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1、,第十九章,镇痛药,1、痛觉与镇痛药,第一节 概 述,痛觉的病理生理,伤害性刺激(如挤压、切割、烧灼、炎症、缺血、内脏痉挛等),游离的神经末梢,释放出某些致痛物质 (如组胺、5HT、缓激肽、PG、LT及H等),痛觉传入冲动,进入CNS而引起痛觉,躯体性疼痛 锐痛(快痛)：定位比较明确的尖锐疼痛(刺激撤出，痛觉消失) 钝痛(慢痛)：定位不明确、位置弥散的疼痛，产生、消除均较迟缓，伴强烈的情绪反应、焦躁不安及呼吸、心血管反应。,2、疼痛分类,内脏性疼痛：牵拉、痉挛、缺血或炎症引起，产生缓慢、持续，定位不精确，并伴有情绪及内脏等反应。,成瘾性镇痛药/麻醉性镇痛药：作用于CNS，选择性抑制或消除与缓解
2、痛觉，对其它感觉(触、视及听觉)无影响，并保持意识清醒，多用于剧痛，但反复应用易成瘾,3、镇痛药分类,解热镇痛药，它们具有镇痛、解热、抗炎作用，对各种钝痛有效,第二节 吗啡及其相关阿片受体激动药,吗啡是阿片生物碱的主要成分之一，占其总生物碱的10。阿片又称鸦片(Opium)，为罂粟未成熟果实浆汁的干燥物，含20多种生物碱。,来源及其分类,阿片在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名,1803年首先从阿片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品。,吗啡(10%)镇痛,可待因(0.5%)镇咳,蒂巴因(0.2%)CNS兴奋,罂粟碱(1%)平滑肌松弛,那可丁(6
3、%)平滑肌松弛,吗啡,本药是阿片的代表，具有很强的镇痛作用，是一个历史悠久的镇痛药物，但因成瘾性和呼吸抑制等作用的存在而限制了它的应用,体内过程,1 吸收：口服易吸收良好；但因首过效应大，故口服吸收率低，作用慢且弱，一般常用 sc 或 im,2 分布：吸收后迅速分布于全身组织，少量通过血脑屏障进入CNS，但作用非常强大，足以发挥镇痛作用，也可透过胎盘屏障,3 代谢：6080在肝脏代谢，其余为游离型,4 排泄：主要经肾排泄，小量胆汁、粪便、乳汁,作用与用途,1、对中枢神经系统的作用,(1)镇痛、镇静、欣快作用,吗啡,(+)吗啡(阿片)受体,强大镇痛作用 镇静作用 欣快感,其它药无效的急性锐痛短期
4、内使用(?)。 心肌梗塞时剧烈心绞痛且血压正常者。 胆肾绞痛。,(2) 抑制呼吸作用,吗啡,(-)呼吸中枢,扩张外周血管,镇静作用,呼吸频率变慢、潮气量降低,直接或间接降低心脏负荷,心源性哮喘,(3) 镇咳作用,可待因,(+)孤束核阿片受体,抑制咳嗽反射,用于无痰干咳,(4) 催吐作用,吗啡,(+)延髓催吐化学感受区,引起恶心呕吐,(5)缩瞳作用,吗啡,(+)中脑盖前核的阿片受体,兴奋动眼神经缩瞳核,针尖样瞳孔 (吗啡中毒的一项特征),胃蠕动减慢，排空时间延长，胃液分泌减少,肠向下推进蠕动减弱甚至消失,2、平滑肌系统,吗啡,止泻,肛门括约肌张力增加,胃肠平滑肌兴奋，张力升高,便意迟钝，粪便在肠
5、中存留,水分吸收,用阿片酊或樟脑酊,胆绞痛时不宜单独应用),吗啡,胆道括约肌痉挛性收缩,阻碍胆汁流出,胆内压升高,胆囊穿孔,吗啡,降低子宫张力降低收缩频率降低收缩幅度,增高膀胱外括约肌张力 增大膀胱容积,支气管平滑肌兴奋,延长产程,尿潴留,诱发或加重哮喘,体位性低血压,3、心血管系统,吗啡,释放组胺,中枢交感活力下降,扩张血管,小动脉扩张,抑制淋巴细胞增殖,4、免疫系统,吗啡,抑制免疫系统,减少细胞因子分泌,减弱自然杀伤细胞毒作用,吗啡,抑制HIV蛋白诱导免疫反应,易感HIV,不良反应及注意事项,嗜睡、眩晕 恶心、呕吐、便秘、胆内压升高/胆绞痛 排尿困难 呼吸抑制 体位性低血压 免疫抑制,1、
6、 一般不良反应,连续应用吗啡12周即可出现耐受，必须加大剂量才能达到原有的镇痛和欣快感,2、耐受性,戒断症状,3、成瘾性,吗啡列为麻醉药品，限制使用，连续应用不宜超过一周,强迫性觅药行为,急性中毒三大症状： 针尖样瞳孔 昏迷 呼吸深度抑制(24次/分)。,3、急性毒性,紫绀、血压下降、休克等，最后呼吸麻痹死亡,口服中毒者可用1：2000高锰酸钾洗胃，同时人工呼吸、吸氧、静脉注射纳洛酮，拮抗吗啡的各种症状，也可用尼可刹米兴奋呼吸，但不宜用其它直接兴奋呼吸中枢药，以免引起惊厥(因吗啡兴奋脊髓，在极大剂量时可引起惊厥)。,急性中毒抢救措施,可待因,(甲基吗啡),1. 镇痛、镇咳均较吗啡弱(1/10，
7、1/4),特点,2. 欣快感及成瘾性也比吗啡弱,3. 用于中等程度疼痛止痛,4. 典型的中枢性镇咳药,(度冷丁) 目前最常用的镇痛药,哌替啶,药理作用,镇痛作用是吗啡1/10 镇静作用与吗啡相当或明显 无镇咳作用,药理作用,成瘾性较吗啡弱 个别人有欣快感 呼吸抑制较吗啡轻,临床用途,几乎取代吗啡在镇痛方面的应用,麻醉前给药：优点是消除病人术前恐惧、不安和减少麻醉药用量、缩短诱导期；缺点是呼吸抑制和血压下降,治疗胆绞痛(须与阿托品合用),异丙嗪：抗组胺、安定作用,组成冬眠合剂,氯丙嗪：降温、改善微循环、抗休克,度冷丁：镇痛、镇静、欣快、消除紧张不安,作用与吗啡相似 持时短 在等效剂量时效应与吗啡
8、相同，取代吗啡用于治疗心源性哮喘,心源性哮喘,美沙酮,p.o与注射均有效, t1/2为35小时,4. 抑制呼吸、缩瞳、便秘及收缩胆道平滑肌比吗啡弱,镇痛：强度、持续时间与吗啡相当；适用于创伤、手术及晚期癌症所致剧痛,多次用药有明显镇静作用,5.耐受性与成瘾性产生较慢；戒断症状略轻且易于治疗,6. 用于戒毒,芬太尼及其同系物,药理作用,1. 镇痛作用强(100倍吗啡，治疗量为吗啡的1/100)，用于各种剧烈疼痛,2. 镇静、镇咳、呼吸抑制、成瘾性及兴奋平滑肌作用比吗啡弱,3. 显效快(15分钟，静注立即显效)，维持时间短(12小时)，用于神经安定镇痛术和安定麻醉术,*神经安定镇痛:用每ml含芬术
9、尼0.05mg及与氟哌利多2.5mg混合制剂静脉注射，使病人产生一种意识朦胧(未完全消失)、活动减少、自主动作停止、不入睡、痛觉消失的一种特殊状态，加上全麻药即可过到满意的麻醉效果，适于进行小手术、各种内窥镜检查、造影、严重烧伤的清创、换药等,4. 不良反应较吗啡轻，但易致呼吸抑制,氟哌利多具有强安定作用而无止痛作用，芬太尼则相反，有镇痛而无安定作用。两药合用可互补不足，显著增加安定镇痛作用，从而减少麻醉用量，保障患者安全，是一种较好的复合镇痛与麻醉方法,1.喷他佐辛 2.布托啡诺 3.曲马朵 4.延胡索乙素与罗通定,其他阿片受体激动药,镇痛的效价强度为吗啡的1/3，效能比吗啡低,喷他佐辛,呼
10、吸抑制的效价强度为吗啡的1/2，且抑制作用不随剂量增加而增强,临床用于慢性疼痛患者,大剂量(6090 mg)可致烦躁、焦虑、幻觉等精神症状,无明显欣快感和成瘾性，对吗啡成瘾者本药有催瘾作用,曲马朵,镇痛强度与喷他佐辛相当,镇咳效价强度约为可待因的1/2,呼吸抑制较轻,临床用于外科和产科手术及晚期肿瘤疼痛的治疗,扩血管和降压作用不明显,耐受性和成瘾性较低,延胡索乙素与罗通定,罗通定为植物玄胡（元胡）的有效成分，有活血散瘀、行气止痛之功，消旋四氢巴马汀的左旋体,【作用机制】 通过阻断脑内多巴胺受体，促进脑啡肽和内啡肽的释放，产生明显的镇静和镇痛作用，与阿片受体无关。,2. 用于胃肠及肝胆系统等内科
11、疾病引起的钝痛，也用于痛经及分娩止痛，对产程及胎儿均无影响,【作用与应用】 1. 镇痛作用小于度冷丁，治疗慢性持续性钝痛效果好，对锐痛疗效差。,3. 镇静和安定作用，用于疼痛性失眠,4. 不良反应小，无成瘾性,第三节 阿片受体拮抗剂,阿片受体拮抗药常用纳洛酮、纳曲酮。两者化学结构均与吗啡相似，但对阿片受体呈现竞争性拮抗作用,作用与应用,生理情况下，这些拮抗药常用剂量作用于阿片受体 不会引起效应，但对长期应用阿片类药物者有催瘾作用；能快速对抗阿片类药物过量中毒所致的呼吸抑制和血压下降等,纳洛酮,解救吗啡急性中毒 阿片类成瘾者的鉴别诊断 休克 研究阿片受体的重要工具药,用于脑卒中、乙醇中毒、新生儿
12、窒息、脊髓和脑创伤,纳曲酮,口服生物利用度较高(30%) 作用维持时间较长 可用于防止复吸,癌痛镇痛三阶梯疗法,癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当选择相应的镇痛药。 轻度疼痛 解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、消炎痛栓剂等） 中度疼痛 弱阿片类（可待因等） 重度疼痛 强阿片类（吗啡、度冷丁等） 在用药过程中 尽量选择口服给药途径； 有规律按时给药而不是按需（只在痛时）给药， 剂量个体化， 需要时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿疼痛尚可采用放射治疗。,第四节 阿片类药物依赖与治疗,五种主要毒品
13、的全球滥用者数字,毒品 人数(万) 占总人口% 海洛因 800 0.14 可卡因 1330 0.23 兴奋剂 3020 0.52 大麻 14120 2.45 致幻剂 2550 0.44,1. 中国官方宣布吸毒人数91年14.8万，95年52万，99年68.1万，00年86万，02年100万，03年105万，04年114.1万人，实际数目应10倍，30岁以下占90%，全国共有2102个涉毒县市，占全国县市总数的三分之二以上，这些涉毒地区主要集中在西南、西北和经贸发达地区。云、贵、川三省占现有吸毒人数的25.9%，广东、广西两省区占25.7%，濒临港澳的广东一个省就占15.6% 2. 全世界11亿烟民,3.2亿在中国,中国的毒品形势,严重后果,AIDS(约50万感染者) 70%由吸毒传播 儿童,青少年吸毒,药物依赖,1.精神依赖性 2.躯体依赖性,戒毒治疗,脱毒容易,几达100% 但复吸率也达95%以上,脱毒治疗 康复治疗 回归社会,思考题,吗啡与哌替啶比较，药理作用、临床应用和主要不良反应有何差异？ 试述吗啡各种禁忌症的理由。 吗啡是否可用于心源性哮喘和支气管哮喘，为什么？ 吗啡用于心肌梗塞引起的心绞痛有什么前提？为什么？,