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1、从临床实践解读中国版NCCN胃癌治疗指南 综合治疗与药物治疗,北京大学临床肿瘤学院 消化肿瘤内科 沈 琳,进展期胃癌治疗的选择,临床问题远要复杂的多！,（2007-6） MRI,05-5-28贲门癌根治术， 病理：溃疡型中高分化 腺癌，T2N1( 2/11)， 脉管癌栓及神经侵犯情况不详, 术后ELF 6周期辅助化疗,郭某，男，68岁，胃癌术后2年余， 发现肝转移1月,CEA 7.29 ng/ml CA199 51.17 U/ml,2007年1月 56岁女性，胃癌患者接受R0切除术后 (pT3N2M0) 气短，刺激性干咳，左下腹隐痛 KPS：70,2007.1.26,少量腹水 子宫肌瘤 左附件
2、区肿物,2007.1.22 Pelvic CT,化疗为主的综合治疗！如何合理选择治疗药物、手段？,如何应用指南指导临床实践？,51岁女性 主诉：饥饿感及上腹痛 胃镜是胃体粘膜粗大僵硬, 接近胃窦处后壁可见一溃疡,低分化腺癌,KPS 90, 查体:浅表淋巴结（-）, CEA:2 ng/ml, CA199: 13.23 U/ml, 各脏器功能正常, 胸片正常, 腹部、盆腔B超, 胃窦壁增厚, 子宫肌瘤 2.62.2cm，未见腹盆腔转移,胃癌的围手术期化疗以及 转移性或局部进展期胃癌的姑息治疗,如何用治疗指南指导临床实践,框架、原则 基本操作规程 循证医学原则 注重个体化 临床的复杂性 未知的科学问
3、题临床研究,2009年NCCN胃癌指南的更新 胃癌多学科综合治疗原则,1类证据证实综合治疗模式对局部胃食管癌有效。NCCN专家组坚信：在参与诊治患者的各学科中，应该阻止任何单方面做出的治疗决策。 通过下列措施，可使局部胃食管癌患者获得最佳的综合治疗： 相关机构和科室的人员应该共同对患者的详细病史资料进行分析，这应成为常规。鼓励进行经常性的会议（每周1次或2周1次）。 每次会议都应鼓励所有相关学科积极参与，包括：肿瘤外科、肿瘤内科、消化内科、放射肿瘤科、放射科和病理科。此外还欢迎营养服务人员、社会工作者、护士和其他支持学科参加。 在进行充分的分期检查后才能确定最佳的长期治疗策略，最理想的状况是在
4、还未进行任何治疗之前就确定。 在做出合理的治疗决策时，对准确的临床数据进行联合分析比阅读会诊报告更有用。 将多学科专家小组对单个患者提出的统一建议整理成简要文件，对治疗是有帮助的。 多学科专家小组提出的建议对负责特定患者诊治的全体医师都有参考价值。 对接受完治疗后的部分患者的情况进行再次介绍，对整个治疗队伍来说，是另外一种有效的教育方法。 鼓励经常举行正式会议，定期对相关文献进行正式复习。,多学科治疗评估日益获得重视,刘XX，男，72岁，贲门低分化腺癌局部晚期，吞咽困难8个月,声音嘶哑。,2007-4-19 化疗前胃镜,2007-4-26 治疗前,可切除胃癌围手术期化疗 -MAGIC tria
5、l,胃癌（占85%） 或低位食管癌（15%）,ECF* 3cs-手术-ECF 3cs,单一手术,N=250 5Y 38%,N=253 5Y 23%,ECF: E 50mg/m2 C 60mg/m2 FU 200mg/m2/d civ,D.Cuuningham 2005 ASCO abs 4001,Cunningham et al, NEJM 2006,胃癌的围手术期化疗以及 转移性或局部进展期胃癌的姑息治疗,推荐参加临床试验！,2007.4.27开始予C225+DDP希罗达化疗5周期；2周期评效：PR；3周期确认疗效：PR。 疗中II度皮疹，I度骨髓抑制。 现完成6周期, 吞咽困难消失，无声音
6、嘶哑。,2007-6-4化疗2周期,2007-7-12 化疗3周期,新辅助化疗推荐方案及疗程?,应遵循高效低毒的原则，选择联合化疗方案，尽量避免选择单药；可考虑的化疗方案有： ECF（推荐分级为1）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A） 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为2），联合紫杉烷类（2?）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等 术前化疗周期数为2-3周期（2B） 新辅助化疗多结合术后辅助化疗同时进行,需要循证医学证据!,胃癌手术后辅助治疗以氟尿嘧啶为基础,1.5-FU 类包括卡培他滨来代替 2.强调放化疗的结合,胃癌术后治疗模式的选择 -东西方之间的争议
7、,放化疗 vs 化疗,Patients：3809 pts Methods: 12 RCT from Jan. 1998 to Dec. 2007 4 from Japan, 4 from Italy, 2 from France,1from Spain or Poland T1 was excluded, only D1 or more was included Surgery alone group (1913 pts) vs CT+surgery group (1896 pts),British Journal of Surgery, Jan, 2009; 96:26-33,Results
8、: The pooled HR for OS was 078 (95 CI 071 to 085) in favour of chemotherapy. Subgroup analysis showed that the advantage of chemotherapy was not influenced by depth of tumour infiltration status of lymph node metastasis type of lymphadenectomy geographical distribution of patients route of drug admi
9、nistration,Meta- analysis shows survival benefit of adjuvant chemotherapy group.,Favours chemotherapy+surgery,Favours surgery alone,术后辅助化疗 S1 单药 ACTS-GC,1059 例 (stage II/III ，D2),随访3年,S-1治疗12个月， 80 mg/m2/d x 4 周, 休息2周 78%的病例完成了6个月治疗，71%完成了12个月 3/4度毒性反应少见 (恶心、腹泻3-4%),50%分期II期，40% III期 45% T3-4，90% N+
10、,Sakuramoto S et al. N Engl J Med 2007;357:1810-1820,新型口服氟尿嘧啶类药物: Tegafur (5FU前体药物) 吉美嘧啶 奥替拉西 三药复合制剂,DFS: 72.2%,DFS: 59.6%,入选标准:,Resected Stage IB- VI M0,Gastric or gastroesophageal adenocarcinoma,5FU/LV,OBSERVATION,5FU/LV,RADIATION,5FU/LV,4,500 cGy/28d,5FU/LV x 2,Macdonald JS et al, ASCO GI Cancers
11、 Symposium 2004, Abstract 6.,术后辅助放化疗 INT-0116研究设计,281例,275例,大部分肿瘤位于胃远端 20%为贲门癌 69%为T34 期 85%有淋巴结转移,D0/D1: 90% D2: 10%,INT0116与ACTS-GC试验结果对比,大陆患者胃癌根治术后复发转移模式 -北京肿瘤医院消化内科单中心分析,回顾性分析:1995.6-2007.6, 我科收治的R0术后、组织学证实为胃腺癌的胃癌患者845例 排除术后镜下有病灶残留（R1）或肉眼有病灶残留者(R2)，排除术后病理相关资料及复发转移随访资料不全者 肿瘤分期依据美国肿瘤联合会（AJCC）胃癌的TN
12、M分期法 所有的复发患者通过影像学或（和）胃镜或组织学证实。,结 果,5年生存率分别为: Ia 89%、Ib 92%、 II 61%、IIIa 38%、IIIb37%、IV 18%。,426例(53.1%)复发 局部复发151例（35.4%） 远处转移187例（43.9%） 腹膜转移91例 （21.4%）,802例胃癌患者入选，中位年龄59岁，中位随访时间70.7个月,胃癌根治术后复发转移情况对比,Kimmie Ng et al, The Cancer journal, June 2007,韩国 III期试验 (ARTIST): 可切除胃癌术后辅助XP与XP + 放疗的III 期试验,Lee,
13、 et al. ASCO GI 2009,XP: 卡培他滨 2000 mg/m2/day d1-14 顺铂 60 mg/m2 d1 q3w 最多 6 疗程,D2 根治胃癌,主要终点: 3年无病生存率 次要终点: 总生存, 毒性, 生物标记分析 458 例患者随机化,随 机 化,XP: 2 疗程,卡培他滨 1625 mg/m2/day + 放疗 45 Gy 5周,XP: 2 疗程,胃癌术后复发转移模式 决定术后治疗模式的选择!,化疗? 放化疗?,胃癌术后治疗?,Based on the evidence,Which regimen for adjuvant chemotherapy?,S1 mo
14、notherapy ? stage II/III gastric cancer patients (pts) after curative D2 gastrectomy Survival benefit of S1+surgery group over surgery alone CLASSIC study (ongoing) ? Stage II/III, after curative D2 gastrectomy Capecitabine+oxaliplatin Well tolerated, and survival data is under follow up ARTIST stud
15、y (ongoing) ? stage Ib (T2bN0) - IV (M1 excluded), after curative D2 gastrectomy Compare XP vs XP + radiotherapy (RT) Well tolerated, and survival data is under follow up ECF or modified ECF after curative resection? Clinical trial？,如何进行辅助化疗？,51岁女性 主诉：饥饿感及上腹痛 胃镜是胃体粘膜粗大僵硬, 接近胃窦处后壁可见一溃疡,低分化腺癌,KPS 90,
16、查体:浅表淋巴结（-）, CEA:2 ng/ml, CA199: 13.23 U/ml, 各脏器功能正常, 胸片正常, 腹部、盆腔B超, 胃窦壁增厚, 子宫肌瘤 2.62.2cm，未见腹盆腔转移,远端胃大部切除术, D2 淋巴结清扫 (2002.2.6) 未见腹水及腹盆腔种植转移 病理：低分化腺癌 侵至浆膜，切缘阴性 淋巴结转移: 小弯侧 10/16，大弯侧1/2，肝门旁0/1（共11/19） 脉管癌栓（+）,女患者的实际治疗,下一步？,近端胃大部切除术, 未见腹水及腹盆腔种植转移 病理：低分化腺癌 侵至浆膜，下切缘阴性，上切缘阳性 淋巴结转移: 小弯侧 1/10，大弯侧0/7，脉管癌栓（-）
17、,另一患者？男，65岁,下一步？,转移性/复发性胃癌的治疗,Update of 2009.v.2 NCCN guideline Chinese version,Randomized Phase III Study In First Line For AGC,Meta-analysis of REAL2 and ML17032 trials in advanced oesophago-gastric cancer,Evidence: Meta-analysis of REAL2 and ML17032 Trails comparing Capectabine with 5-Fluorouraci
18、l(5-FU) in Advanced Oesophage-gastric cancer AFC Okines, et al. 513# PD,ESMO September 2008,CONCLUSION Capecitabine based combination therapy shows longer OS and better ORR than 5-FU based regimens in AGC.,REAL-2试验和ML17032试验的荟萃分析,Okines，et al. Ann Oncol,2009,如何将有限的循证医学证据引用于临床实践?,群个体 个个体,临床实践问题,2007年
19、1月 56岁女性，胃癌患者接受R0切除术后 (pT3N2M0) 气短，刺激性干咳，左下腹隐痛 KPS：70,2007.1.26,问 题,58岁女性胃癌患者 原发灶及卵巢转移灶切除 转移至双胸腔、双肺、纵隔及腹腔淋巴结 KPS 70 您推荐哪种方案治疗? A: 姑息化疗 B: 胸腔内化疗 C: 临床试验 D: 最佳支持治疗,2007.1.23 引流胸水，胸腔内化疗：DDP 40mg IL-2 200万IU 2007.2.6 左卵巢切除术,2007.1.25,2007.1.26,中低分化腺癌，8.5*7*5cm，未见脉管癌栓，符合库肯勃氏瘤,问题,56岁女性胃癌患者 原发灶已切除，左卵巢转移切除，
20、胸水消失 一般情况尚可，但化疗耐受性不佳 对该IV期患者推荐何全身化疗方案? A: DCF 或改良方案 B: ECF或改良方案 C: DDP/OXA+5FU/卡培他滨 D: 紫杉醇/DOC+5FU/卡培他滨 E：伊立替康+5FU F：单药氟尿嘧啶类,2007.2.15,2007.7.25,耐受性良好,Capecitabine monotherapy for 3 cycles, till Sep. 2007,重复6周期,术后化疗,2007.11 Ca199 逐渐上升，从216u/ml 到 333.8U/ml (2008.2 ),2008. 2.14,CA199 values,CA 199 alt
21、ered with tumor burden,手术1,转移1,手术2,PTX/5FU 化疗,2008.2.21,耐受性良好,OXA 150mg,重复2周期,二线化疗,5FU 650mg bolus,Day 1,Day 2,终止治疗,CA 199 下降,手术1,手术2,CA 199 altered with tumor burden,转移1,PTX/5FU化疗,mFOLFOX6,2009. 3.9,问 题,56岁胃癌患者 原发灶及卵巢转移灶已切除 肿标进行性升高 少量胸水 对于此种病例，您推荐下述哪种治疗方案？ A: 后续再化疗 B: 随访 C: 重复原方案,（2007-6） MRI,05-5-
22、28贲门癌根治术， 病理：溃疡型中高分化 腺癌，T2N1( 2/11)， 脉管癌栓及神经侵犯情况不详, 术后ELF 6周期辅助化疗,郭某，男，68岁，胃癌术后2年余， 发现肝转移1月,CEA 7.29 ng/ml CA199 51.17 U/ml,实际治疗方案,PTX+Xeloda ： Xeloda 1000mg/m2， 1500mg，bid，d1-14 PTX 80mg/m2，150mg，d1、8,周重复,3,2周期评效PR，4周期确认PR 消化道反应II度，骨髓抑制II度，肝损害0度 肿瘤标志物下降： CEA 2.97 ng/ml （7.29 ng/ml） CA199 33.62U/ml
23、（51.17 U/ml）,2007-6,2007-8,2007-10,下一步治疗方案？,1、化疗 2、手术 3、射频 4、介入,手术情况(2007-10-27),术中所见：腹腔粘连，未见腹水，无腹腔转移结节 肝S5表面单发质硬肿物，直径3cm，肝S4表面不规则结节，直径1cm，术中超声探查未见其他转移病灶 行肝S4、5结节切除及周围1cm正常组织,中低分化腺癌，符合胃癌 肝转移，可见肿瘤细胞坏死，未见脉管癌栓,术后肿瘤标志物进一步下降 （2007-12）CEA 1.83 ng/ml CA199 30.87U/ml,1、辅助化疗？ Yes or No ？ 如果进行，方案？多长时间？ 2、定期复查
24、？ 3、其他治疗？,后续治疗方案,后续治疗方案,原方案有效，耐受性好，新辅助化疗4周期 辅助治疗持续时间？ 再行原方案化疗 2周期 口服单药希罗达 2周期，末次化疗：2008-1-22 整个化疗持续时间（包括手术前后）半年 定期复查,2008-12复查，无不适 肿瘤标志物：CEA 2.87 ng/ml CA199 26.36U/ml 2009-4随访： CEA升高（当地治疗） 无病存活（DFS-2 18m）,展 望,靶向药物的联合治疗将在未来的两年内推向进展期胃癌,ToGA 试验设计,HER2-positive advanced GC (n=584),5-FU or capecitabinea
25、 + cisplatin (n=290),R,aChosen at investigators discretion GEJ, gastroesophageal junction,5-FU or capecitabinea + cisplatin + trastuzumab (n=294),Stratification factors advanced vs metastatic GC vs GEJ measurable vs non-measurable ECOG PS 0-1 vs 2 capecitabine vs 5-FU,Phase III, randomized, open-lab
26、el, international, multicenter study,1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009,3807 patients screened1 810 HER2-positive (22.1%),Primary end point: OS,Time (months),294 290,277 266,246 223,209 185,173 143,147 117,113 90,90 64,71 47,56 32,43 24,30 16,21 14,13 7,12 6,6 5,4 0,1 0,0 0,No. at risk,11.1,13.8,
27、0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,32,34,36,Event,FC + T,FC,Events 167 182,HR 0.74,95% CI 0.60, 0.91,p value 0.0046,Median OS 13.8 11.1,T, trastuzumab,展望：进展期胃癌的化疗 靶向药物与化疗联合使用,治疗指南不能解决的问题,优化方案？那个更好？如何选择一线、化疗的时限？ 不良反应的处理？ 综合治疗？ 二线化疗？ 维持治疗？。 个体化治疗？ 靶向药物？,遵循治疗指南原则框架下的个体化！ 临床研究！,Thanks!,