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1、第八章 海洋生物制药,第一节海洋生物制药概述,一.海洋生物制药概念,海洋生物制药是指应用海洋生物具有明确药理作用的活性物质，按制药工程进行系统的研究，研制成为海洋药物的制药工程 。 海洋生物制药是当前正处于发展阶段的生物医药科学领域 新兴的制药工业的分支学科 海洋生物长期生活在高盐、高压、低温 它的产生和兴起，标志着医药科学和海洋科学深度及广度的发展，逐步形成一门崭新、重要的制药工程学科。,二.海洋生物制药发展简史,1国外海洋制药学的发展简史 海洋天然产物的研究始于1964年日本学者对河豚毒的研究。1967年美国提出“向海洋要药”的口号并于同年召开首次海洋药物国际学术讨论会，编织着海洋药物研究
2、国际范围大合作的开始。在过去的几十年间，6000多种海洋天然产物被发现，其中有重要生物活性并以申请专利的新化合物达200多种。,2国内海洋生物制药的发展简史 1）中国是世界最早应用海洋药物的国家，公元前3世纪的黄帝内经中，就有用乌贼骨和鲍鱼汁治病的药房。 2）1979年7月召开了我国首次海洋药物座谈会，标志着我国海洋药物研究得到国家重视。1996年海洋药物纳入国家“863”计划，国内海洋药物进入快速发展期。,第二节.海洋生物活性物质,一、海洋生物简介 海洋占地球表面积的71%，蕴涵了丰富的生物资源，数量达20余万种。 海洋生物包括海洋动物、海洋植物和海洋微生物。植物主要以藻类为主占99%以上。
3、 按生活方式分，海洋生物分为浮游生物游泳生物和底栖生物。,二.海洋生物活性物质及应用 海洋生物长期生活在高盐、高压、低温等异于陆地环境的特点，在此特殊环境中海洋生物产生了独特药理毒理作用的显著的活性物质 按化学结构来分，包括肽类、萜类、生物碱类、多糖、苷类、聚醚类、核酸及蛋白质等化合物。 主要药理作用包括抗肿瘤、抗细菌、抗病毒等。,（一）海洋药用活性物质 1.海洋生物抗肿瘤活性物质 海洋抗肿瘤活性物质一直是海洋药物研究的重点。从海洋生物获得的次生代谢产物10%具有抗肿瘤活性，有3.5%化合物具有抗肿瘤活性。下面介绍一些具有抗肿瘤作用的海洋活性物质。,（二）.海洋生物抗菌抗炎活性物质 1）该物质
4、主要存在于海绵、海藻、海洋纤毛虫、海洋细菌、海洋真菌等生物。 2）最早一批海洋药物就是抗菌药物。 3）从海洋生物中提取的抗菌、抗炎类化合物有脂肪酸类、糖脂类、丙烯酸类、苯酚类、溴苯酚类、吲哚类、酮类、多糖类、多肽类、N-糖苷类、胡萝卜素类等。,4）1946年，由牛津大学的Edward Abraham教授头孢菌素C。此后，水解得的头孢菌素钠为海洋微生物中发现并开发成功的第一个“海洋新抗”，开创了开发海洋新抗生素药的先例。 5）在海参中提取的海参皂苷抗真菌有效率达88.5，这是人类历史上第一个从动物中找到的抗真菌皂苷,（三）海洋生物抗病毒活性物质 1）抗病毒海洋活性物质主要存在于海绵、珊瑚、海鞘、
5、海藻等海洋生物，活性成分主要为多糖类、萜类、生物碱类等化合物。 2）目前国内抗病毒海洋药物有珍宁注射液、海力特、益肝注射液等。 3)阿糖胞苷于1955年被美国FDA批准用于治疗人眼单纯疱疹病毒感染。这是第一个抗病毒海洋药物，也是第一个海洋天然产物衍生而来并最终成功上市的药物。,4）从贪婪屈海绵中分离得到的抗有丝分裂和抗突变活性的倍半萜，Avarol和Avarone在体外0.1l/ml就有可以抑制HIV病毒复制，是一种很有前途的抗艾滋病药物。 5）从海藻中发现的抗病毒活性物质主要是多糖类在海藻中分离得到硫酸多糖聚甘古脂是中国拥有知识产权的第一个抗艾滋病国家一类新药。,（四）海洋生物抗血糖活性物质
6、 1） 毛蚶水解液具有降血糖作用毛蚶水解液具有降血糖、降血脂的功能。 2）文蛤提取物的降血糖作用早在汉代的金匮要略万论记载：“治疗渴欲饮水不止者，文蛤散主之。”消渴的临床特征为血糖高及糖尿，常并发脂代谢紊乱，这与现代医学的糖尿病相似 。,3）鲨肝刺激物质的降血糖作用鲨肝刺激物质是从幼鲨肝脏提取出一种能刺激肝细胞有丝分裂和DNA 合成的促肝再生活性物质,命名为肝刺激物质(shark hepatic stimulator substance，SHSS)，具有降血糖的药理作用,（五）海洋生物抗心脑血管药物 1）研究的主要活性物质是多糖及其衍生物，包括海藻多糖、甲壳多糖、硫酸软骨素、海参粘多糖、刺参粘
7、多趟、羊栖菜多糖等。 2）软体动物麝香鞘中发现的麝香鞘毒素，具有持续的降血压的作用，是迄今为止人们所知道的活性最强的降血压物质，其效应比硝酸甘油强几千倍。,3）海葵毒素具有强心作用，但是却不影响心律，有希望开发成替代洋地黄毒苷（心律不起的副反应）的生物药物。 另外还有海洋抗疲劳活性物质、海洋抗氧化活性物质等。,第三节.海洋生物毒素,海洋毒素是指从海洋生物中分离出的具有强烈生理活性，特别是致命的活性物质，主要作用于钠离子，钾离子等离子通道。,（一）海葵毒素 地中海槽沟海葵(Anemonia sulcata)中的一类有毒多肽，可引起神经和心脏中毒，并可抑制蛋白水解酶活性。,海葵毒素的分离 新鲜海葵
8、用70%乙醇提取 提取液经浓缩再脱脂 用丁醇提取毒素 然后用离子交换层析 聚葡萄糖过滤纯化 海葵毒素,2）海葵毒素的合成 海葵毒素是从海洋生物中分离出的一种剧毒物质，分子式为C129H223N3O54，可能存在的异构体数目为2的71次方，因此合成海葵毒素是一项极具挑战性的工作。 哈佛大学Kishi教授领导的研究小组经过8年努力，于1989年完成了海葵毒素的全合成。 海葵毒素的全合成是有机化学100多年来积极探索、不断积累的结果，它的成功预示着有机合成必将步入新的辉煌。,（二）芋螺毒素 芋螺毒素(conotoxin或conopeptide,或CTX)，由海洋腹足纲软体动物芋螺(Conus)的毒液
9、管和毒囊内壁的毒腺所分泌，由许多单一毒肽组成的鸡尾酒样的混合毒素，主要成分是一些对不同离子通道及神经受体高专一性的活性多肽化合物。该类毒素对疾病不同发展阶段和不同部位可能存在不同作用，是临床药物的潜在开发点。,（三）西加毒素 1）20世纪60年代首次从中毒的鱼中分离出，是一种剧毒的聚醚类化合物。 2）致死剂量为0.45g/kg。 3）自然界中分布最广的一种毒素。,（四）石房蛤毒素 1）1957年从阿拉斯加白塔哈中分离出来的剧毒麻痹性甲壳类毒素。 2）海洋中约有27000种藻类，其中约有0.2 %能产生毒素。石房蛤毒素（Saxitoxin，STX）是已知毒性最强的海洋生物毒素之一，为贝类神经麻痹
10、中毒（Paralytic shellfish poison，PSP）的主要毒素之一 。,（五）河豚毒素 1）河豚，为哺乳纲淡水豚科动物的统称。淡水豚总科（Platanistoidea）属鲸目，拥有四个栖息于淡水河流及河口的现存海豚科品种：当中三个生活在淡水河中；而另外一个品种，即普拉塔河豚（拉河豚）则是生活在咸水河口及近岸海洋，然而，于科学分类中，它仍被列为淡水豚总科而不是海豚科。未成年的淡水豚为灰色，成熟后就会变为粉红色。 特别注意：河豚为哺乳动物，无毒；有关同音而且有毒的鱼类，见“河鲀”。,2）河豚毒素是一种毒性很强的神经毒素，它对神经细胞膜的钠离子通道有专一性作用，能阻断神经冲动的传异，
11、使神经末梢和中枢神经发生麻痹。有证据说明，河豚毒素的胍基对阻断钠离子通道起决定性作用。,3）河鲀毒素(tetrodotoxin,TTX)是鲀鱼类（俗称河豚鱼）及其它生物体内含有的一种生物碱。其分子式为C11H17O8N3，分子量为319。该毒素经腹腔注射对小鼠的LD50为8g/kg，曾一度被认为是自然界中毒性最强的非蛋白类毒素。河鲀毒素的化学性质稳定，一般烹调手段难以破坏。中毒后也缺乏有效的解救措施。河豚毒素纯品的国际市场价每克约达21万美元，具有极高商业价值 。,（六）赤潮毒素 1）赤潮生物分泌赤潮毒素，当鱼、贝类处于有毒赤潮区域内，摄食这些有毒生物，虽不能被毒死，但生物毒素可在体内积累，其
12、含量大大超过食用时人体可接受的水平。这些鱼虾、贝类如果不慎被人食用，就引起人体中毒，严重时可导致死亡。,什么是赤潮呢？ 赤潮又称红潮或有害藻水华，通常是指海洋微藻、细菌和原生动物在海水中过度增殖或聚集致使海水变色的一种现象。 赤潮不一定都是红色的，发生赤潮时，海水除了会变成红色，还能变成桔红色、黄色、绿色、褐色。赤潮是一种自然生态现象，圣经中已有记载，相当一部分赤潮是无害的，它们自生自灭，然而，近年来赤潮的频繁发生和规模的不断扩大，破坏了渔业资源和海产养殖业，赤潮毒素也严重威胁着人类的生命安全。,第四节作为生物功能材料的海洋活性物质,1.生物功能材料是指由生物体产生，具有支持细胞结构和机体形态的一类功能性生物大分子。 2主要有甲壳胺制作的抗凝剂、手术缝合线等，海藻胶的钠盐制作的增稠剂、稳定剂、乳化剂和膨松剂。,第五节作为信息素和防御剂的海洋活性物质,1）海参在受到鱼类攻击时，放出居维氏管，其中含有强类毒素海参皂苷-A来攻击外敌。 2）当秀丽黄海葵在附近的个体受损伤时呈现显著的收缩行为，其原因物质是氯化-1-丙铵，这是一种海洋无脊椎动物的信息素。3）海洋生物特殊功能物质在研究开发信息素杀虫剂灭菌剂除草剂和拒食剂等方面有重要意义。,