本科业余药化01.ppt

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1、,第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,人民卫生出版社,第二章 中枢神经系统药物 Central Nervous System Drugs,中枢神经的血脑屏障,第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics,镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。 催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。 两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。,简 介,分 类,苯并二氮类：地西泮，奥沙西泮，等 巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等 非苯二氮氮类GAB

2、AA受体激动剂：唑吡坦，等,催眠镇静与剂量的关系,苯巴比妥的用法,小剂量 镇静,一、苯并二氮类药物,1 结构特点： 苯二氮体系苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核,2 作用机制： 当苯二氮类药物占据苯二氮受体时，促进GABA与GABAA受体的结合，GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。,发现-氯氮卓(利眠宁),Chlordiazepoxide（Librium），第一个 临床治疗神经官能症 如紧张、焦虑和失眠的药物,Chlordiazepoxide的结构简化,氧和脒结构 不是活性的必要部分 结构简化发现本品,地西泮偶然获得的创新药物,苯并

3、庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮 地西泮diazepam （Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）,其他本类药物,flurazepam,lorazepam,nitrazepam,flunitrazepam,brotizolam,triazolam,estazolam,alprazolam,作用特点,较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物,1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应； 4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。,

4、3 理化性质,在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。,针对1，2位水解的研究,在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等） 硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。,4 构效关系,以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。,七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。,4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。,5位为

5、苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。,引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,三唑仑 Triazolam,1，2位有强的吸电子基团（三唑环等） 水解反应几乎都在4，5位上进行。,Triazolam 结构特点,1，2位并合而成 在1，2位 并入三唑环， 增强 药物与受体的亲和力 代谢稳定性， 增强了药物生理活性,三唑仑 按一类麻醉药管理,【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五

6、十至一百倍，每次用药0.25mg0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效，,Triazolam结构类似的药物,艾司唑仑,阿普唑仑,噻唑 置换 苯,依替唑仑,溴替唑仑,其他本类药物,flurazepam,lorazepam,nitrazepam,flunitrazepam,brotizolam,triazolam,estazolam,alprazolam,5 体内代谢过程 C-3位羟基化生成temazepam； N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam； temazep

7、am和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。,奥沙西泮oxazepam,替马西泮temazepam,地西泮diazepam,去甲地西泮,地西泮 Diazepam,安定 苯甲二氮卓,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,-2H- 置于环系前 表示 环上饱和元素的位置 可指示 主要功能基,定位氢,定位氢（指示氢）,定位氢,2H-卓酮,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,理化性质,1，水解性 2，生物碱一般反应，与碘化铋钾产生橙红色沉淀,前体药物,RO

8、-7355 水溶性前药 在体内经肽酶代谢 成为1，4-苯并二氮卓而发挥作用,药物作用,发挥安定、镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用 主要用于治疗神经官能症,药物代谢,在肝脏进行 去甲基（NHCH3） C-3的羟基化 羟基代谢产物与葡萄糖醛酸 结合排出,合成,二、巴比妥类药物,结构特点： 环丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物 5位被乙基和异戊基双取代,发现,巴比妥 1903年 苯巴比妥 1912年 用于临床 2500种巴比妥类化合物被合成和研究 约50种在市面上销售,临床常用巴比妥类镇静催眠药物：,barbital,phenobarbital,amobarbital,cyclobarbital,secob

9、arbital,pentobarbital,hexobarbital,thiopental sodium,长时效,中时效,超短时效,短时效,1 理化性质： 巴比妥酸在水溶液中存在三酮式(原形)、单内酰亚胺、双内酰亚胺和三内酰亚胺之间的平衡,巴比妥酸 单内酰亚胺 双内酰亚胺 三内酰亚胺,理化性质： 酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐。,理化性质： 水解性：酰脲结构，其钠盐水溶液放置易水解。 为避免注射剂水解失效 不能预先配制，进行加热灭菌。 须制成粉针剂，临用时溶解。,2 作用机制： 作用于网状兴奋系统的突触传递过程， 通过抑制上行激活系统的功能； 使大脑皮层细

10、胞兴奋性下降； 产生镇静催眠及抗惊厥作用。 临床应用： 催眠药； 治疗癫痫大发作。,3 构效关系： 巴比妥酸无镇静催眠作用 当5位的两个氢被取代后才呈现活性。,构效关系： 5位基团取代 成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢-药物的理化性质 作用时间长短-药物的体内代谢速度,构效关系： 5位基团不同取代生成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢- （1）解离常数 （2）脂水分配系数 作用时间长短- （3）药物的体内代谢,药物的分子和离子形式： 药物应有适当的解离度 分子形式透过生物膜 离子形式产生作用,（1）解离常数,解离度与药效的关系： 在生理pH7.4的条件下体内解离度 影响 进入脑内药物的量

11、影响 镇静、催眠作用的强弱和作用的快慢,巴比妥酸无活性： 巴比妥酸和苯巴比妥酸几乎不能透过细胞膜和血脑屏障 进入脑内的药量极微 无镇静、催眠作用,pKa 未解离百分率 巴比妥酸 4.12 0.05 苯巴比妥酸 3.75 0.02,分子态易于吸收及进入中枢发挥作用： Phenobarbital、Hexobarbital未解离的分子分别为50%和90.91% Hexobarbital 的作用比Phenobarbital快,(2) 脂水分配系数的关系： 保证药物既能在体液中转运，又能透过血脑屏障到达作用部位 溶于水 在体液中转运 溶于脂 透过细胞膜,脂水分配系数： 脂溶性和水溶性的相对大小 化合物在

12、互不混溶的非水相和水相中分配平衡后,P = C0/Cw,非水相常用正辛醇,5位双取代基的总碳数,总碳数以4-8为最好 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用,起效快的结构特点,碳数超过8，具有惊厥作用 在酰亚胺氮引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性 如Hexobarbital pKa为7.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快。 若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用。,Thiopental Sodium,将C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快,针尖麻醉,（3）药物的体内代谢 易代谢：药物作用时间短 不易代谢：药物作用时间

13、长 5位取代基的氧化：巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收,不易氧化可长效,5位取代基的氧化 巴比妥类药物代谢的主要途径 饱和直链烷烃或芳烃时，作用时间长 由于不易被氧化而重吸收,短效巴比妥的结构特点,5位取代基为支链 或不饱和 时，代谢迅速， 主要以代谢产物形式排出体外 镇静、催眠作用时间短,4 合成通法： 丙二酸二乙酯的合成方法,反向合成法,异戊巴比妥 Amobarbital,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮,添加氢（Added Hydrogen）,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3

14、H，5H）嘧啶三酮,添加氢的定义,5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个（不是结构位置上的那一个） 由定位号和H，加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面,理化性质,1，酸性 2，水解性 3，鉴别反应 与金属离子反应,理化性质-酸性,pKa 7.9 溶于氢氧化钠 或 碳酸钠溶液,异戊巴比妥钠,钠盐 易溶于水， 注射用药 水溶液 碱性 10% pH 9.5,异戊巴比妥钠与酸反应,水溶液 与酸性药物接触或吸收 CO2， 析出沉淀 H2CO3 pKa 3.9，6.35 异戊巴比妥 pKa 7.9,理化性质-水解性,酰脲结

15、构 易水解 其钠盐水溶液放置易水解,水解速度与温度,水解速度与温度有关 10%溶液于35贮存时，在一个月内分解达22% 如于1贮存，二个月基本无变化,注射剂使用注意,为避免注射剂水解失效 不能预先配制 ，进行加热灭菌 须制成粉针剂，临用时溶解,理化性质-鉴别反应,与金属离子反应（铜、汞、银） a, 与铜盐作用 紫色络合物 类似双缩脲反应,硝酸汞试液作用,b, 硝酸汞试液 白色胶状沉淀， 溶于过量的试剂和氨试液中,硝酸银试液作用,c,硝酸银试液作用 银盐沉淀,三、非苯二氮类GABAA受体激动剂,咪唑并吡啶类：唑吡坦 zolpidem 第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药，目前已成为欧美国家的主要镇

16、静催眠药，常用酒石酸盐 选择性地与苯二氮1受体亚型结合，与2 、3受体亚型亲和力很差 口服给药后迅速吸收（first-pass effect）氧化代谢 具较强的镇静、催眠作用，对呼吸系统无抑制作用，抗惊厥和肌肉松弛作用较弱，在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,咪唑并吡啶类：扎来普隆 zaleplon 苯二氮1受体完全激动剂 镇静、抗焦虑、抗惊厥和抗癫痫作用 还可用作肌肉、骨骼肌松弛剂 副作用较小，没有精神依赖性,吡咯酮类：佐匹克隆 zopiclone 苯二氮1受体选择性激动剂 无成瘾性和耐受性 “第三代催眠药”,第二节 抗癫痫药 Antiepileptics,癫痫病理,大脑功能失调综

17、合症 由于大脑局部病灶神经元兴奋性过高 产生阵发性放电 并向周围扩散 是一种常见的发作性神经症状 具有突发性、暂时性和反复发作的特点。,癫痫的分类,大发作 小发作 精神运动性 发作局限性发作 癫痫持续状态,抗癫痫药物分类,根据化学结构： 环内酰脲类 苯并二氮类 二苯并氮杂类 GABA衍生物 脂肪羧酸类 其他类,一、环内酰脲类,结构类型：,一、环内酰脲类,苯妥英钠 Phenytoin Sodium 大伦丁钠（Dilantin Sodium） 治疗癫痫大发作和部分性发作的首选药 但对小发作无效,钠盐具有吸湿性 空气中 易吸收CO2，析出苯妥英 水溶液呈碱性 苯妥英的pKa 8.3 （H2CO3 p

18、Ka 3.9，6.35 ),吸湿性和酸性：,水解 （环状酰脲结构） 与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放出氨。（可供鉴别）,水解性：,鉴别反应,加硝酸银试液，产生白色银盐沉淀 不溶于氨溶液中 吡啶硫酸铜溶液 作用生成蓝色络盐 （用于鉴别Phenytoin Sodium与巴比妥类药物）。,主要被肝微粒体酶代谢 具有“饱和代谢动力学”的特点 如果用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢将显著减慢，并易产生毒性反应 约20%以原形由尿排出 主要代谢产物为无活性的5-(4-羟苯)-5-苯乙内酰脲 与葡萄糖醛酸结合排出体外,体内代谢：,二、苯并二氮类,镇静、催眠、抗焦虑

19、作用 抗惊厥作用，用于控制各种癫痫 如氯硝西泮、氯巴占等,氯硝西泮 氯巴占 clonazepam clobazam,三、二苯并氮杂类,卡马西平 Carbamazepine 2个苯环与氮杂环骈合而成的二苯并氮杂类化合物 二个苯环通过烯键相连形成共轭体系 具有尿素的结构,稳定性,在干燥状态及室温下较稳定 片剂在潮湿环境中保存时，药效降至原来的1/3 可能是由于生成二水合物使片剂硬化，导致溶解和吸收差所致,理化性质：,避光保存,长时间光照，固体表面由白变橙黄色,鉴别反应,硝酸处理 加热数分钟后，产生橙色的颜色反应,体内代谢： 在肝脏广泛代谢，代谢物主要自尿排出 初级代谢物Carbamazepine的

20、10，11位环氧化物也具有抗癫痫活性,从胃肠道吸收 由于水溶性差，故吸收较慢且不规则 用于治疗癫痫大发作和综合性局灶性发作 作用机理与Phenytoin Sodium相似,临床作用：,合成,10位引入羰基，得到Oxcarbozepine 胃肠道几乎完全吸收，还原成具有活性的代谢产物，在肝微粒体酶作用下与葡萄糖醛酸结合排出 不能代谢成10，11-环氧物，不良反应低，耐受性更好,相关药物：,四、GABA衍生物,从GABA的结构出发设计而成的与GABA神经能有关的药物。,普洛加胺 加巴喷丁 氨己烯酸 progabide gabapentin vigabatrin,Progabide的结构特点：,由一

21、个活性药物（原药）和一个可被酶除去的载体部分联结的前药 通常在体内经酶水解释放出原药,载体联结前药,二苯亚甲基使药物极性减少，更易进入脑内 在中枢神经系统的内外被代谢成氨基丁酰胺及进一步代谢而发挥作用,GABA,前药的作用,作用于GABA受体发挥作用 对癫痫、痉挛状态和运动失调均有良好的治疗效果 口服吸收迅速,药理学作用,生物转化过程,五、脂肪羧酸类,丙戊酸 丙戊酸钠 丙戊酰胺,丙戊酸钠能抑制GABA的代谢，提高脑内GABA的浓度，抑制痫性冲动的扩散，从而发挥抗癫痫作用，广谱抗癫痫药，口服易吸收。,丙戊酰胺（Valpromide）丙戊酸酰胺衍生物 广谱、作用强，见效快而毒性低的抗癫痫药,六、其

22、他结构类药物,非氨酯 拉莫三嗪 felbamate lamotrigine,99,第三节 抗精神失常药 Antipsychotic Drugs,抗精神失常药是用来治疗精神疾病的一类药物。 主要包括： 抗精神病(精神分裂症)药（Antipsychotic drugs） 抗焦虑药 (Antianxiety drugs) 抗抑郁药 (Antidepressant drugs) 抗躁狂药 (Antimanic drugs),101,药物特点,具有不同程度的镇静作用 抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用 长期应用一般无成瘾性,102,作用机制,病因：精神分裂症可能与患者脑内多巴胺（d

23、opamine，DA）神经系统功能亢进，多巴胺过多或多巴胺受体过敏。,本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能 。,103,化学结构分类,吩噻嗪类 噻吨类（硫杂蒽类） 丁酰苯类 二苯氮类 其他类,一、吩噻嗪类,1. 发现和发展,盐酸氯丙嗪,异丙嗪（非那根）,105,母核 + 侧链,氯丙嗪的合成路线,106,还原性,苯并噻嗪母环，易氧化,注射液 在日光作用下 变质，pH值下降 部分病人 用药后发生 严重的光化毒反应,107,光化毒反应,108,体内代谢,在肝脏经 微粒体药物代谢酶 氧化 体内代谢极 复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种 硫原子氧化

24、，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等,109,代谢过程,侧链去N-甲基 侧链的氧化,110,临床应用,多方面的药理作用，安定作用较强 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等 多巴胺神经系统与运动功能有关，因此抗精神病药可能损害运动功能，产生锥体外系副反应。 以类帕金森症最为常见，表现为震颤、麻痹、呼吸吞咽困难、静坐不能，动作怪异等。,111,2位的氯原子的作用,引起 分子 不对称性 抗精神病作用药物的重要的结构特征 侧链倾斜于含氯原子的苯核 失去氯 无抗精神病作用,112,吩噻嗪类药物的构效关系,氯丙嗪指数,1 3.6 9.8 37.2 7.8,R1=CF3ClCOCH3

25、HOH,其他同类药物,利用其侧链的羟基与长链的脂肪酸成酯，改变其脂溶性，可以延长其作用时间。 制成供注射的长效药物，维持13周，特别使用于拒服药物、服药不合作以及需长期治疗的患者。,R 药 名 -COC6H13 奋乃静庚酸酯(Perphenazine Enanthate) -COC9H19 奋乃静癸酸酯(Perphenazine Decanoate),长效抗精神病药物前药,氟奋乃静(Fluphenazine),在奋乃静的结构改造中，以-CF3置换结构中的-Cl得到活性更强的氟奋乃静,R 药 名 -COC6H13 氟奋乃静庚酸酯(Fluphenazine Enanthate) -COC9H19

26、氟奋乃静癸酸酯(Fluphenazine Decanoate),二、噻吨类（硫杂蒽类）,抗精神病: ZE；抗组胺作用： E Z,具有与氯丙嗪相同的侧链，但其抗精神病作用较后者弱而镇静催眠作用较氯丙嗪强，并有较强的抗抑郁症和抗焦虑作用(Z:E7:1)。 临床上氯普噻吨用于治疗伴有抑郁和焦虑症、更年期抑郁症、焦虑性神经官能症等。,氯普噻吨(泰尔登),哌替啶 pethidine 镇痛药,镇痛作用增强,镇痛作用减弱，中枢抑制作用加强,三、丁酰苯类,氟哌啶醇（Haloperidol）,镇静作用强于氯丙嗪，主要用于急慢性精神分裂、躁狂症，重症精神病； 有锥体外系的副作用及致畸作用； 作用时间短，可将其制成

27、癸酸酯，每月注射一次。,其他同类药物,五、二苯并二氮类,非典型抗精神病药物，其作用机制是拮抗5-羟色胺（5-HT）受体，锥体外系副反应较轻。 主要代表药物有氯氮平。,X=NH 二苯并二氮类 X=O 二苯并氧氮类 X=S 二苯并硫氮杂类,122,氯氮平 Clozapine,属二苯并二氮类抗精神病药 三环母核不在同一平面 使哌嗪环自由旋转受限,123,作用,广谱抗精神病药，作用强 临床用以治疗多种类型精神分裂症 锥体外系反应轻 对其他药物治疗无效的病人也可能有效,124,作用靶点,可以增高多巴胺的更新率 同于其他抗精神病药 但阻断多巴胺受体的作用弱,125,治疗毒性,在微粒体或嗜中性白血球和骨髓细胞中 产生硫醚类代谢物 从而产生毒性,126,药物代谢,口服吸收好，肝脏首过代谢 生物利用度50% 在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢 代谢产物主要从尿、粪便中排出 仅5%以原药排出,127,clozapine结构改造后的药物,128,构效关系,集中在2，5，8位 的 取代 得到一系列常用 药物,129,研究目标,分开 抗精神病作用与锥体外系副作用 Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍,130,非经典的抗精神病药,利培酮,奥氮平,