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1、急性肺血栓栓塞首选溶栓治疗,北京军区总医院心肺中心 崔俊玉,概 述,肺栓塞（pulmonary embolism,PE):是以各种栓子堵塞肺动脉系统为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞、脂肪栓塞、羊水栓塞、空气栓塞等。 肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism, PTE):是指来源于静脉系统或右心血栓堵塞肺动 脉或其分枝引起肺循环和呼吸功能障碍的临床和 病理生理综合征。肺动脉内原位血栓形成，并非 外周血栓脱落所致，临床上与肺栓塞不易区别。 肺梗死（pulmonary infarction,PI): 是指肺栓塞发生后引起肺组织出血或坏死。,深静脉血栓形
2、成（deep venous thrombosis,DVT): 纤维蛋白、血小板、红细胞等血液成份在深静脉管腔内形成凝血块（血栓）。 静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism,VTE): PTE 和DVT是同一疾病过程中两个不同阶段， 统称为VTE.,深静脉血栓形成（deep venous thrombosis,DVT): 纤维蛋白、血小板、红细胞等血液成份在深静脉管腔内形成凝血块（血栓）。 静脉血栓栓塞症（venous,肺血管阻力 肺动脉高压 右心室后负荷 右心室扩张 右心室收缩功能不全 右室壁张力 心室间隔左移 左心室顺应性 左心室前负荷 右心室缺血 每搏量 冠状血流 心
3、排血量 低血压/低灌注 急性肺栓塞引起血流动力学紊乱的病理生理学,肺栓塞病生理特点,肺栓塞后发生肺梗死者不到10。 肺栓塞后肺组织不易发生坏死：主要机制是肺组织有四重血液供应：肺动脉、支气管动脉、肺循环和支气管血管之间交通、肺泡氧弥散。 肺梗死常发生于外周小肺动脉阻塞时，中心肺动脉阻塞一般不引起肺梗死。 既往有心肺疾病者易发生肺梗死。,肺栓塞临床表现,肺栓塞临床表现取决于： 肺栓塞的面积、发展速度、原心肺功能状态、肺血管内皮细胞及神经体液反应等。 轻者（23肺段）可无任何症状，重者（1516肺段）可发生休克或猝死。 病情的轻重决定患者的预后和治疗策略的选择。,肺栓塞范围与临床表现,大面积（块）
4、肺栓塞（massive PTE)：栓塞2个肺叶或以上，或2个肺叶以下但临床上以休克和低血压为主要表现，即体循环动脉收缩压40mmHg,持续15分钟以上。须除外新发生的心律失常，低血容量或感染中毒症所致血压下降。 非大面积（块）肺栓塞（non-massive PTE)：不符合以上大面积肺栓塞标准的肺栓塞。 次大面积（块）肺栓塞（submassive PTE)：非大面积肺栓塞患者伴有右心室运动功能减弱或出现右心功能不全的表现。,血流动力学分层,血流动力学不稳定：临床上以休克和低血压为主要表现，即体循环动脉收缩压40mmHg,持续15分钟以上。须除外新发生的心律失常，低血容量或感染中毒症所致血压下降
5、。（指大面积肺栓塞） 血流动力学稳定：体动脉压力无明显变化。（指非大面积肺栓塞）,按右心功能不全分层,不伴右心功能不全和肺动脉高压 伴有右心功能不全和肺动脉高压（指次大面积肺栓塞）,如何判断右心功能不全,右心室扩张 肺动脉高压 右心室/左心室舒张内径比率0.6 右心室游离壁运动机能减弱 右心功能下降伴右心室后负荷增加 心室间隔左移 左心室舒张期充盈障碍（A/E1 ),肺栓塞危险分层与预后,低危肺栓塞组：血流动力学稳定且无右心功能不全，住院病死率4%。 中危组（次大面积肺栓塞组）：血流动力学稳定伴右心功能不全，住院病死率为510。 高危组（大面积肺栓塞组）：血流动力学异常伴右心功能不全，住院病死
6、率近30。,治疗方法,一般治疗 溶栓 抗凝 介入治疗 外科手术,一般治疗,安静，绝对卧床直到INR达目标值。 吸氧，必要时可给予吗啡、杜冷丁或可待因止痛。合并休克者给予多巴胺510g/kg/min、多巴酚丁胺3.510g/kg/min或去甲肾上腺素0.22.0g/kg/min，迅速纠正引起低血压的心律失常，如心房扑动、心房颤动等。维持平均动脉血压80mmHg，心脏指数2.5L/min/m2及尿量50ml/h。 如出现呼吸衰竭且严重低氧血症可短时应用机械通气治疗。,手术和介入治疗,肺动脉血栓摘除术：大块肺栓塞伴有休克、肾功能衰竭等，内科治疗失败或不宜内科治疗者，可行肺动脉血栓摘除术，但死亡率较高
7、。 经导管肺动脉血栓碎裂术：多用于急性肺栓塞伴低血压，且溶栓或抗凝治疗禁忌或经溶栓治疗无效的患者。主要方法包括旋转导管碎裂、血栓抽吸术，也可兼给局部溶栓治疗。,溶栓治疗,“急性肺栓塞尿激酶溶栓、栓复欣抗 凝治疗多中心临床试验”初步结果,时间：1997.8-1999.8 ,共2年 参加单位: 全国23所医院 确诊的肺栓塞患者: 257例 入选患者: 127例 治疗方案: UK 2万IU/kg/2h 静脉滴注，栓复欣 0.4 ml q12h 皮下注射,分组疗效及出血发生率,分组 例数 有效率（） 出血例数(%) UKS 70 90.0 2 (2.2) UK 31 77.4 1 (3.2) 总UK
8、101 86.1 3 (3.0) S 26 61.5 2(7.8) UKS: 尿激酶及栓复欣治疗组; UK: 尿激酶治疗组; S : 栓复欣治疗组。,溶栓开始时间与住院转归的关系,溶栓时间 治愈 显效 好转 无效 恶化 死亡 合计 有效率 (周) (例) (例) （例） (例) (例) (例) (例) (%) 2 1 5 3 2 0 0 11 81.8 合计 13 43 27 8 1 3 95 87.4 * 与12周组相比 P = 0.029,结论：,本“多中心临床试验”方案治疗急性肺栓塞是有效、安全、可行的。 溶栓治疗宜早开始,一周内疗效最好, 两周以上也可能有效。 王辰教授负责的“10.5
9、”攻关专题结论,溶栓治疗适应证,高危患者（大面积肺栓塞）。 中危患者（次大面积肺栓塞）（意见不一）。有以下情况还应积极溶栓： 增强CT发现主肺及左右动脉近端大量新鲜血栓 既往存在栓塞性肺动脉高压，再发急性肺栓塞 发病时间短，右心负荷明显增加者,溶栓治疗的绝对禁忌证,近期活动性胃肠道大出血 两个月内的脑血管意外、颅内或脊柱创伤或外科手术 活动性颅内病变（动脉瘤、血管畸形、肿瘤） 年龄不是溶栓的绝对禁忌症，高龄患者溶栓同样有效，但严重出血风险增加,溶栓治疗的相对禁忌证,未控制的高血压（收缩压180mmHg，舒张压110mmHg） 出血性糖尿病，包括合并严重肾病和肝病者； 近期（10天内）外科大手术
10、、不能被压迫止血血管的穿刺、器官活检或分娩 近期大小创伤 感染性心内膜炎、妊娠 出血性视网膜病、心包炎 动脉瘤、左房血栓、咯血 潜在的出血性疾病。,溶栓治疗时间窗,溶栓时间窗通常在肺栓塞发病或复发后2周以内，溶栓治疗开始越早，疗效越好，每延迟1天疗效下降0.8。鉴于可能存在血栓的动态形成过程，对溶栓的时间窗不作严格规定 少部分患者发病34周，病情重，如考虑血栓新鲜也可溶栓。但应认真权衡风险和获益。,溶栓药物,常用药物： 链激酶 尿激酶 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA)。,国内急性大面积和次大面积肺栓塞溶栓治疗随机对照试验,我国在“十五”期间，36个研究中心的246例患者被随机分为尿激酶1
11、2小时溶栓组、尿激酶2小时溶栓组、rt-PA50mg溶栓组和rt-PA 100mg溶栓组。 结果显示：上述4种溶栓方案的临床有效率均在94%以上，尤其以rt-PA50mg 的临床疗效最佳。而且大出血的总发生率较低(8.86%)。 因此认为国人急性大面积和次大面积肺栓塞溶栓治疗rt-PA50mg方案疗效及安全性好。,常用溶栓方案,链激酶（SK）：25万U溶于100ml 液中，30min静注，然后以10万U/h，持续静点24h。有抗原性,用前需用地塞米松 尿激酶（UK）：1）12h方案：首剂4400IU/kg溶于0.9盐水20ml中，在10min内静脉推注；继以2200IU/kg/h溶于0.9盐水
12、250ml中连续用药12h；2）2h方案：2万IU/kg溶于0.9% NS100ml中持续2h左右静脉泵入。 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）：根据体重给50-100mg，加入100ml液体中静脉静滴或泵入2h。 对老龄血栓作用也较强。,SK、UK使用期间停用肝素，rt-PA根据情况 因2h溶栓方案操作简便，安全性和疗效与12h或24h方案相当，故目前多采用2h方案。 溶栓治疗宜高度个体化,溶栓治疗有效的主要指标,症状减轻，特别是呼吸困难 呼吸及心率减慢，血压升高，脉压增宽 血气,溶栓治疗并发症,溶栓疗法最重要并发症是出血，发生率约为5%7%，致死性出血约为1%。 溶栓药其他副作用还可能
13、有发热、过敏反应、低血压、恶心、呕吐、肌痛、头痛等。过敏反应多见于用链激酶患者。,肺栓塞溶栓治疗的具体实施,确诊后审慎考虑溶栓治疗适应证与禁忌证。 验血型和备血，查血小板计数。 选择溶栓药及给药途径 溶栓过程尽量减少患者搬动。 溶栓过程不用肝素，溶栓完成后应测PTT或aPTT，如小于对照值2.5倍（或80秒），开始应用肝素（不用负荷剂量）抗凝。,溶栓治疗优点,与单独肝素抗凝治疗比较 加速血栓溶解（部分或全部溶解） 恢复或改善肺组织灌注 降低肺动脉压，逆转右心衰竭 消除对左心舒张充盈及排血影响，从而恢复血流动力学稳定性 降低病死率,危险分层与治疗,高危患者（大面积肺栓塞组）：如无溶栓禁忌证，应积
14、极迅速地给予溶栓治疗或在某些情况下实施外科血栓摘除术。 中危患者（次大面积肺栓塞组）：溶栓？抗凝？意见不一致。是否溶栓治疗，应认真权衡溶栓风险和获益。 低危患者：无需溶栓，如无抗凝禁忌证，均应给予抗凝治疗,抗凝治疗方案,两种方案： 普通肝素继予低分子量肝素加华法林（少数患者）。 大块肺栓塞不能溶栓或错过溶栓最佳时机者 大块肺栓塞溶栓即刻效果不佳者 低分子量肝素加华法林(大多数患者）。,抗凝治疗药物,常用的普通肝素给药方法是静脉滴注，首剂负荷量为80U/kg（一般30005000U)，继之7001 000U/h或18U/kg/h维持。用普通肝素治疗需要监测，部分凝血活酶时间（aPTT）至少要大于
15、对照值的1.5倍（通常是1.5倍2.0倍）。脉用普通肝素，一般35天左右，继以低分子量肝素皮下注射合并华法林。 亦可应用低分子量肝素，不需监测抗凝指标。低分子量肝素需与华法林重叠使用，直到INR达到2.03.0左右再停用低分子量肝素。,应用肝素前和使用肝素的第3-5天必须进行血小板计数，如长时间使用肝素尚应在第7-10天和14天复查 LMWH因HIT发生率低，只有在疗程长于7天后每隔2-3天复查血小板计数,抗凝治疗药物,最常用口服药物为华法林，初期应与肝素重叠使用，初始剂量一般为3mg,以后根据国际标准化比率（INR）调整剂量,长期服用者INR宜维持在2.03.0之间。口服抗凝药至少持续6个月
16、，静脉血栓形成危险因素长期存在者应长期抗凝治疗。,抗凝治疗时间,急性肺栓塞的抗凝时间长短应个体化，一般至少需要36个月。 如果急性肺栓塞发展成慢性血栓栓塞性肺动脉高压者应长期抗凝治疗。 如果急性肺栓塞治疗成功，症状基本消失，无右心压力负荷，影像学检查肺栓塞基本消失者应根据血栓形成的危险因素类型决定抗凝时间。,抗凝治疗时间,部分病例的危险因素短期可以消除，例如服雌激素、临时制动、创伤和手术，疗程可能为6个月即可； 对于栓子来源不明的首发病例，需要至少6个月的抗凝； 对复发性VTE、合并肺心病或静脉血栓栓塞危险因素长期存在的患者应终身抗凝治疗。如癌症患者、抗心脂抗体综合征、易栓症等。,抗凝治疗并发
17、症,出血 发生率约3%7%，应查血小板计数和其他凝血指标，与抗凝强度及自身状况有关 肝素导致的血小板减低（HIT）是肝素直接引起血小板聚集或由肝素依赖性的IgG抗体导致 其他 皮肤坏死 、过敏反应、骨质疏松,危险分层与治疗,高危患者（大面积肺栓塞组）：如无溶栓禁忌证，应积极迅速地给予溶栓治疗或在某些情况下实施外科血栓摘除术。 中危患者（次大面积肺栓塞组）：溶栓？抗凝？意见不一致。是否溶栓治疗，应认真权衡溶栓风险和获益。 低危患者：无需溶栓，如无抗凝禁忌证，均应给予抗凝治疗,溶栓还是抗凝？,很难回答，需综合分析,溶栓还是抗凝？,取决于： 栓塞面积的大小 血流动力学是否稳定 有无禁忌症,肺栓塞：溶
18、栓还是抗凝？,目前大面积和次大面积中的临床表现较重的病人要首选溶栓治疗，依据为较大规模的国人的临床试验。不要延误溶栓抢救的时机，但也要严格掌握适应症，并注意出血并发症。,溶栓治疗优点,与单独肝素抗凝治疗比较 加速血栓溶解（部分或全部溶解） 恢复或改善肺组织灌注 降低肺动脉压，逆转右心衰竭 消除对左心舒张充盈及排血影响，从而恢复血流动力学稳定性 降低病死率,对于错过了溶栓时机或非溶栓适应症的病人应及时进行抗凝治疗-非一线治疗。 作用起效慢，不能用于较重的血流动力学不稳定的患者。 肝素用量应大于常规剂量，并注意监测APTT，低分子肝素要与华法林并用，直至INR达标，然后长期应用华法林。 华法林受多
19、种因素影响， INR达标率低，INR反复监测，医生还需承担责任，病人依从性差。 华法林是一把“双刃剑”。 新型抗凝剂国内尚缺乏。,抗凝治疗的局限性,许多因素如食物、药物、肝功能等影响华法令的代谢作用，最常见的情况为广谱抗菌素的使用或停用都可能导致胃肠菌群改变，影响胃肠道对维生素K的吸收，从而影响到凝血功能,影响华法令作用的药物,起加强作用的 起抑制作用的 乙胺碘呋酮 奎尼丁 巴比妥类 利福平 广谱抗生素 苯妥英钠 口服避孕药 曲唑酮 洛法他汀 水杨酸 萘夫西林 消胆胺 流感疫苗 保泰松 硫糖铝 利眠宁 别嘌呤醇 氯贝特 肾上腺皮质激素 水合氯醛 甲硝唑 奥美拉唑 甲状腺素 扑热息痛 西咪替丁,影响华法令作用的疾病,起加强作用的疾病 起抑制作用的疾病 甲状腺功能亢进 老年 饮食中维生素K摄入过多 充血性心力衰竭 肝病 遗传性华法令耐药 维生素K缺乏 发热 甲状腺功能减低 胆道疾病 吸收不良 肾病综合征 恶性肿瘤 营养不良,溶栓及抗凝治疗的局限性,存在溶栓禁忌证 肺动脉完全阻塞溶栓效果差 血栓处于非急性期无法从溶栓治疗中获益 大块PE、血流动力学不稳定者，经积极抗凝及溶栓治疗病死率仍高达18%54%,谢谢！,