仅仅需要催化剂（可循环套用） 例如：有乙烯制备环氧乙烷的过程，以往方法是： CH2=CH2 + CaCl2 + H2O 28 71 74 44 111 18 原子利用率：44/（28+71+74）=25% 而采用了新的催化方法： 2CH2=
3、CH2 + O2 2 原子利用率就为100%,10,化学工业的环境因子(E-Factor),11,绿色化学反应具有以下的特点,1、采用无毒、无害的原料 2、在无毒无害的反应条件下进行 3、具有“原子经济性”，即反应具有高选择性，极少副产品，甚至实现零排放 4、产品应是环境友好的 5、满足“物美价廉”的传统标准,12,绿色化学的12条原理,美国学者Paul T. Anastas 和John C. Warner于1998年提出并已被国际所接受, 实质就是减少或消除化学产品在设计，生产和应用过程中使用或生成有害物质.,13,1. Prevention,“防废，危，毒，和事故于未然”,基于科学和技术对
4、化学过程进行绿色设计,基于最终成本对化学过程进行绿色设计,原料和试剂的双重性：工艺开始时，它们是有用的；工艺结束时，未消耗的就是废物了！然而废物的分离，处理，清除等和与之相关的资源消耗的成本则大大增加。,14,2.Design of Greeness Chemical Process,“物尽其用”：最大限度地将工艺中所使用的物料转化为产品,氢化反应(Hydrogenation),15,羰基化反应(Carbonylation),烯烃在Ni(CO)4催化剂的存在下吸收CO和H2O制备增加一个碳原子的羧酸,16,3.Design of Safer Substances,It should be de
5、signed to use and generate substances that possess little or no harm to human health and the environment,降低物料的危害： 1、减少排放(release)和接触(exposure)，如： 工程控制，人员保护服，呼吸器等； 2、减少或消除危险物料的使用（ 绿色化学设计）,17,4.Design of Safer Chemicals and Products,It should be designed to preserve efficacy of function while reducing
6、 toxicity,1、分子结构的毒理和作用机理分析，用于指导药物分子的修饰 2、分子结构中与毒性有关的官能团的转变 3、改变分子的理化性质以降低有害产品的生物有效性(bioavailability),18,5. Safer Solvents and Auxiliaries,A 最大限度地使用ICH Q3C中class 3溶剂(低毒性，低风险) ICH（ International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of pharmaceuticals for Human Use） 人用
7、药物注册技术要求国际协调会。 Q3C杂质：残留溶剂的指导原则，依据毒性大小，溶剂分为三类。,19,（1）第一类溶剂：应避免的溶剂，为人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物。 （2）第二类溶剂。应限制的溶剂，非遗传毒性、动物致癌或可能导致其他不可逆毒性、神经毒性或 致畸性的试剂。可能具其他严重的但可逆毒性的溶剂。 （3）第三类溶剂：低毒性溶剂，对人体低毒的溶剂，无须制定接触限度；第三类溶剂的PDE 为每天50mg 或50mg 以上。 注： 是 permitted daily exposure 的缩写，指每日摄入药物中残留溶剂的可接受最大摄入量,20,第一类溶剂及其限度（避免使用）,21,22,第
8、三类溶剂（在GMP及其他质量要求中应限制）,23,24,B 使用清洁反应媒介(cleaner reaction media) solvent-free system；aqueous system； supercritical fluid CO2；ionic liquids； C 高效工艺(efficient process) 使用单一溶剂，溶剂用量最小化，减少中间提取步骤；免除辅料(干燥剂，脱色剂，硅胶，硅藻土等)的使用；免除色谱柱的使用(column-free),25,6. Design for Energy Efficiency,*使用另类能源 光能(photochemistry) 微波(
9、microwave) 超声波(ultrasonic) * 高效工艺(efficient process) 室温条件下的反应 使用催化剂 减少分离，提纯(蒸馏，重结晶，过滤)等步骤,26,7. Use of Renewable Feedstocks,*可回收的(recyclable) 溶剂 副产品 辅料 催化剂 *可再生的(renewable) CO2 CH4 H2 O2,27,8. Design for Degradation,任何化学产品应当被设计成在它的使用周期之后，是可被降解的 可降解途径(degradation pathway) - 生物降解(biodegradable) 光降解(ph
10、otodegradable) 水解(hydrolysis) 氧化降解(oxidized degradable),28,9. Reduce Derivatives,Unnecessary derivatization should be avoided whenever possible common derivatization pathways 1、保护与去保护(protection/deprotection) - 多肽合成，多种官能团并存， 2、手性辅助合成(chiral auxiliary) 3、官能团的活化(activation of functional group) Friedel
11、-Crafts reaction using Lewis acid AlCl3 4、形成好的离去集团(making a good leaving group) 羟基活化(-OMs, -OTf) 5、成盐(salt formation),29,10. Catalytic Reagents,应当成为工艺的首选 催化功能 (Facilitation) 增强选择性(Selectivity enhancement) 手性选择 (enantioselectivity: R vs. S) 区域选择 (regioselectivity) 反应点选择 (monoaddition vs. multiple add
12、ition; C-alkylation vs. O-alkylation; etc) 能量最低化(Energy minimization) 降低温度 缩短反应时间,30,11. Real-time Analysis for Hazard Prevention),没有测量就没有控制 (You cannot control what you cannot measure) “防患于未然” 同步分析(in real-time analysis, PAT) 中控分析(in-process analysis) 终点确定(end-point determination),31,12. Minimize t
13、he Potential for Chemical Accidents,化学事故的类别 泄漏(release): 毒性物料(toxic substances) 爆炸(explosion): 易爆性物料(explosive substances) 火灾(fire): 易燃/可燃性物料(flammable substances) 防范措施 避免毒性物料的使用 使用固体或高沸点液体物料 避免卤气（Cl2，F2）等的使用,32,承诺社会(Commitment to Society),33,工艺和化学的关系,工艺研发的目的是将化学转化为生产技术 技术水平的差别表现在： 产品开发能力(创造力) 生产成本、
14、产品质量 安全生产和环保 工艺研发的结果是把复杂的化学问题问题 简单化。 # 车间工人是不懂化学的!,34,实验室和生产车间的差别,反应 容器型状、表面积 加料方式、反应安全性 反应速度、导/散热 体积、三废、中控 后处理 干燥去水 (无水Na2SO4) 蒸馏 (旋转蒸发) 分离 纯化 柱层析 蒸馏、结晶,“从实验室规模到产业化生产碰到了麻烦”,35,工艺研发三阶段,化学反应 平衡反应方程式、物料平衡、副产物、稳定性 确定反应试剂/溶剂、反应参数、中控(IPC) 后处理 产物两相分布、pH因素、杂质/试剂/溶剂的去除 分层/过滤速度、分离效果、避免乳化 常用方法: 蒸馏、提取、沉淀/过滤 纯化
15、 去除杂质、控制产品质量 常用方法: 蒸馏/精馏、结晶/重结晶、成盐 工艺是设计出来的、不是优化出来的!,36,工艺研发的知识范畴,DOE 和 反应参数优化,反应筛选,反应开发,两相 分布测定,反应液 稳定性检测 (稳定性、破坏性),pKa 测定(成盐),溶解度测定,37,工艺研发-“从探索性的至理想的”,早期开发,探索性的,实用的,高效的,理想的,Identify Pathway,Create Knowledge,Verify Assumptions,合成,10s g 10s kg 100s kg 1000s Kg,药物发现,工艺研究和开发,产业化生产,工艺,后期开发,专利、论文,38,一些
16、工艺研发的实例,工艺研发着眼于解决： 生产安全 产品质量 生产操作 生产成本 环保问题,39,例1: 控制副产物的生成,放大问题 反应慢、质量不稳定 反应中副产物的生成(40%)没法控制 后处理过滤铁泥速度太慢(十几小时!),40,例1: 理解化学反应,化学反应 确定主要副产物为 3, 4, 5 副产物的形成和NH4Cl, MeOH, H2O有关 发现反应速度和pH有关 用氢化代替铁粉还原造成脱氯产物,41,例1: 硝基还原工艺优化,工艺优化 用乙酸/盐酸代替氯化铵可控制副产物生成 新工艺反应速度明显加快(1h) 反应后加入碳酸钾解决了铁泥过滤问题 成功放大到50Kg规模, 收率从5060%提
17、高到80-90%,42,例2: 留意聚合物,放大问题 反应是两相的，P2S5不溶于二甲苯 后处理/纯化方便。热分离, 有机相冷却过滤 收率低、无副产物(P2S5相反应后分离掉) 放大时收率明显降低 (问题?),43,例2: 稳定性试验、反应筛选,化学反应 稳定性试验发现7在反应中聚合 (HPLC定量) P2S5/Xylene, 130oC: 分解速度 15%/小时 加入有机碱(催化6 6A)没改善产品稳定性 进行了溶剂筛选、温度优化,44,例2: 工艺优化,工艺优化 P2S5(2.2eq)/Dioxane(10V), 2030oC 收率9095%, 无聚合物生成 6A是中间态, 其全部转化为7
18、约需10小时 新工艺成功放大至50Kg规模, 收率 9095%,45,例3: LAH还原反应,放大问题 反应至10克规模, 收率降为10% 主要副反应为过度还原和7水解为羧酸 化合物7在大部分溶剂中的溶解度不大 处理后过滤很困难、损失大 羧酸副产物很难通过结晶除去,46,例3: 溶解度对反应的影响,化学反应 控制副产物的生成 加料方式(7加至LAH/THF), 低温反应-50-60oC 确定7在惰性溶剂中的溶解度 THF: 40ml/g at 25oC; 200ml/g at -50oC 反应差主要是溶解度问题 在反应过程中原料7和LAH析出,47,例3: 工艺优化,优化工艺 反应在-60oC
19、可显著控制过度还原和水解 滴加7/THF至LAH/THF可缓解溶解度压力 在500g规模收率稳定在5060% 反应体积太大(100V), 400g需用50升反应釜 收率虽稳定在50%, 仍不理想!,48,例3: 彻底解决放大问题,最后工艺 乙酯(7B)、异丙酯(7C) 在THF中的溶解度 25oC: 7 (40ml/g); 7B (10ml/g); 7C (7ml/g) -50oC: 7 (200ml/g); 7B (20ml/g); 7C (10ml/g) 7B, LAH (2eq)/THF(30V), -50oC。反应体积降低! 7B水解比7慢(副产物少). 1.5Kg: 收率8085%
20、反应结束后滴加饱和Na2SO4, 解决过滤问题,49,例1-3: 工艺研发的力量,总收率由9%提高到了45% (UP 400%) 解决了后处理和工艺放大问题 (10Kg规模) 提高了产品质量、简化了操作,50,例4: 通过后处理解决纯化问题,放大问题 化合物9是Saxagliptin的代谢产物 由于毒性试验需要, 要合成5公斤10 12的氧化缺乏选择性, 得10, 11, 12混合物 在几克规模, 10的纯化是通过Prep-HPLC 色谱纯化5公斤10, 需用1个月, 3000升洗脱液,51,例4: 通过后处理解决纯化问题,化学反应 反应在pH 10的NaOH溶液中进行 氧化反应和温度关系密切
21、 最佳反应条件: KMnO4 (3eq) at 5560oC 12 : 11 : 10 = 15 : 70: 10 （分离纯化10是关键!） 后处理时发现溶解度差异,52,例4: 通过后处理解决纯化问题,后处理工艺优化 水相调pH3时, 发现粘状不溶物主要是12. 确定12, 10, 11的有机溶剂/水两相分布 12: MTBE/H2O = 100 : 1; 11: EtOAc/H2O = 1: 500 10: MTBE/H2O = 1 : 50; EtOAc/H2O = 10 : 1 用MTBE/Heptane提取原料12 (10在水相) 用EtOAc提取产物10 (副产物11呆在水相) 粗
22、品 10(纯度9092%)重结晶后纯度可达95%以上,53,例5: 重视安全性,放大问题 14和15的反应在50oC, 会失控! 爆炸 反应安全性十分重要 反应中产生的热量,WO2003039456,54,例5: 消除安全隐患,路线设计 13可通过17和18的亲核取代来合成 通过酚14合成了不同的酯18 (WO2003039456) 18A: R =TFA; 18B: R = SO2PhMe 18C: R = SO2Me; 18D: R = SO2CF3 只有18D和17的缩合可行, 其他酯活性不够 在DMF中,用KOBut, 收率为90% 成功革除不安全反应, 并放大到10公斤,55,例5:
23、 安全隐患反应,快速升温反应 (热量不能快速分散!) 格氏反应等 (Mg, Na, Li, Zn) 硝化反应 氢化反应 (氢转移反应要安全得多) 氧化反应 涉及O2、过氧化物的使用或产生 产生易燃、易爆气体 产生压力(短时间内产生大量气体, 如CO2) 通过控制加料等方式控制这些反应,56,例6: 降低生产成本、简化操作,放大问题 原材料成本高 3000元/公斤20 (OsO4: 80%) 生产过程使用昂贵、易挥发的剧毒品OsO4 反应时间长(需3-5天),不利于吨级规模生产 反应物为19, 20, 21的混合物。纯化需通过 蒸馏除去未反应19, 减压精馏除去副产物21。 需精馏设备!,57,
24、例6: 用KMnO4代替OsO4,工艺优化 KMnO4可完全取代OsO4, 反应快、收率相当 新工艺使原材料成本降低80%以上 优化后, 19 : 20 : 21的最佳比例为 25 : 70 : 5 原料19易回收、副产物21难除去(需精馏) 研究发现,反应液用肼处理可成功去除21 避免精馏设备要求, 并简化操作。,58,例7: 一锅法的应用,放大问题 中间体23为不稳定、油状、混合物 反应过程复杂 第一步: -70oC - 25oC; 无水反应至水处理 第二步: -20oC - 60oC; 反应需重新冷却 涉及二步间溶剂转化(THF至甲苯),59,例7: 一锅法简化操作,工艺优化 理论和实验
25、均证明“一锅法”可行 实验发现中间体23的活性比其醇23高 主要表现在23的酰化强、消除反应温度低 参考： Tetrahedron Lett. 2005, 46, 4011 Organic Synthesis, 2008, 85, 64-71 此工艺成功用于Saxagliptin的规模化生产,60,例8: 油状物的纯化方式,纯化问题 产物24是油状物, 对酸不稳定, 纯化困难 24中, TFA, DIPEA, 硼化合物,溶剂等难除去 设计工艺路线时应避免涉及油状产物 用成盐(结晶)法纯化, 在生产中应用广泛,61,例8: 形成氨盐进行纯化,纯化方法 将油状物24用NaOH水解成羧酸25钠盐 后
26、处理采用Acid/Base Flip-Flop除去杂质 碱性: 甲基叔丁基醚提取有机杂质(产物在水相) 酸化后: 有机溶剂提取产物 25形成DHCA盐结晶达到纯化、分离目的,62,例9: 形成羧酸盐纯化,纯化问题 27是油状物, 难分离纯化 27中的无机物杂质影响氢化脱苄反应 28是低沸点液体, 难纯化和分离,63,例9: 形成羧酸盐纯化,油状物的纯化 筛选了胺27的不同盐: H2SO4, HCl, TFA, MSA, 樟脑磺酸, 酒石酸、醋酸、草酸等 酒石酸盐(27-TA)是不溶于EA的晶体 反应液用EA提取, 水洗涤去无机物 浓缩后滴加酒石酸, 27-TA沉淀析出 (99% purity)
27、 28-TA是不溶于EA的固体, 纯度99% by GC,64,例10: 重量纯度的意义,放大问题: 缩合反应收率在30%左右 30水溶性好, 在MEK(80oC)中的溶解度小 反应结束后,可过滤回收部分30 在原料比1:1 (29 : 30)时, 29能完全反应掉 已知副产物主要为31的酯水解产物(5%),65,例10: 重量纯度的意义,工艺优化 筛选了不同溶剂和温度, 转换率仍在30% 根据反应机理, 碱应对反应有催化作用 DOE发现无机碱的催化作用 (NEt3等有机碱形成大量副产物) KHPO4(2eq)/NMP, 80-85oC, 收率80%, 纯度98% 31的NaBH4的还原收率由
28、85%降为70% (?),66,例10: 重量纯度的意义,工艺优化 定量分析发现31的wt%仅为85% 后证实31中含有聚合物(ROI 1%) 可通过乙醇重结晶除去聚合物 重结晶后, 31的还原收率可稳定在85% 此工艺成功放大到150公斤, 总收率提高一倍 原总收率: 30% x 85% = 25.5% 新总收率: 80% x 70% = 56%,67,例11: Saxgliptin的工艺研发,Chemistry Challenge 4-Chiral centers, 20-step synthesis many cloumn chromatographies,Timeline ECN (A
29、) April, 2001 FIM Dec, 2001 Tox batch June, 2001 PII Oct, 2002 Clinical Sept, 2001 PIII Dec, 2004 IND Nov, 2001 NDA July, 2007,Saxagliptin launched in July, 2009,68,RetroSynthesis,69,Discovery Synthesis (50的第一代),工艺问题 四步反应, 38% 总收率 涉及不稳定中间体48 49的高温真空消除反应在 150oC/20mmHg,70,10的第二代合成,工艺研发结果 常温、催化量DMAP (1
30、%) 代替LiHMDS/-78oC 四步反应缩短为两步, 包括还原/消除一锅法 总收率由38%提高到 95%,71,环丙烷化 (13的第一代合成),放大问题 Pyrophoric neat Et2Zn 顺/反选择性差(51 : 51B = 4:1) 柱层析分离52, 最大规模10克,72,环丙烷化 (13的第二代合成),工艺研发结果 顺/反选择性从 4:1 提升为 8:1, 避免了柱层析 总收率从40%提高到52%, 成功放大到2公斤,73,环丙烷化 (13的第三代合成),工艺研发结果 LiOH 水解除去大部分还原/消除反应中的杂质 分离出50的DIPEA 盐(是个固体 !) 55环丙烷化的顺
31、/反选择性达到 99/1 总收率达到55% (和第二代合成相当),74,优化后的侧链合成,工艺研发结果 反应由九步缩短为5步。总收率由13%提高到50% 革除了柱层析, 增加了55和53的重结晶(Robust) 成功放大到100Kg (第一代合成, max 10g),75,金刚烷侧链第一代合成,放大问题 八步反应, 15% 总攻率。最大规模10克 使用极毒品KCN 需二次层析分离(61除去非对映体; 64除去二醇),76,探索新路线,基本思路: 先引入羟基, 避免使用选择性差的KMnO4氧化,77,酶转化技术,研发成果 单一产物, ee = 99.9% 放大到几百公斤规模,78,侧链66的第一
32、代合成,主要问题: 羟基化和Swern氧化需超低温设备 羟基化反应的不安全因素(过氧化物),79,侧链76的第二代合成,工艺特点: TEMPO氧化取代超低温Swern 所有原料、试剂均便宜 72和73 的偶合放大得到解决。成功放大到500Kg 71到66的氧化有安全隐患(分解和放热!),80,侧链66的第三代合成,工艺特点 五步反应, 总收率85%。COG 66 $2000/Kg 66 是注册原料,81,侧链66的第四代合成,工艺都是时间的产物 工艺的更新换代永无止境,82,Saxgliptin (BMS-477118)的合成,工艺特点: 最后GMP步骤 BMS-477118已于2009年7月上市,83,以生产工艺研发为核心, 拥有现代化的 研发设施和中试放大平台 愿与企业合作开发中间体、原料药项目 提供生产放大问题的免费咨询 139-5357-7976 (手机),