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1、,化学物的联合作用,化学物因素,第九章 化学物质毒作用的影响因素,环境因素,机体因素,毒性作用是毒物与生物(人或动物)机体相互作用的结果。毒性作用出现的性质和强度主要受四个方面的影响： 化学物因素 毒物与机体所处的环境条件 机体因素 化学物的联合作用,第一节 化学物因素,化 学 结 构,理 化 特 性,不 纯 物 含 量,化学物的稳定性,毒 物 的 生物学活性,毒物进入机体的途径,一、化学结构,化合物的化学结构,化合物的理化性质,化合物的化学活性,化合物的 生物活性,取代基的影响 异构体和立体构型 同系物的碳原子数和结构的影响 分子饱和度 与营养物和内源性物质的相似性,化学结构,H,H,H,H
2、,H,H,CH3,麻醉作用 抑制造血机能,例1,麻醉 作用,1、取代基的影响,H,H,H,H,H,H,NH2,麻醉作用 抑制造血机能,例2,具有形成高铁血红蛋白作用,1、取代基的影响,1、取代基的影响 例3 烷烃类的氢若为卤族元素取代时其毒性增强，对肝的毒作用增加；且取代愈多，毒性愈大. CH3Cl CH2Cl2 CHCl3 CCl4,2、异构体和立体构型：,异构体的生物活性有差异。 典型的例子是六六六，有七种同分异构体。常用的有、和等：和六六六急性毒性强，六六六慢性毒性大，、六六六对中枢神经系统有很强的兴奋作用；、六六六则对中枢神经系统有抑制作用。 带两个基团的苯环化合物的毒性是： 对位邻位
3、间位，分子对称的不对称的。,3、同系物的碳原子数和结构的影响： 烷、醇、酮等碳氢化合物： 1）碳原子愈多毒性愈大(甲醇与甲醛除外)；2）碳原子数超过一定限度时(一般为79个)，毒性反而下降。如戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速减低,4、分子饱和度,碳原子数相同时，不饱和键增加其毒性增加，如毒性：乙烷 乙烯 乙炔 。,5 、与营养物和内源性物质的相似性,某些外源化学物结构与主动转运载体的底物类似，可借助这些特异的载体系统吸收。 如：尿嘧啶类似物抗癌药物氟尿嘧啶被嘧啶转运系统携带；铅在肠管经钙转运系统主动吸收。,二、理化性质,溶解度 分散度 挥发性 比 重 电离度和荷电性,1、溶解度,影响毒性的大小，水
4、中溶解度越大，毒性愈大。 如As2S3溶解度较As2O3小3万倍，其毒性亦小。,影响毒性作用部位 如刺激性气体中在水中易溶解的氟化氢(HF)、氨等主要作用于上呼吸道，而不易溶解的二氧化氮(NO2)则可深入至肺泡，引起肺水肿。,脂溶性物质易在脂肪蓄积，易侵犯神经系统。,2、分散度,粉尘、烟、雾等状态物质，其毒性与分散度有关。颗粒越小分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强。分散度还与颗粒在呼吸道的阻留有关。 10m颗粒在上呼吸道被阻， 5m以下的颗粒可达呼吸道深部， 0.5m的颗粒易经呼吸道再排出， 0.1m的颗粒因弥散作用易沉积于肺泡壁。 颗粒的大小可影响其进入呼吸道的深度和溶解度，从而可影响
5、毒性。,3、挥发性,有些有机溶剂的LD50值相似（绝对毒性相当），但由于其挥发度不同，所以实际毒性相差较大。 如苯与苯乙烯的LC50值均为45mgL，即其绝对毒性相同。但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的111，所以苯乙烯形成空气中高浓度就较困难，实际上比苯的危害性低。 在慢性毒性试验时，用喂饲法染毒应注意毒物的挥发性，毒物加入饲料中可因挥发而减低剂量。,相对毒性:,将物质的挥发度估计在内的毒性 相对毒性指数对有机溶剂来说，更能反映化合物经呼吸道吸收的危害程度。,4、比重： 5、电离度和荷电性：,三、不纯物和化学物的稳定性,在生产环境中生产或使用的化学物质常含有一定数量的不纯物，其中有些不纯
6、物的毒性比原来化合物的毒性高，对此若不加注意，可影响对一些化合物毒性的正确评定。,例: 除草剂2,4,5-三氯苯氧乙酸(2,4,5-T) 早期研究此化合物时，样本中夹杂有相当量的四氯二苯-对位-二恶烷(TCDD)(30mg/Kg)，此种杂质毒性非常大，急性经口LD50(雌大鼠)仅为2,4,5-T的雌大鼠经口LD50的400万分之一。因此，即使2,4,5-T中杂质含量很低(低于0.5mg/kg)，仍影响其毒性。2,4,5-T的胚胎毒性是由于杂质所引起，而不是2,4,5-T本身所致。,四、毒物进入机体的途径,实验动物接触外来化合物的途径不同，其首先到达的器官将有差别，中毒效应也不相同。在相同化合物
7、剂量下，接触途径不同，其吸收速度、吸收率也不尽相同。 一般认为接触化合物吸收速度和毒性大小顺序： 静脉注射腹腔注射肌肉注射经口经皮,第二节 机体因素,物种间遗传学差异 个体遗传学差异 机体的其它因素,一、物种间遗传学差异：,1.解剖、生理的差异： 不同物种、种属、品系的动物的解剖、生理、遗传学和代谢过程均有差异。 例如肝脏分叶，狗为7叶，兔5叶，大鼠6叶，小鼠4叶，且大鼠无胆囊；大鼠和小鼠全年可发情，狗只有在春秋两季两次发情；体细胞染色体的数目狗为78条，兔44条，大鼠42条，小鼠40条，人46条。各种动物的脉率随体重增加而降低。此外，以人心脏每分钟输出量占总血量的比值为1，则小鼠为20，所以
8、化学物从血浆中清除的半衰期小鼠较人短，相同剂量的化学物对人体的作用时间比小鼠长。这可以部分解释人比小鼠对毒物更敏感。,2.代谢的差异：影响化学物毒性的主要因素 包括量和质的差异 量的差异意味着占优势的代谢途径不同，可导致毒性反应的不同。如小鼠每克肝脏的细胞色素氧化酶活性为141活性单位，大鼠为84，兔为22。苯胺在猪、狗体内转化为毒性较强的邻氨基苯酚，在兔体内则生成毒性较低的对氨基苯酚；萘胺在人体内经N羟化可诱发膀胱癌，而豚鼠肝脏内不能将其N-羟化，因而不诱发肿瘤。 代谢酶还存在质的差异。如猫，缺乏催化酚葡萄糖醛酸结合的同功酶，因而猫对苯酚的毒性反应比其他能通过葡萄糖醛酸结合解毒的动物敏感。,
9、二、个体间遗传学差异：,1.代谢酶的多态性 相酶 1氧化代谢酶 (细胞色素P-450) 2酯酶 3. 环氧水化酶 相酶 1谷胱甘肽转移酶(GST) 2其它相酶： 硫转移酶(ST)、甲基转移酶(MT)、乙酰基转移酶(NAT),2.修复功能的个体差异： 机体所有大分子在其损伤后都会出现相应的修复系统，其作用为将受损伤部位除去，再将空出部分按原样合成一个新的部分予以填补，使原有的结构和功能得以恢复。 修复过程中各种修复酶亦可能出现多态性，使修复功能出现明显个体差异。,3.受体与毒作用的敏感性 蛋白质对于各种外源化学物包括毒物的辨认、结合有高度的特异性与敏感性，会影响到外源化学物的生物活性。 高等生物
10、体内还有一类重要蛋白质就是受体蛋白，是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同受体上。受体本身可产生变异，它在细胞表面上分布的数量在不同个体、不同的生理状态下均可有差异。,三、宿主其它因素,(一)健康状况 (二)年龄,(三)性别 (四)生活方式,(五)营养条件,蛋白质良好的蛋白质营养状况，可提高机体对毒物的耐受能力，也可调节肝微粒体酶活性至最佳状态，增强机体解毒能力; 脂肪膳食中脂肪能增加脂溶性毒物在肠道吸收和体内蓄积;磷脂作为肝内质网生物膜的重要成分，适量的补充有助于提高混合功能氧化酶(MFO)的活性，加速生物转化及毒物排出;,糖类的生物氧化能快速地提供能量，并供给结合反应所需的葡萄糖醛酸。增加膳
11、食中碳水化合物的供给量，可以提高机体对苯、卤代烃类和磷等毒物的抵抗力。糖原的减少对肝脏解毒功能有不良影响。饥饿引起肝糖原减少，加剧四氯化碳、三氯甲烷的毒性。,（六）动物笼养形式 动物笼的形式、每笼装的动物数、垫笼的草和其它因素也能影响某些化学物质的毒性。,第三节 环境因素,气象条件,季节或昼夜节律,一、气象条件,（一）温 度：,汗量 NaCl排出，胃液分泌，胃酸，影响胃肠吸收,汗量造成尿量 经肾随尿液排泄的毒物在体内滞留时间,（二）气湿： 高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度
12、，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。 （三）气压 （四）日光,二、季节或昼夜节律,第四节 化学物的联合作用 （ joint action ）,两种以上化学物同时或先后作用于机体时产生的交互毒性作用。 有五种类型： 相加作用(additive effect) 独立作用(independent effect) 协同作用(synergistic effect) 加强作用（potentiation） 拮抗作用(antagonistic effect),相加作用(additive effect),指多种化学物同时存在时的毒效应为各化学物分别作用时毒效应的总和。 例：甲拌磷与乙酰甲胺磷 谷硫磷与苯
13、硫磷 谷硫磷与敌百虫,丙烯腈与氰氢酸的联合作用,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,独立作用 (independent effect),由于不同性质的毒物有不同的作用部位、不同的靶子，而这些部位与靶子之间在功能关系上不密切，因而出现各自不同的毒效应。,协同作用 (synergistic effect),多种化学物同时存在时的毒效应超过各单个化学物分别作用时毒物效应的总和。,其中某一成分能促使机体对其他成分的吸收加强、降解受阻、排泄延缓、蓄积增多或产生高毒代谢产物等，从而使毒性增强。,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,化学物C,效应C,马拉硫磷和苯硫磷的联合作用-协同（增强）：
14、 因为苯硫磷能抑制肝脏中降解马拉硫磷的酯酶， 使马拉硫磷的降解受阻，毒性增强。,加强作用 （potentiation effect）,指一种化学物对某器官或系统并无毒性，但与另一种化学物同时或先后暴露时使其毒性效应增强，称为加强作用。（也属于协同作用）,拮抗作用 (antagonistic effect),多种化学物同时存在时的毒效应低于各化合物分别作用时毒效应的总和 。,亚硝酸盐和氰化物的联合作用,化学物A,效应B,化学物B,效应A,靶器官,效应C,在消化道可拮抗镉、铅、汞、铜等的吸收。 在体内可恢复被铅等损害的一些酶的活性。 锌能诱导肝脏合成金属硫蛋白，后者能结合镉、汞等毒物，使之暂时隔离
15、封闭，减少其毒性。 锌可使还原型谷胱甘肽生成增多，升高谷胱甘肽过氧化物酶(GSHPx)和谷胱甘肽转硫酶的活性。 因此锌具有抗氧化能力，保护机体不受或少受自由基的攻击。锌能提高机体免疫功能，而许多毒物的致病机理之一就是损害机体的免疫功能。故锌能提高抗毒能力。,锌对金属毒物有直接、间接的拮抗作用,一些物理因素与化学毒物共同作用于机体时 可影响化学物的毒性 例如 温度在30以上时，酚和甲醛的联合毒性作用增强。紫外线照射不足和高温都可使机体对六氯苯的抵抗力降低，而最适剂量的紫外线照射，可提高机体对六氯苯的耐受性。噪声能增加耳毒性药物如卡那霉素对耳蜗的损害作用。一些能引起代谢低下、体温下降的毒物，在低温条件下毒性作用增加。,思考题,熟悉影响毒性作用的四大因素！ 联合作用主要包括哪些？ 化学物如何影响毒性作用？ 哪些环境因素会影响毒性作用？ 主要有哪些机体因素影响毒性作用？,