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1、,抗菌药物的合理应用(2) 泸医附院感染科 钟利 主任医师 医学博士,抗菌药物的应用现状 耐药菌及耐药机制 抗菌药物的合理应用原则,抗菌药物占全部药物份额 上海：超过总量的1/4，头孢菌素50% 世界：抗菌药物仅占2 销售额前10位药物 上海：有4种抗菌药物，排名1、2、4、5 世界：没有抗菌药物,中国 138克/人/年 美国人的10倍,中国人 买抗菌药物容易,美国人 买枪容易,美国 20 % 英国 22 % 中国 50 % 三级 70% 二级80% 一级90%,我院抗菌药物应用现状,感 染 控 制,2004抗菌药物临床应用指导原则,2009卫生部办公厅关于进一步 加强抗菌药物临床应用管理的通
2、知,- 卫生保健机构内环境感染控制指南,-,2003美国(CDC),中国抗菌药物滥用的根本原因 制度缺陷 监管不力,以严格控制类切口手术预防用药为重点，进一步加强围 手术期抗菌药物预防性应用的管理 严格控制氟喹诺酮类药物临床应用 严格执行抗菌药物分级管理制度 加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床 应用预警机制,革兰阳性菌： 耐万古霉素肠球菌(VRE) 耐甲氧西林金葡菌(MRSA) 耐万古霉素金葡菌（VRSA） 艰难梭菌(CD) 耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌(PRSP),细菌耐药全球性难题,革兰阴性菌: 超广谱-内酰胺酶(ESBLs) I 型酶(AmpC) 多重耐药的非发酵菌
3、,肺炎克雷伯氏菌 大肠埃希氏菌,阴沟肠杆菌 产气肠杆菌 弗劳地枸橼酸杆菌,铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌,天然耐药菌,支衣原体 立克次体 : 作用于细胞壁药物 肺炎链球菌: 氨基糖苷类 肠球菌属: 头孢菌素类 李斯特菌: 头孢菌素类 沙门菌、志贺菌： 氨基糖苷类、1，2代头孢 嗜麦芽窄食单胞菌： 碳青霉烯类,中国CHINET细菌耐药性监测结果（2005）,分离株数：22774 G+ 33.1% G- 66.9%,大肠埃希菌产ESBLs检出率为38.9（2057） 肺炎克雷伯菌产ESBLs检出率为39.1（1370） MRSA检出率为69（5293） MRCNS检出率为82（749
4、5） PRSP检出率为61,中国感染与化疗杂志2006,6(5):289,耐药机制,1）灭活酶或钝化酶的产生：-内酰胺酶 2）作用靶位改变 3）改变细菌细胞膜的通透性 4）主动外排作用 5）形成细菌生物被膜,细菌耐药机制,4,4,2,2,1,3,细胞膜通透性改变：如铜绿假单胞菌特异性孔蛋白OprD2缺失导致碳青霉烯类抗生素耐药 产生各种酶：如-内酰胺酶等 泵出机制：如铜绿假单胞菌的MexAB-OprM系统的主动外排作用导致铜绿假单胞菌的多重耐药性 抗生素结合靶位改变:如青霉素结合蛋白(PBPs)的改变导致内酰胺类抗生素耐药,细菌耐药机制形成生物被膜 BIOFILM,生物被膜是细菌在自然界存在的
5、主要形式。 美国CDC的研究表明，约65的感染性疾病与细菌生物被膜有关。 随着各种侵入性医疗器械的广泛应用，由细菌生物被膜造成的难治性感染已被临床广泛关注。,1987年Pro.Costerton首先提出了生物被膜理论。,细菌生物被膜是指附着在有生命或无生命物体表面的由细菌自身产生的胞外多聚基质包裹的菌细胞结 构群体，它是细菌的一种具有自我保护性的生长模式。,细菌生物被膜,细菌生物被膜的形成过程,可逆性黏附不可逆黏附微菌落形成成熟生物膜生物膜扩散,成熟生物被膜的特点,高度有组织的结构，具有不均质性 由塔状或蘑菇状微菌落组成，其余空间被网状分布的胞外多聚基质所占据。 较浮游状态细菌对抗生素的敏感性
6、降低101000倍。,尚无特效药物 目前发现小剂量的大环内酯类抗菌药物对铜绿假单胞菌生物被膜感染有一定效果,耐药性模式,交叉耐药（Cross drug resistance CDR） 对作用机制相同的抗菌药物同时耐药 多重耐药（Multi-drug resistance，MDR） 对作用机制不同的抗菌药物同时耐药 泛耐药 （Pan drug resistance PDR） 对临床常用药物基本耐药,抗生素后时代,超级耐药菌,新药开发困难,安全,有效,经济,合理应用,耐药性,药物相关 疾病,医疗费用 增加,不合理应用,应用抗菌药物前思考的十个问题,合 理 应 用, ,是否具有应用或预防应用抗菌药物
7、的指征 是细菌感染吗？,治疗 预防,无细菌感染并发症的病毒感染,不明原因的发热,特殊病原体,内科预防用药适应症,风湿热复发的预防 流脑的预防 疟疾的预防 结核病的预防 与新发菌阳患者密切接触的儿童 糖尿病等结核菌素试验强阳性者或新近阳转者 结核菌素试验新近阳转的青年人 卡氏肺孢子虫感染的预防,新生儿眼炎 实验中不慎感染：布鲁杆菌 鼠疫杆菌 复发性中耳炎 肝硬化腹水 菌尿症(孕妇、婴幼儿、老年),外科预防用药适应症,手术野有显著污染 手术范围大、时间长、污染机会大 异物植入手术 手术涉及重要器官：眼科手术（局部用药预防） 脑外科手术 高龄或免疫缺陷患者,外科预防用药的意义,手术患者抗生素使用率达
8、96-1O0% 抗生素使用时间延长、联合用药种类增加，切口感染率也增高或并未减少 术后用抗生素的比不用的发生感染的几率高 术前用药效果好,术前0.5-2小时内，或麻醉开始时首次给药；手术时间超过3小时或失血量大于1500ml，术中可给予第二剂；总预防用药时间一般不超过24小时，个别情况可延长至48小时。 保证切口周围血管和组织内有较高的药物浓度,常规用法,颅脑手术 第一、二代头孢菌素；头孢曲松 颈部外科（含甲状腺）手术 第一代头孢菌素 经口咽部粘膜切口的大手术 第一代头孢菌素，可加用甲硝唑 乳腺手术 第一代头孢菌素 周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素 腹外疝手术 第一代头孢菌素 胃十二指肠手
9、术 第一、二代头孢菌素 阑尾手术 第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑 结、直肠手术 第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑 肝胆系统手术 第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌 酮或头孢哌酮/舒巴坦 胸外科手术(食管、肺) 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 心脏大血管手术 第一、二代头孢菌素 泌尿外科手术 第一、二代头孢菌素，环丙沙星 一般骨科手术 第一代头孢菌素 应用人工植入物的骨科手术 第一、二代头孢菌素，头孢曲松 (骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术) 万古霉素 妇科手术 第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时 可加用甲硝唑 剖宫产 第一代头孢菌素（结
10、扎脐带后给药）,是否采集了标本，进行了细菌学检查,诊 断 监 测,感染部位 临床资料 休克等 涂片结果,最可能是什么细菌感染,葡萄球菌属： 皮肤软组织、血流感染 心内膜炎、肺炎、脑膜炎、食物中毒 链球菌属 ：蜂窝织炎、猩红热、扁桃体炎 产褥热、血流感染、肺炎；脑膜炎 心内膜炎；新生儿脑膜炎 肠球菌属：尿路感染、腹腔感染 血流感染、心内膜炎,革兰氏阳性球菌,埃希菌属：尿路感染 、胆道感染、血流感染 腹膜炎、脑膜炎 、肺炎 克雷伯菌属：肺炎、血流感染、尿路感染、 脑膜炎 假单胞菌属：尿路感染、烧伤创面及褥疮感染、 血流感染、肺部感染、脑膜炎,如果有几种抗菌药物选择，何种最佳,2005年 目前常用的
11、有133种,链球菌,青霉素类 大环内酯类 青霉素庆大霉素 头孢唑啉氨基糖苷（心内膜炎） 万古霉素,新青霉素庆大霉素 一或二代头孢菌素氨基糖苷类 利福霉素 氟喹诺酮类:莫西沙星 万古霉素,葡萄球菌,耐甲氧西林的金葡菌(MRSA),糖肽类：万古霉素、替考拉林 氟喹诺酮类：联合 莫西沙星 氨基糖苷类：联合 利福霉素类（rifomycin）：联合 其它：链阳霉素、恶唑烷酮类,革兰氏阴性杆菌感染,半合成青霉素 三、四代头孢菌素 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 碳青霉烯类,铜 绿 假 单 胞 菌,抗铜绿假单胞菌青霉素 三代（哌酮、他啶）及四代头孢菌素 碳青霉烯类carbopenems 氟喹诺酮类 氨基糖苷类,超广
12、谱-内酰胺酶（ESBLs） Extended-Spectrum Beta-Lactamases 肺克、肠杆菌，质粒介导 对所有三代头孢菌素耐药，可被棒酸抑制 治疗：泰能，喹诺酮类，氨基糖苷类（不宜单用），酶抑制剂加三代头孢菌素（或哌拉西林）,应用碳青霉烯类的注意事项,嗜麦芽窄食假单胞、黄杆菌属、衣原体及真菌对其天然耐药，可根据病情同时加用抗真菌药，保护肠道，注意菌群失调 胆汁中浓度低，不是胆道感染及胆源性败血症的最佳用药 可诱发癫痫抽搐，不用于中枢神经系统感染（美罗培南可）,不宜用于 耐甲氧西林的金葡菌感染 耐万古霉素的肠球菌感染 多数社区获得性肺炎 术前预防,亚胺培南 美罗培南,应用 耐甲氧
13、西林的金葡菌感染 肠球菌感染 青霉素高度耐药的链球菌 艰难梭菌感染,副作用 耳毒性 肾毒性 变态反应,糖肽类,万古 霉素,替考拉林,G 球菌,适应症,病因未明的严重感染 混合感染 长期用药有产生耐药可能者 减少毒性较大药物的剂量 其他：脑膜炎、骨髓炎等,是否需要联合应用,目前比较肯定的联合用药,结核 草绿色链球菌及肠球菌心内膜炎 耐药铜绿假单胞菌 部分MRSA 布氏杆菌 李斯德菌 真菌 外科感染：复合外伤,联合用药注意事项,相互拮抗 毒性作用的叠加,患者方面的因素,体质 特殊生理病理状态 老年人 免疫缺陷患者 特殊部位感染,副作用,副作用,毒性反应 变态反应 二重感染,副作用-毒性作用,肝脏毒
14、性：四环素、红霉素酯化物、磺胺、抗结核药物、两性霉素B 肾毒性：氨基糖苷类、磺胺类、两性霉素B、多粘菌素、万古霉素 神经系统：氨基糖苷类、氟喹诺酮类药物,副作用-毒性作用,心脏:大环内酯类、氟喹诺酮类药物、二性霉素B、万古霉素、氨基糖苷类 血液系统：氯霉素 胃肠道：化学刺激及菌群失调 赫氏反应及类赫氏反应： 其他：牙齿,大环内酯类的心脏毒性 红霉素、螺旋霉素、克拉霉素多见 表现：复极异常，QT间期延长及恶性心律失常（TDP） 下述情况慎用该类药物 原发性QT间期延长、心功能不全 电解质紊乱、药物（A及类抗心律失常药、阿司咪唑、特非那定、西沙比利等）可致获得性QT间期延长的患者 肝肾功能障碍 处
15、理：停药、纠正电解质紊乱及心肝肾功能、阿托品或异丙肾缩短QT间期，利多卡因治疗TDP,副作用变态反应,过敏性休克 药物热 皮疹：青霉素类，磺胺常见 血清病样反应：型变态反应，青霉素多见 血管神经性水肿 感光反应,潜伏期7-10天 多伴皮疹，嗜酸性粒细胞增多 应用抗菌药物后，体温下降后又上升 应用抗菌药物后，体温较未用前高 发热不能用原有感染解释 停药后23天退热,副作用二重感染,多发生在长期应用广谱抗菌药物的基础上 病原菌多较耐药 部分临床表现隐匿 预后较差,二重感染的治疗,停用广谱抗菌药物：视具体情况定 针对新病原菌治疗：尽量用窄谱抗菌药物 纠正菌群失调,毒性作用的防治,熟悉抗菌药物的毒性反
16、应及处理方法 慎用毒性较强的抗菌药物，尤其是特殊人群 发生轻微毒性反应，停药，严重者应用激素治疗 尽量避免腔内或鞘内用药 避免有类似副作用的药物联用,妊娠期抗菌药物的应用,肝功能不全者抗菌药物的应用,正常剂量使用：氨基糖苷类、糖肽类、部分青霉素及部分头孢霉素 严重肝病时需减量使用：头孢哌酮、噻肟、曲松 氟喹诺酮类,大环内酯类、林可霉素类 避免应用： 异烟肼 利福平 两性霉素B 四环素 磺胺,避免应用 异烟肼 利福平 两性霉素B 四环素 磺胺,肾功能不全者抗菌药物的应用,原量使用：大环内酯类、利福平、哌拉西林、头孢哌酮、噻肟、曲松，异烟肼、利福平、两性霉素B，环丙沙星、哌拉西林、苯唑西林 减量使
17、用：青霉素、头孢唑林、他啶、唑肟、吡肟、亚安培南、氧氟沙星 避免应用：氨基糖苷类、糖肽类,避免应用 氨基糖苷类 糖肽类,老年人感染时抗菌药物的应用,避免使用毒性大的药物 宜用杀菌剂 首选内酰胺类抗生素,尽早开始经验性治疗 粒缺 强杀菌剂 同时纠正免疫缺陷,免疫缺陷患者 治疗应用,口服 肌注 静脉滴注 局部应用,给药的途径方法,间隔 tid q8h,途径,给药剂量,重症感染剂量大,首剂 加倍,细菌培养结果回报后，是否需要调整治疗方案,有效,无效,不调整,调整,疗程,体温正常或症状消失3-4天 链球菌感染：7-10天 败血症脑膜炎：症状消失2周 感染性心内膜炎：4-6周以上 骨髓炎：4周以上,是否
18、具有应用或预防应用抗菌药物的指征 用药前是否采集了适当的标本，并进行了细菌学检查 最可能是什么细菌感染 如果有几种抗菌药物选择，何种最佳 是否需要联合用药 患者方面的因素 给药的途径方法 给药的剂量 细菌培养结果回报后，是否需要调整治疗方案 疗程,应用抗菌药物前思考的十个问题,谢谢,抗菌药物的药代动力学特点,治疗药物监测（ therapeutic drug monitoring，TDM） 半衰期 PAE,抗生素后效应（post antibiotic effect）指细菌与抗生素短暂接触后，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌生长仍然受到抑制的效应 决定给药的间隔,根据PK/PD参数选择正确
19、的给药方案,抗生素根据药代动力学/药效学参数（PK/PD）大致分为时间依赖性与浓度依赖性两类,抗菌药物的药代动力学特点 药物的组织分布,骨组织：林可霉素类、氟喹诺酮类 前列腺：氟喹诺酮类、红霉素类,抗菌药物的药代动力学特点 药物的组织分布,脑脊液：氯霉素、磺胺类、甲硝唑、氟康唑、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氧氟沙星* 脑脊液：青霉素、哌拉西林、三代头孢（除头孢哌酮）、万古霉素、阿米卡星、环丙沙星,20世纪50年代至70年代， 是抗生素开发的黄金时期。新上市的抗生素逐年增多，1971年至1975年达到顶峰，5年间共有52种新抗生素问世。 1996年至2000年的5年中，只开发出6种新抗生素。 2003年全球仅一个新产品达托霉素上市，而2004年竟是空白。 造成这种局面的一个原因是，现在抗生素的开发正变得越来越难。在过去的80年里，科学家已经发现了20多类抗生素，几乎把所有能够找到的微生物都翻了个遍。,局部用药,很少被吸收 过敏反应 耐药菌产生 中枢神经系统感染 包裹性厚壁脓肿脓腔 眼科感染的局部用药等 皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染等,治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部用药,避免将主要供全身应用的品种作局部用药 刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂 青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用 氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳,