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1、1,帕金森病治疗,青岛大学医学院附属医院 谢安木博士 主任医师,2,数学家陈景润、奥斯卡影后凯瑟琳赫本、拳王阿里,3,帕金森病的现状,常见的神经系统变性疾病,第二位 全世界 400万；中国172万左右；美国50万-100万 美国每年新发6万左右 中国55岁以上的人患病率为1%；75岁以上人群的患病率达到了2.5 严重的社会和家庭的负担：全世界的医疗消费高达110亿美元/每年,4,帕金森病的临床表现（运动症状）,一、震颤(tremor) 特点：静止性为主、节律性， 每秒4-8次 。 震颤常表现在肢体的远端。 二、肌张力增高(rigidity) 特点：强直性、齿 轮样 面具脸、走路时上肢摆动减少
2、三、运动迟缓 (bradykinesia) 动作缓慢、笨拙；转身、翻身困难；精细动作减慢如解钮扣、系鞋带；面具脸：面容呆板、双眼凝视、瞬目减少；口咽腭肌运动障碍，语速减慢，语音低调；小写症 四、姿势异常 五、步态异常：慌张步态,5,帕金森病的症状非运动症状,神经精神症状认知功能减退、抑郁焦虑、幻觉、言语障碍 睡眠障碍失眠、日间睡眠过多、睡眠发作 自主神经功能异常胃肠道症状（流涎、吞咽困难、恶心或呕吐、便秘）、泌尿系症状（尿频、排尿困难）、低血压、性功能障碍、多汗、皮脂腺分泌过多（油脂面） 感觉异常肢体痛（肌强直）、嗅觉异常,6,6,一 药物治疗,7,7,PD药物治疗的原则和目标,国内和欧美指南
3、均公认的原则,长期服药，相对控制症状 终生性，对症治疗，治疗后症状改善程度依次为： 肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍姿势反射 最小剂量，最佳效果 “剂量滴定原则”以最小的剂量达到最佳的效果 强调“细水长流，不求全效” 权衡利弊，联合用药，强调个体化,8,8,PD药物治疗的原则和目标,国内和欧美指南均公认的目标,PD治疗的总体目标 延缓病情的进展、控制疾病的症状，从而维持 和/或改善患者的生活质量（QOL） PD治疗的具体目标 尽可能延长症状控制的年限，尽量减少药物的 不良反应和并发症,9,9,年老患者（65岁）或有认知障碍患者,复方左旋多巴+COMT-I,复方左旋多巴,复方左旋多巴+ COMT
4、-I,年轻患者(65岁)且无认知功能障碍,DR激动剂(普拉克索）,安坦(用于震颤为主的患者) 金刚烷胺,DR激动剂（普拉克索）/司来吉兰+复方左旋多巴COMT-I,手 术 治 疗,司来吉兰,复方左旋多巴,图 PD的治疗策略,抗PD药物选择的策略,10,10,抗PD药物的分类-症状性治疗,多巴制剂：左旋多巴和复方左旋多巴 多巴胺受体激动剂：普拉克索（森福罗）、泰舒达 抗胆碱能制剂：盐酸苯海索 金刚烷胺 单胺氧化酶B型抑制剂（MAO-BI）：司来吉兰 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT-I）:托卡朋，恩他卡朋,11,获得循证医学明确推荐的对早期病人单药治疗的药物： 左旋多巴、多巴胺受体激动剂
5、、 MAO-B抑制剂,11,12,12,药物治疗多巴胺替代疗法 （ 左旋多巴制剂）,左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物-“金标准”,13,13,药物治疗多巴胺替代疗法 （ 左旋多巴制剂）,机制 ：补充外源性多巴胺前体 作用:对各期病人均有效,它对运动迟缓和肌僵直疗效好,对震颤也有效 治疗原则 ： 应从小剂量开始 ，缓慢增加剂量，使用剂量应个体化 饭前或后1小时服用 对中、晚期病人与其它药物合用,14,14,药物治疗多巴胺替代疗法 （ 左旋多巴制剂）,副作用 ： 消化道症状 体位性低血压 、心律失常 焦虑 、错乱、幻觉,15,15,药物治疗多巴胺替代疗法 （ 左旋多巴制剂）,
6、副作用： 运动波动(Motor Fluctuations) 疗效减退或剂末恶化 开关现象 僵住 异动症(dyskinesia) 关期肌张力不全(Early-morning dyskinesia) 峰期舞蹈运动(Peak-dose dyskinesia) 剂初和剂末异动(Onset and end-of-dose dyskinesia),16,16,药物治疗多巴胺替代疗法,剂 型 ： 标准型美多巴 （standard) ：200mg左旋多巴 + 50mg苄丝肼（脱羧酶抑制剂） 多巴胺缓释剂（HBS）即息宁：200mg左旋多巴 +50mg卡比多巴控释剂,17,17,药物治疗多巴胺替代疗法,控释片息
7、宁(Sinemet) 特点： 减低血浆药物峰值浓度 延长血浆药物浓度时间 减少用药次数 消除运动功能波动 由于生物利用度比普通片低25，故其用量要比普通 片多30左右。起效慢，如需起效快，则首剂初应用普通片。 主要应用于运动波动、夜间运动障碍、晨僵,18,18,药物治疗多巴胺受体激动剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中、晚期病人。它不易引起运动障碍和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的使用 。 机制：直接作用突触后多巴胺受体。 副作用：消化道症状、体位性低血压、 幻觉及意识模糊、其他非运动症状如冲动控制障碍（impulse control disorders病理性赌博、性功能亢进
8、、强迫购物、binge eating、hoarding、compulsive hobbyism or punding)等 。,19,19,药物治疗多巴胺受体激动剂,Pramipexole （普拉克索森福罗） 非麦角类多巴能激动剂 （D2、D3） 剂量：0.25mg、1mg 用法：0.125mg tid 逐渐增加,一般剂量0.5mg tid,20,20,普拉克索临床疗效,21,普拉克索早期PD治疗得到EFNS指南推荐,普拉克索有效改善运动症状 （EFNS指南A级推荐）,EFNS指南： 欧洲神经病学会联盟帕金森病治疗指南,22,森福罗普拉克索治疗PD在中国和EFNS指南推荐,中国2009年帕金森病
9、治疗指南第二版,中华神经科杂志，2009， 24(5): 352-355 Eur J Neurology, 2006,13:1170-1185,65岁不伴有智能减退的患者首选： 非麦角类多巴胺受体激动剂,23,23,循证医学 普拉克索（森福罗）无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据； 普拉克索（森福罗）在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有A级的推荐级别。因此为临床用药选择提供了充分依据。,24,24,药物治疗其他多巴胺受体激动剂,溴隐亭（Bromocriptine) 作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作 用 ，半衰期长（7小时）
10、，约为美多巴和息宁的两倍。 剂量及应用： 2.5mg/片，0.625mg qd 每隔35天增加 0.625mg，治疗剂量2.5mg-5mg tid. 副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精 神症状(幻觉） 慎用：近期心梗、消化道溃疡、严重周围血管病,25,25,其它多巴胺受体激动剂,Ropinirol （罗匹尼罗） 非麦角类D2受体 运动和日常生活评分减少 恶心、头晕、头痛、睡眠障碍,26,26,药物治疗 MAOB-I抑制剂（Selegiline),机理： 增加多巴胺 抑制MAO-B活性，减少DA分解 抑制突触前膜DAT对突触间隙的多巴胺的再摄取 增加DA，能促进TH（酪氨酸羟化酶）的
11、合成 神经保护作用 抗兴奋性氨基酸毒性 神经生长因子样作用 抗自由基 抗毒素引起PD作用 促进有活性的星型胶质细胞增生 抑制氧化应激反应,27,27,思吉宁作用机理,28,28,思吉宁- 神经细胞保护作用,MPTP,MPP+,29,29,药物治疗 MAOB-I抑制剂（Selegiline),作用： 推迟左旋多巴的使用 改善左旋多巴治疗后出现的症状波动 增加和延长左旋多巴的疗效 减少左旋多巴的用量,30,30,药物治疗 MAOB-I抑制剂（Selegiline),思吉宁（司雷吉兰）first mouth:5mg bid,避免夜间服用，later,5mg qd or bid. 避免同SSRI合并应
12、用,31,31,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),机制： 增强左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血浆浓度。 甲基多巴形成的减少可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑内。 可稳定左旋多巴的血浆浓度，避免峰值浓度的产生而引起症状波动的副作用。,32,32,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),作用： 适用于病人出现剂末效应或“开-关”现象 显著减少“关”的时间和增加“开”的时间 减少左旋多巴的用量以及症状波动的发生 改善病人日常生活功能 早期合并使用多巴制剂可减少多巴制剂的用量（staleval),33,33,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI
13、),答是美 (Tasmar or Tolcapone) ：外周和中枢 100mg 或 200mg, bid-tid Comtan or Entacapone：外周抑制剂100mg 或 200mg, bid-tid 可与左旋多巴同时服用,34,34,COMTAN提高左旋多巴的释放:,显著地增加进入大脑的左旋多巴,Gordin et al. 2002,优化左旋多巴的药代动力学,35,35,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,36,36,CDS的概念持续性的多巴胺能刺激,Stocchi F et al. Movement Disorders 2000; 15 (Suppl 3): 127.,37,37
14、,药物治疗儿茶酚氧位甲基转移酶抑制剂（COMTI),副作用： 病人可在加药的短时间内即出现运动障碍， 此时可通过减少左旋多巴的用量20-30来调 整。 5-6病人用药后可出现严重的腹泻。 每月查肝功能一次，有肝硬化病人禁用 。,38,38,药物治疗抗胆碱能药物,药物：安坦（1-2mg tid) 作用：对早期以震颤为主的病人有效 机制：乙酰胆碱抑制剂 副作用：精神症状、口干、排尿障碍尿潴留、扩瞳、心动过速、记忆减退、意识模糊等、青光眼、口干、便秘。对65岁以上或有认知障碍者不用、70岁以上尽可能不用安坦 。,39,39,药物治疗抗胆碱能药物,安坦禁忌症 严重心血管系统病变 严重消化道病变 精神病
15、 癫痫 青光眼 痴呆,40,40,药物治疗金刚烷胺（Amantadine),药物：金刚烷胺(100 qd bid or tid) 作用：早期的运动迟缓和震颤有效、可与多巴制剂联合用药，可降低dyskinesia.用于早期或较轻的病例 机制：弱兴奋性氨基酸受体阻断剂。加强突触前合成，激动D1受体，释放DA；减少DA的重吸收； 副作用：少，恶心、眩晕。精神异常、可加重精神症状。 肾功能减退时不用。忌急撤药 。视幻觉，老年人多见，停药消失。下肢网状青斑、踝部红斑水肿、致畸作用 。,41,41,药物治疗帕金森药物的副作用,消化系统 循环系统 神经系统 精神症状,42,42,帕金森药物的神经系统副作用的
16、表现,PD的运动波动 PD的运动障碍,43,43,神经系统副作用运动波动(Motor Fluctuztions),与病情、年龄、病程有关 剂末效应（End of dose Wearing off）：用药有效时间缩短，再用药好转， 开关现象（On-off phenomena）：症状在突然缓解与加重之间波动，开减轻关加重 晨僵（Early morming off） 僵住现象（freezing） 剂量高峰多动症,44,44,神经系统副作用异动症,运动障碍：（Dyskinesias）出现类似舞蹈症、手足徐动症的不自主动作 峰值异动(Peak-dose dyskinesias)：在血药浓度高峰期，用药1
17、2小时 双相异动(Onset and end-of-dose dyskinesias)：在剂峰和剂末均可出现 关期肌张力不全（Early-morning dystonia） 肌张力障碍：峰值咽部肌张力障碍、 体位性肌张力障碍、 面肌张力障碍 早期足部肌张力障碍：足和小腿痛性肌痉挛，多发生于清晨服药之前 呼吸异动 舞蹈 肌阵挛 静坐不能,45,45,神经系统副作用,其它副作用 弥散性痛，阵发性痛 下肢痉挛,46,46,药物治疗帕金森药物的副作用 帕金森药物的消化系统副作用,恶心 呕吐 麻痹性肠梗阻 咽部狭窄 肝功 转氨酶增加（暂时性）,47,47,药物治疗 帕金森药物的副作用,副作用的处理,48
18、,48,CNS副作用处理,调整剂量（加、减） 调整次数 调整用药时间 改换药 并用其它药 假日处理 对症处理 手术,49,49,副作用处理 其它系统副作用处理,精神系统 氯氮平 : 能与D1 、D2受体结合 1 静止性震颤 2 减少不自主的运动 3 减少开关现象 量从小大 25mg-400mg/天 antideppresion anti demetia,50,50,副作用处理 其它系统副作用处理,1、 周围作用（多为近期）（含延髓催吐中枢） 恶心呕吐食欲缺乏 吗叮啉 肝功、转氨酶增加（暂时性） 护肝药 2 、循环系统 心率失常 B-阻滞剂 体位性低血压 卡别多巴、氟氢考的松、弹性长统袜,51,
19、51,二、保护性治疗,52,52,保护性治疗,抗氧化应激增强，自由基清除剂 VitE,C 没有足够的证据表明vit E有神经保护作用。 MAOBI B型抑制剂：丙炔苯丙胺，Lazabemide 混合型抑制剂 线粒体呼吸功能增强，辅酶Q10、NADH、肉碱 神经营养因子：GDNF、BDNF 多巴胺受体激动剂，特别是D3，如溴隐亭、泰舒达、森福罗 兴奋性氨基酸受体阻断剂：Remacemide NMDA拮抗剂 金刚烷胺 改善生物能量代谢：辅酶Q10（PD病人黑质的辅酶Q10水平是低 的，补充该药 可以增加DA含量，同时可以作为一种抗氧化剂,53,53,神经保护性治疗,最近研究表明左旋多巴不仅能症状治
20、疗还具有神经保护作用（Beom S.JEON,SOUTH Korea, the role of levodopa, Asian and Oceanian Parkinsons Disease and Movement Disorders Congress(AOPMC) 2011,3,54,PD主要非运动症状处理,55,疼痛 发生率：60%-70% 临床特点：多位于颈部、脊柱旁、腓肠肌、关节痛、全身痛 继发性疼痛：骨关节病变 与症状波动相关的疼痛：剂末现象、异动症、痛性肌张力障碍 疼痛的处理：抗PD药物治疗较单纯镇痛处理更有效,56,入睡困难和睡眠维持困难 与夜间PD症状有关： 加用左旋多巴控释
21、片、DR激动剂或COMT抑制剂 与异动症有关： 将睡前服用的抗PD药物减量 调整服药时间： 司来吉兰早、中午服，金刚烷胺下午4点前服 加用镇静催眠药,睡眠障碍,57,日间过度嗜睡(EDS) 发生机制： 部分是夜间失眠的补偿 部分与药物有关 部分与抑郁和认知功能障碍有关 严重程度评定：Epworth 睡眠量表(10分提示EDS) 治疗： 停用对睡眠有影响的药物 鼓励患者增加活动 养成良好的睡眠卫生习惯 可以考虑使用莫达非尼,58,不宁腿综合症(RLS) 发生率：PD患者约为正常人的两倍 临床特点 强烈的活动下肢的冲动、下肢不适感 休息或静止状态下症状加重 活动后症状缓解 夜间症状加重 评价标准：
22、RLS严重程度评分(IRLS) 治疗 首选多巴胺受体激动剂或左旋多巴 次选加巴喷丁、鸦片类药物、氯硝西泮,59,REM睡眠期行为障碍(RBD) 临床表现：REM睡眠期生动的梦境，伴肢体活动 发生率：约为1/3，可先于运动症状出现 治疗 停用三环类抗抑郁药和思来吉兰 氯硝西泮可能是控制RBD最有效的药物 (睡前0.25-1.0mg) 褪黑素(睡前3-12 mg) 左旋多巴和多巴胺受体激动剂可能有效,60,抑郁 发生率：约10-45% 优化抗PD治疗 三环类抗抑郁药：阿米替林可能用于治疗PD相关抑郁症状（ANN指南，C级） SSRIs和其他新型抗抑郁药物：副作用发生率可能低于三环类抗抑郁药 多巴胺
23、受体激动剂（如：普拉克索）具有抗抑郁治疗的循症医学证据 尚无足够证据支持经颅磁刺激和电抽搐疗法对PD相关抑郁的疗效（ ANN指南， U级）,神经精神症状,61,焦虑 发生率：约40% 临床表现 可表现为广泛性焦虑症、社交焦虑和惊恐发作 与运动症状波动关系密切，66%的症状波动患者存在焦虑， 大部分发生在“关”期 治疗 “关”期焦虑症患者多巴胺能治疗有效 抗焦虑药物，如SSRIs、苯二氮卓类 丘脑底核DBS能有效控制焦虑症状,62,精神障碍 临床表现 视幻觉： 发生率约40%，常为人物、动物等非恐怖的影像 妄想： 怀疑配偶不忠、亲属偷窃自己财物 发病机制 与PD本身有关：杏仁核和海马旁回病变 药
24、物副作用 继发于认知功能障碍,63,精神障碍 一般治疗 控制诱因 感染和代谢性疾病、体液/电解质失衡、睡眠障碍 减少多药合用 抗抑郁剂、抗焦虑药物、镇静催眠药物 减少抗PD药物 停药顺序：抗胆碱能药物金刚烷胺思来吉兰 DR激动剂L-dopa,64,精神障碍 药物治疗 增加非典型抗精神病药物 氯氮平：ANN指南B级推荐，应监测血常规和肝功能 奎硫平：ANN指南C级推荐 奥氮平和利培酮：不推荐 典型抗精神病药物 可加重PD症状，不推荐 加用胆碱酯酶抑制剂 卡巴拉汀：EFNS指南B级推荐 多奈哌齐：EFNS指南C级推荐,65,认知功能障碍治疗策略(EFNS指南) 停用可能加重认知功能损害的药物： 抗
25、胆碱能药物（B级） 金刚烷胺（C级） 三环类抗抑郁药（C级） 托特罗定和奥昔布宁（C级） 地西泮（C级） 加用胆碱酯酶抑制剂： 卡巴拉汀（A级） 多奈哌齐（C级） 加兰他敏（C级） 考虑到他克林的肝毒性，不推荐其用于PDD的治疗,Horstink M, et al. Eur J Neurol, 2006, 13:1186-202,66,便秘 发生率：约70% 临床特点 可能发生在运动症状之前 对多巴胺能药物反应差 治疗 停用抗胆碱药物 非药物治疗：增加饮水、高纤维食物、增加活动 使用软便剂、缓泻药、乳果糖等 加用多潘立酮,自主神经功能障碍,67,吞咽困难和流涎 吞咽困难 一般发生在疾病晚期 可
26、导致窒息和误吸 处理：软食、流质饮食，必要时胃造瘘手术 流涎 主要原因为吞咽减少 可使用抗胆碱能药物，如甘罗溴铵,68,排尿异常 发生率：27%39% 逼尿肌活性增高：尿频、尿急、夜尿 睡前避免饮用咖啡、限制睡前水分摄入 加用外周抗胆碱药：奥昔布宁、托特罗定 加用鼻内去氨基精加压素喷雾剂,69,排尿异常 逼尿肌活性降低： 小便起始困难、膀胱排空障碍、漏尿症 治疗：受体阻滞剂，如特拉唑嗪，睡前服,70,体位性低血压 发生率：约50% 药物治疗 米多君（管通）：兴奋外周肾上腺素受体，起始剂量2.5 mg/日（EFNS指南A级推荐） 氟氢可的松，增加水钠潴留，起始剂量0.1 mg/日 监测血压，防止
27、出现卧位高血压,71,体位性低血压 非药物治疗 避免加重因素：饱餐、饮酒、高温、药物（包括左旋多巴和DR激动剂 ） 增加钠盐摄入 抬高床头1030度 穿弹力丝袜 仅餐后血压降低者，应鼓励少食多餐,72,出汗异常 临床表现：大部分为多汗，少数为少汗 发病机制：可能与下丘脑损伤有关 症状特点 症状波动的患者更易出现 大部分发生在“关”期，少部分发生在“开”期 治疗 减少症状波动 加用抗胆碱能药物,73,性功能障碍 大多数表现为性功能减退 加用昔多芬（伟哥）（ EFNS指南A级推荐） 加用多巴胺受体激动剂：阿普吗啡和培高力特 少数为性功能亢进 停用多巴胺受体激动剂 症状严重者可加用抗精神病药物,74,74,生活上的注意,保持情绪稳定：心理安慰及治疗。 保持身体的活动力：按摩温水浴。,75,75,饮食,影响左旋多巴类药物在胃肠的吸收 抗胆碱能药物延迟胃排空,即影响吸收 抗酸剂、D2受体激动剂能加快胃排空，促进吸收 高蛋白食物延迟胃排空，氨基酸干扰通过肠粘膜及BBB，即影响吸收 故提出 服用制酸剂 中餐碳水物为主 减少蛋白饮食，晚餐可增加蛋白质 给药应在餐前半小时或餐后1-1.5小时，但餐前用药更好 便秘：保持活动，多饮水，增加粗食，必要时才用药。,76,76,教育、营养、锻炼和物理治疗,77,77,谢谢,