特殊人群丙型肝炎的抗病毒治疗ppt课件.ppt

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1、特殊人群丙型肝炎抗病毒治疗,北京大学人民医院 北京大学肝病研究所 郭芳,丙型肝炎的进展,正常 肝脏,急性感染,慢性感染 (80%),慢性 肝炎,感染自发清除 (20%),肝硬化 (20%),肝癌 (1-7%)/年,失代偿 ( 30%/10年),相对缓慢进展 ( 70%),相对稳定 (80%),快发展,慢发展,感染后 20 年,嗜酒, 合并HIV或HBV感染，移植后,感染后 30 年,女性, 感染时年青,Lauer & Walker. N Engl J Med 2001 Ghany MG, et al. Hepatology, 2009,49:1335,丙型肝炎治疗的目标,主要目标 清除病毒,最

2、终目标 ：延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展 减少延缓肝硬化的发生 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生 改善患者生存质量,特殊人群丙型肝炎 (Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗 器官移植术后丙型肝炎的治疗 儿童丙型肝炎的治疗 合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗 合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗 合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,肝硬化疾病的进展,肝硬化,腹水,11%/yr,2.5%/yr,食道静脉曲张出血,1.1%/yr,40%/yr,肝肾综合征,0.4%/yr,68%/yr,1.5%/yr,86%/yr,肝癌,死亡,Buti M et al

3、. J Hepatol 2000,Camma C, et al. Hepatology, 2004,39:333-342,荟萃分析显示： Peg-IFN联合利巴韦林治疗降低了慢性丙型肝炎肝纤维化,荟萃分析显示： 丙型肝硬化患者中，SVR者的肝癌发生率低于未治疗者,Camma C, et al. Journal of Hepatology, 2001,34:593-602,荟萃分析显示： 丙型肝硬化患者中，SVR者的肝癌发生率低于未获得SVR者,Single AK, et al. CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY, 2010,8:192199,美国

4、肝病学会丙型肝炎指南,推荐意见47： 代偿性丙型肝炎肝硬化患者(CTP class A)可以给予标准剂量的Peg-IFN和RBV治疗，但需要密切监测副作用 (Class I, Level A)。,丙型肝炎失代偿性肝硬化的抗病毒治疗,Iacobellis A, et al world J Gastroenterol , 2008,14(42): 6467-647,美国肝病学会丙型肝炎指南,推荐意见48： 丙型肝炎失代偿肝硬化应该考虑肝移植 (Class I, Level B). 推荐意见49： 丙型肝炎失代偿肝硬化的抗病毒治疗优先考虑准备移植者(Class IIb, Level B)， 干扰素治

5、疗可从低剂量开始(CTP class B and C)， 在有经验的医生严密监测副作用下进行。,美国肝病学会丙型肝炎指南,推荐意见50： 治疗相关的贫血和白细胞降低可以用生长因子进行治疗，改善生活质量，减少抗病毒药物的剂量调整。,HCV相关肝硬化治疗最新一项meta分析,26个中心 568例患者，平均随访达35个月 PEG-IFN联合RBV治疗HCV相关肝硬化 总体HCV相关肝硬化患者抗病毒治疗的SVR率30.7% 与SVR相关的因素 非基因1型 完成的剂量和疗程在治疗计划的80% GGT76 IU / ml 基线HCV RNA 载量600 000IU/ml 超声下没有门脉高压的证据,Fern

6、ndez-Rodrguez CM, et al. Am J Gastroenterol. 2010, 10. Epub ahead of print,比较HCV 相关肝硬化患者5年生存率，在有SVR组与无SVR组分别为91%和59% 患者不能达到SVR的独立预测因素 基线血清白蛋白 3.9 g /dl 胃镜下存在食道静脉曲张,HCV相关肝硬化治疗最新一项meta分析,Fernndez-Rodrguez CM, et al. Am J Gastroenterol. 2010, 10. Epub ahead of print,国际肝移植学会专家组 关于肝硬化应用干扰素的建议指南（2003）,特殊人

7、群丙型肝炎 (Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗 器官移植术后丙型肝炎的治疗 儿童丙型肝炎的治疗 合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗 合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗 合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,失代偿性肝硬化 逐渐增加的IFN和RBV剂量（目标剂量：IFN 3 MU，每周3次；RBV 1-1.2 g/d） 患者SVR总体达2430（基因1型：SVR13，2/3型：50） 聚乙二醇干扰素（Peg-IFN）和利巴韦林（RBV）联合治疗 副反应比例明显增加 有SVR患者80在术后没有复发；无效或复发患者进行肝移植后，均发生HCV复发。,移植前的

8、预防治疗：术前达到SVR可以减少术后HCV复发的危险,Forns X, et al. Hepatology, 2004,40:498. Crippin JS, et al. Liver Transpl, 2002,8:350-355.,等待肝移植的失代偿丙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗,Everson GT. Clin Gastro Hepatol. 2005;3:S106-S112.,Patients (%),移植后病毒阴性*,EVR,0,20,40,60,80,100,10,30,50,70,90,SVR,移植,Everson Forns Thomas Crippin,*不论是否达到SVR,

9、治疗的耐受性 肝脏疾病的严重程度 处于Child B或C级患者，多数出现副反应，副反应中多数项趋于严重程度，导致研究的中断 脾功能亢进的存在使基础血细胞水平较低 受累于肝脏的肾功能不全,移植前的预防治疗,Forns X, et al. Hepatology, 2004,40:498. Crippin JS, et al. Liver Transpl, 2002,8:350-355.,移植后的预防性抗病毒治疗,HCV的特异性中和性抗体 针对HCV的特异性中和性抗体在急性HCV感染中已被证实随着HCV RNA的减少而增加 给HCV暴露者注射丙肝高效价免疫球蛋白（HCIG）可以延缓急性丙肝的发生，但

10、不能完全阻止肝炎 更加精确的量化HCIG及深入探讨急性HCV感染过程中机体的变化是在今后的研究中所必须 针对HCV包膜的单克隆抗体对阻止肝移植患者HCV复发的作用正在研究过程中,Bartosch B,et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003,100:14199-14204. Lavillette D, et al. J Virol, 2005,79:6023-6034.,优势：移植后早期低病毒载量可以导致更高的SVR，肝脏基础良好，没有进展性的纤维化和硬化可以保证治疗效果和耐受性,移植后的预防性抗病毒治疗： 理论基础,移植后的预防性抗病毒治疗,单独进行IFN治疗

11、病毒学应答仅为0-17 单用Peg-IFN SVR与非肝移植患者相比较低：8-45 Peg-IFN联合RBV 可以增加SVR，达到9%-39,Singh N, et al. Transplantation, 1998,65:82-86. Sheiner P, et al. Hepatology, 1998,28:831-838. Chalasani N, et al. Hepatology, 2005,41:289-298. Terrault NA,et al. Liver Transpl, 2006,12:1192-1204.,移植后的预防性抗病毒治疗,治疗的耐受性 IFN的应用延缓了肝移植

12、术后丙肝的进程，但治疗过程中普遍存在不良反应，最常见的是粒细胞减少，但干扰素的应用并没有增加排斥反应的发生率 由于患者处于肝移植术后早期，新肝功能尚未恢复, 普遍存在贫血、粒细胞减少、血小板减少等，干扰素的不良反应常导致治疗中断， 限制治疗,Singh N, et al. Transplantation, 1998,65:82-86. Sheiner P, et al. Hepatology, 1998,28:831-838. Chalasani N, et al. Hepatology, 2005,41:289-298. Terrault NA,et al. Liver Transpl, 2

13、006,12:1192-1204.,移植后的预防性抗病毒治疗： 局限性,术后早期大量应用的免疫抑制剂可以减少期望的效果， 在移植后的1-2个月中，只有40的患者同时具有病情的稳定和足够的血细胞数量 耐受性较差，大于50的患者需要进行剂量调整,早期进行预防性抗病毒治疗，需要更加有效并且耐受性更强的抗病毒药物,炎症坏死程度改善，但纤维化程度并没有改善，而后者往往与治疗前肝脏纤维化程度相关 治疗前处于进展阶段的患者往往没有改善的表现，组织学的改善往往滞后于病毒学和血清学的改善,肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗,Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:2

14、61-268. Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674.,肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗,对无应答或不耐受的病人转换为逐渐增加剂量 Peg-IFN-2a(90ug/周，3个月内逐渐增加到180ug/周)联合RBV(7mg/Kg开始，在3个月内增加到11mg/kg)治疗，EVR：10% 转换为逐渐增加剂量的派罗欣联合RBV，EVR：33% 初步数据显示逐渐增加剂量的Peg-IFN-2a联合治疗方案的耐受性在一些病人中优于Peg-IFN-2

15、b的治疗方案，因此能提高那些不能耐受患者治疗时病毒学应答,Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:261-268. Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674.,肝移植后HCV复发后的抗病毒治疗,但即使使用在移植后多年病情稳定的患者中，治疗的耐受性仍然是重要的问题 在移植后患者使用RBV的最大剂量比非移植患者要少200-600mg 由于副反应导致的剂量调整和治疗中断很常见，特别是RBV的副反应

16、生长因子与促红细胞生成素：纠正粒细胞减少和贫血,Triantos C, et al. Transplantation, 2005,79:261-268. Neff GW, et al. Transplantation, 2004,78:1303-1307. Dumortier J, et al. J Hepatol, 2004,40:669-674.,OLT（原位肝移植）后重复感染HCV的患者的头对头比较 结果,设计: 前瞻性、随机 (2006 2009) 国家: 西班牙 研究人群: 68 例肝移植后HCV感染的患者 (肝活检) 基因型: 未提供 治疗方案: PEGASYS + RBV: 34

17、例患者 PegIntron + RBV: 34例患者,Aguilera et al, EASL 2010, poster,OLT（原位肝移植）后重复感染HCV的患者的头对头比较 结果,Aguilera et al, EASL 2010, poster,两组中， Peg-IFN 减量、 peg-IFNs或RBV早期停药没有显著差异 摘要中的结论: 对于重复感染的丙肝患者， PEGASYS /RBV的疗效和耐受性与PegIntron /RBV的相似,APASL指南肝脏移植术患者HCV治疗建议,考虑行肝移植的丙型肝炎患者，其最低标准应与其它原发肝脏疾病相同。(II-2) 肝移植后，预防性抗病毒治疗以

18、预防丙型肝炎复发(移植后6月)且疾病严重的患者应进行治疗。首选方案是Peg-IFN+RBV治疗至少48周(I) 在移植后早期应避免过度免疫抑制。(II-2) 在移植后后期也应避免激素快速撤退。(III),特殊人群丙型肝炎 (Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗 器官移植术后丙型肝炎的治疗 儿童丙型肝炎的治疗 合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗 合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗 合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,APASL指南：儿童丙型肝炎建议,围产期获得性 HCV感染必须在大于18月龄后检测到抗-HCV才可诊断(II-2) 在小于18月龄的婴儿，可

19、以在出生 2月后进行PCR和肝功能试验、PCR阳性有重要提示价值(II-2) 由于儿童丙型肝炎很少有快速疾病进展，可以到2岁后再对儿童进行治疗，而且最好参加临床试验(II-2) 初步资料表明：儿童应用Peg-IFN联合RBV治疗与成人相比，有着相同的甚至更好的应答率。儿童应用RBV的附加效果正在评估当中(II-2),儿童丙型肝炎治疗RCT试验汇总,11例,14例,17例,55例,Jia Hu, et al. Treatment of Hepatitis C in Children: A Systematic Review. July 2010,儿童丙型肝炎治疗meta分析SVR,PEG-IFN

20、 联合 ribavirin的持续病毒学应答率30%到100%。 与成人类似，SVR在基因2型和3型中较1型高。不良反应包括流感样症状和中性粒细胞减少。,Jia Hu, et al. Treatment of Hepatitis C in Children: A Systematic Review. July 2010,特殊人群丙型肝炎 (Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗 器官移植术后丙型肝炎的治疗 儿童丙型肝炎的治疗 合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗 合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗 合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,中国静脉药瘾者合并HCV

21、 感染流行率,Xia X et al. Epidemiology of hepatitis C virus infection among injection drug users in China: Systematic review and meta-analysis. Public Health. 2008 Oct;122(10):990-1003.,静脉药瘾者中，合并HIV感染者显著增加了HCV的感染率,Xia X et al. Epidemiology of hepatitis C virus infection among injection drug users in China

22、: Systematic review and meta-analysis. Public Health. 2008 Oct;122(10):990-1003.,(OR17.70，95% CI 5.57-56.29，P=0.000),HCV 感染者同时合并HIV感染，其肝硬化发生率显著增加,27个中心，7666例患者，其中2636例HIV/HCV合并感染，4970例HCV单纯感染，发生肝硬化的几率显著增高(P0.0001)，单纯感染在20-30年后为21% (16%-28%)，混合感染为49%(40%-59%)。对于non-HAART 患者和HAART 患者进行分别分析，HAART不能减缓HI

23、V患者中HCV对肝脏的损伤速度。,肝硬化：F4-6 MHAI 或 F3-4 Metavir and Scheurer.,合并HIV感染丙型肝炎抗病毒治疗,HEPATOLOGY, April 2009,HIV 患者抗丙型肝炎治疗meta分析,Alfonso Iorio, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jan 20;(1):CD004888,APASL指南HCV与HIV 合并感染治疗,在对内肝患者进行暴露风险评估和筛查前的咨询后，建议对有指征患者进行HIV常规筛查。 去羟肌苷(Didanosine)可以增加发生高乳酸血症和肝衰竭的风险。因此 HCV

24、治疗期间应避免使用此药。(II-1),特殊人群丙型肝炎 (Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗 器官移植术后丙型肝炎的治疗 儿童丙型肝炎的治疗 合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗 合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗 合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,HBsAg阳性者中抗-HCV流行率,Liu ZH, Hou JL. International Journal of Medical Sciences, 2006,3:57,年,HCV/HBV共感染增加了肝硬化失代偿发生的危险性,Benvegn L, et al . Gut 2004;53:744749,

25、年,HCV/HBV共感染增加了肝癌发生的危险性,Benvegn L, et al . Gut 2004;53:744749,1986 至 1996, 意大利，前瞻性研究 312 例，(43 HBV阳性，254 HCV 阳性，15 共感染) 随访中位数 93 月,APASL指南对HCV/HBV合并感染的建议,推荐在慢性丙型肝炎的患者，尤其是IDU(静脉吸毒者)或其他高危人群，进行HBsAg的常规筛查 对HBsAg阴性的慢性丙型肝炎患者进行而清HBV DNA的常规检测理由不充分。 对HCV和HBV合并感染者应进行HCC筛查包括肝脏超声和AFP等检测 HCV和HBV合井感染者接受抗病毒的指征与单独感

26、染者相同 治疗前确定哪种病毒占优势对治疗很有帮助 抗-HCV阳性、HBsAg阳性和HCV RNA阳性的患者，推荐使用Peg-IFN 联合利巴韦林治疗 抗-HCV阳性、HBsAg阳性 和HCV RNA阴性且可检测到有意义的血清HBV DNA水平患者，可以应用Peg-IFN、核苷(酸)类似物或联合应用。 HBsAg阴性的丙型肝炎患者应接受HBV疫苗接种,HCV/HBV共感染者单纯干扰素治疗,Guptan et al, JGH 1999; Liaw et al, J Interferon Cytokine Res 1997; Mazzella et al, AJG 1999; Villa et al

27、, Am J Gastroenterol 2000,HCV/HBV共感染者Peg-IFN2a+RBV,HCV-感染 患者数 (n=160),72,48,24,HCV 基因2或3型,Peg-IFN2a (180 g/周) + RBV (10001200 mg/天)* (n=110),Peg-IFN2a (180 g/周) + RBV (800 mg/天) (n=50),HCV 基因1型,0,周,*1000 mg/天(若体重 75 kg) 1200 mg/天(若体重 75 kg),随访,随访,共感染 患者数 (n=161),Peg-IFN2a (180 g/周) + RBV (10001200 m

28、g/天)* (n=97),Peg-IFN2a (180 g/周) + RBV (800 mg/天) (n=64),HCV基因1型/HBV,HCV 基因2或3型/HBV,随访,随访,Liu et al. Gastroenterology , 2009;136:496504,HBV /HCV双重感染的所有HBeAg阴性; *P0.05,PegIFN2a + RBV对于HCV/HBV或HCV单独患者 基线特征,Liu et al. Gastroenterology , 2009;136:496504,Peg-IFN2a + RBV治疗混合感染者的HCV SVR与 单独感染者类似,72.2,82.8,

29、77.3,84.0,HCV基因 1型,HCV基因 2/3型,HCV基因 1型,HCV 基因 2/3型,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,HBV/HCV 混合感染,HCV 单独感染,ITT 人群,病毒学应答的患者 (%),Liu et al. Gastroenterology , 2009;136:496504,EASL指南 HBV/HCV合并感染者治疗的建议,大多数HBV、HCV重叠感染患者的HBV DN水平经常很低或检测不到，HCV在慢性肝炎的活动中起作用。患者应接受Peg-IFN+RBV治疗，SVR与HCV单纯感染相似。 治疗期间或HCV被清除后，可能有HB

30、V再激活危险，必须应用核苷类似物治疗(B1)。,EASL Clinical Practice Guidelines. Journal of Hepatology 2009; 50: 227-242.,特殊人群丙型肝炎 (Special Patient Groups),代偿及失代偿性肝硬化患者丙型肝炎的治疗 器官移植术后丙型肝炎的治疗 儿童丙型肝炎的治疗 合并HIV感染丙型肝炎患者的治疗 合并HBV感染丙型肝炎患者的治疗 合并肾脏疾病丙型肝炎患者的治疗,慢性肾脏疾病合并HCV 感染血清学调查,Regina C Moreira, et al. Hepatitis C and Hemodialysi

31、s. The Brazilian Journal of Infectious Diseases 2005;9(3):269-275,APASL指南终末期肾病合并HCV建议,肾透析是院内感染 HCV的一个高危因素。因此必须严格遵守防止院内感染的标准防护措施(II-2) 对透析患者应进行血清学和PCR的常规筛查(II-2) 对从事透析工作的人员应定期进行血清学筛查(II-2） 对于正在透析的慢性丙型肝炎患者，肝活检不是必须的。但是，如果肝活检结果可能影响治疗决策时，则建议进行肝活检(II-2),AASLD, HC Guideline, Hepatology, 2009,49:1335-1374,H

32、D合并HCV患者治疗的Meta分析结果,20个研究，428例HD患者。 总体SVR为45% 高SVR与以下原因有关 1). IFN单次使用剂量为3MU或治疗频次在每周3次以上 2). 总体治疗疗程至少6个月 3). 患者能够完成治疗的剂量和疗程 4). 治疗基线低HCV RNA载量 5).女性 6).治疗早期出现病毒学应答,Gordon CE, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009.,AASLD 慢性肾脏疾病的丙型肝炎治疗,AASLD, HC Guideline, Hepatology, 2009,49:1335-1374,未来的治疗策略：将小分子引入治疗方案,

33、IFN为基础的治疗,1 x DAA + SOC,2 x DAAs + SOC,2012,2015,Peg-IFN + RBV (SOC),2001,DAA = Direct acting antivirals（直接作用病毒药物，即小分子）; SOC = standard of care 标准治疗,时间,非INF治疗?,IFN-free?,小分子药物能增加应答率，但仍有不足之处,小分子,与目前的SOC联用，能获得更高的RVR和SVR率*1-3,直接作用于病毒，不依赖宿主的遗传学特点 5,增加不良事件 *6,选择性耐药突变风险1,与目前的 SOC联用，能缩短治疗时间2-4,*与SOC相比 SOC=

34、standard of care 标准治疗,1. Michaels AJ 138: 447,Telaprevir + PEGASYS (n=8),Telaprevir (n=8),基线,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,研究时间 (天),HCV RNA的基线改变 (Log10 IU/mL),15,Kieffer T, et al. Hepatol 2007; 46: 631,telaprevir + PEGASYS能持续并大幅降低 HCV RNA 水平,基因1型, 初治患者,PEGASYS + 安慰剂 (n=4),Te

35、laprevir联合PEGASYS/RBV ，更少耐药 (PROVE-2),24%,2%,病毒学突破 (%),0,20,10,30,160 基因1型患者接受telaprevir 750 mg q8h + PEGASYS标准剂量 +/- RBV，治疗12周,检测的耐药突变体包括V36M, R155K, A156T and 36/156,RBV,无 RBV,12 weeks,C208 研究设计: 三联方案 telaprevir + PEGASYS / Peg-IFN -2b + ribavirin,*TVR + Peg-IFN alfa-2a (180 g/wk) + RBV (10001200

36、mg/d), or TVR + Peg-IFN alfa-2b (1.5 g/kg/wk) + RBV (8001200 mg/d); 所有患者治疗结束后随访24周，以评估是否获得SVR HCV COBAS TaqMan HPS v2.0 assay (Roche Molecular Systems),TVR 750 mg q8h + Peg-IFN alfa-2a + RBV (n=40),TVR 750 mg q8h + Peg-IFN alfa-2b + RBV (n=42),TVR 1125 mg q12h + Peg-IFN alfa-2a + RBV (n=40),TVR 1125

37、 mg q12h + Peg-IFN alfa-2b + RBV (n=39),12 weeks*,如果420周时，HCV RNA阴性 = 24 周,24 weeks,Peg-IFN alfa-2a + RBV,Peg-IFN alfa-2b + RBV,Peg-IFN alfa-2b + RBV,Peg-IFN alfa-2a + RBV,Peg-IFN alfa-2a + RBV,Peg-IFN alfa-2b + RBV,Peg-IFN alfa-2b + RBV,治疗时间取决于4-20周时HCV RNA是否阴性,Marcellin P, et al. AASLD 2009; abstr

38、act 194 (oral),Week 24,Week 48,Peg-IFN alfa-2a + RBV,C208: RVR率,100 80 60 40 20 0,80,69,83,67,RVR (%),HCV RNA 检测采用HCV COBAS TaqMan HPS v2.0 assay (Roche Molecular Systems)，检测限定量为 (LOQ) of 25 IU/mL. 检测结果报告HCV RNA低于检测线的患者比例 (25 IU/mL 阴性),n/N = 32/40 29/42 33/40 26/39,PEGASYS + RBV,Peg-IFN a-2b + RBV,T

39、VR q8h,TVR q12h,Marcellin P, et al. AASLD 2009; Abstract 194 (oral),PROVE 1: telaprevir + 48 周PEGASYS/COPEGUS，可获得最高的SVR率,51,p=0.02,p=0.002,p=0.51,41,23,67,6,61,2,35,33,0,10,20,30,40,50,60,70,80,患者 (%),SVR,复发*,n=,75,79,79,17,35,41,9,McHutchison J, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1827,意向性治疗 (ITT) 人群 *完

40、成治疗的患者,PROVE 2: telaprevir+24周PEGASYS + COPEGUS 可获得较高的SVR率(G1初治患者),p=0.12,p=0.004,p=0.20,46,22,69,14,60,30,36,48,20,40,60,80,n=,82,81,82,78,45,57,63,46,Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839,p=0.003,患者 (%),0,SVR,复发*,意向性治疗 (ITT) 人群 *完成治疗的患者,PROVE 3: 48周治疗，TVR + PEGASYS/RBV (G1复治患者)：高SVR率、低复发率,

41、T24 / P24 (no RBV),T24 / P/R48,*仅指完成治疗的患者 25%由于严重不良时间停药,阴性=HCV RNA 10 IU/mL,McHutchinson JG, et al. NEJM 2010; 362: 1292,PBO / P/R48,p0.001,0,10,20,30,40,50,60,51,53,24,14,28,4,53,52,p0.001,p=0.035,n=,115,113,111,114,80,53,33,53,Patients (%),SVR,复发*,小分子药物能增加应答率，但仍有不足之处,小分子,与目前的SOC联用，能获得更高的RVR和SVR率*1

42、-3,直接作用于病毒，不依赖宿主的遗传学特点5,增加不良事件*6,选择性耐药突变的风险1,与目前的 SOC联用，能缩短治疗时间2-4,*仅与SOC相比 SOC=standard of care 标准治疗,1. Michaels AJ 138: 447,Telaprevir 与皮疹和瘙痒症相关联,PBO + P/R x 48wk,TVR x 12wk + P/R x 24wk,TVR x 12wk + P/R x 12wk,TVR x 12wk + P x 12wk,0,20,40,60,80,100,瘙痒症,皮疹,部分患者由于药物诱发的皮疹，而迫使telaprevir停药 telaprevir

43、组和对照组相比，其他的不良事件的类型和发生率相似,患者 (%),Hezode C, et al. N Engl J Med 2009; 360: 1839,N= 82 81 82 78,82 81 82 78,35,51,63,59,35,49,44,47,PBO=Placebo安慰剂,P/R=PEGASYS/ribavirin,TVR=Telaprevir,Boceprevir 与贫血相关联,Kwo P, et al. EASL 2009; Abstract 995 (oral),45,46,10,0,23,50,27,0,25,46,27,2,49,46,5,0,0,10,20,30,40

44、,50,60,0级 (11 g/dL),1级 (9.511 g/dL),2级 (8.09.5 g/dL),3级 (6.58.0 g/dL),P/R 对照 48 weeks,P/R 4 weeks P/R/BCV 24 weeks,P/R 4 weeks P/R/BCV 44 weeks,P/低剂量 R/BCV 48 weeks,Patients (%),4周Peg-IFN a-2b + RBV治疗后，引入Boceprevir 治疗方案 所有治疗组中均未观察到4级贫血,治疗过程中，观察到WHO最低分类等级,BCV=Boceprevir,P/R= Peg-IFN -2b/ribavirin,小分子

45、药物能增加应答率，但仍有不足之处,小分子,与目前的SOC联用，能获得更高的RVR和SVR率*1-3,直接作用于病毒，不依赖宿主的遗传学特点5,增加不良事件*6,选择性耐药突变的风险1,与目前的 SOC联用，能缩短治疗时间2-4,*仅与SOC相比 SOC=standard of care 标准治疗,1. Michaels AJ 138: 447,蛋白酶抑制剂单药治疗：耐药突变迅速发展,Kieffer TL, et al. Hepatology 2007; 46: 631,0,2,4,6,8,0,2,4,6,8,Log10 HCV RNA (IU/mL),Log10 HCV RNA (IU/mL),HCV RNA (100 IU/mL) Wild type T54A V36A/M,R155K/T 36/155 A156V/T 36/156,天,1002 患者,1018 患者,Telaprevir给药,Telaprevir 给药,LOD， 最低检测限,LOD=limit of detection 最低检测限(100 IU/mL),1,4,8,12,15,天,1,4,8,12,15,感谢聆听 敬请指导 Email： Tel：15901177522,