PI3KAKT传导路径在细胞放射敏感性中的意义.pdf

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1、中华放射肿瘤学杂志2 0 0 6 年3 月第 1 5 卷第2 期C h i n J R a d i a t O n c o l , M a r c h 2 0 0 6 , V o l 1 5 , N o . 2 综 述 P I 3 K / A k t 传导路径在细胞放射敏感性中的意义 傅深蒋国梁刘泰福 放射主要作用于细胞核D N A ， 也可作用于细胞膜或细胞 浆而启动一些信号传导路径， 调整细胞的放射反应， 导致细 胞内和( 或) 细胞间传导信号网络的改变， 使肿瘤细胞或阻滞 在某一细胞周期启动D N A 放射损伤修复或死亡。从图1 可 看出细胞放射生物效应不仅和D N A直接损伤相关， 而

2、且也 和放射损伤胞膜、 胞浆引起蛋白之间相互作用有一定联 系 1 ,2 1 。 P B K / A k t 被发现广泛涉及肿瘤各种异常 生物学特征 如无限制复制能力、 维持细胞在恶性环境下的生存、 肿瘤易 于向 周边组织浸润及远处转移等 3 .5 1 ， 其主要是通过它的下 游效应子来调节细胞增殖、 蛋白合成及细胞死亡， 笔者主要 综述P I 3 K / A k t 传导路径在细胞放射敏感性中的意义。 P T E N 可通过抑制 P 1 3 K而使 A k t 失活， 神经酞胺也可激活 P P 2 A 使A k t 去磷酸化。 二、 P 1 3 K / A k t 在放射激活酪氨酸激酶跨膜受体

3、( R M ) 中 的调节作用 R T K s 包含 4型: I 型为 E r 1r B , II型为 I G F R , I II型为 P D G F R , I V型为 F G F R . 1 . E r b - B : 是研究较多和细胞放射敏感性相关的受体， 根 据其蛋白 结构又可分为E r 1r B 1 ( H E R I / E G F R ) , E r b - B 2 ( H E R 2 / n e u ) , E r b - B 3 ( H E R - 3 ) 和E r b - B 4 ( H E R - 4 ) ， 它们相互之间形成 异二聚体。 放射可激活4 类E r b -

4、 B 受体 8 ,9 ， 通过激活受体 膜内的激酶功能， 调节下游效应子。 激活R T K s 信号传导路径 胺 十酞| 胜胜胜.*币les十-旧- n，-州公- .丫阳.les*于扮几一 ，P，-泪刃一 C D N A M f l ! 膜 改 变 放 射 细胞色素 死亡受体 蛋白醛C ATM! 113K“ 1肠! P2l /2 Chkl! I v 1 AP K Ak t 、 B a d 了 Im 胞 增 咧陶 生 存 细胞阻滞1 细胞调亡 治疗效应 细胞生存 圈2 细胞生长因子受体 射应床果 放效临结 习习 !卿 图1 放射作用不同靶区导致的细胞生物效应 一、 P 1 3 K / A k t

5、 传导路径 P I 3 K / A k t 受生长因子受体如R T K s 和G 蛋白 偶联受体激 活 所调控 6 ,7 ， 其主要生化功能是转换磷酸酞肌醇2 磷酸 ( P I P 2 ) 为磷酸酞肌醇3 磷酸( P I P S ) ， 作为第二信使的P I P S 和 A k t 氨基酸序例中的P H区域( p l e c k s t r i n h o m o l o g y d o m a in ) 结 合， 使A k t 易位于细胞膜， 被膜相关蛋白 激酶如P D K 1 , P D K 2 磷酸化。拮抗 P 1 3 K活性的肿瘤抑制基因P T E N 是一种3 - 磷 酸酶， 它可降

6、解P I P 3 为P I P 2 ， 从而关闭P I 3 K / A k t 信号传导路 径。A k t 是 P 1 3 K的效应基因之一， 有 3 类同种型一A k t l , A k t 2 , A k t3 。当A k t 易位于细胞膜， P D K 1 , P D K 2 可使A k t 激酶 区域的.1 1 00 8 和C 一 末端的S e i4 7 3 磷酸化， 完全活化的A k t 从 而调节许多不同的底物， 这些底物蛋白 功能的变化和肿瘤细 胞增殖、 死亡、 蛋白合成等过程有着密切关系( 图2 ) 。除了 作者单位: 2 0 0 2 3 3 上海交通大学附属第六人民医院肿瘤放

7、疗 科( 傅深) ; 复旦大学附属肿瘤医院放疗科( 蒋国梁、 刘泰福) ( 1 ) E G F R : 已 有许多报道E G F R 异常表达会增加细胞放 射阻抗性， 目 前认为是通过激活 R A S 从而启动它调节的传 导路径如R A F / E R K / M A P K , P 7 0 s 6 k , M E K / P 3 8 等， P B K / A k t 也 是其中之一。由于许多传导路径是平行受 R A S 调控， 那么 P 1 3 K / A k t 是否是细胞产生阻抗的主要调节路径?G u p t a 等 。 照射喉癌细胞系( 具有E G F R异常表达但无R A S 突 变

8、) ， 其显示的放射阻抗性( S F 2 值较高) ， 作者认为可能和细 胞内磷酸化的A k t 表达相关。因为用E G F R 阻断剂( A G 1 4 7 8 ) 结合照射阻断了P B K 路径， 故无论是S F 2 还是A k t 活性都成 比 例下降。 C h a k r a v a r ti 等 “ 用转染显性失活或显性激活的 A k t 质粒于胶质细胞瘤( 具有E G F R 异常表达， 对放射不敏感 特性) 后， 显性失活的A k t 转染明显增加细胞对放射敏感， 其 作用和显性激活的A k t 转染正相反， 但显性激活的A k t 转染 细胞如采用放射合并 A G 1 4 7

9、8 ， 则可明显增加细胞放射敏感 性， 说明高表达E G F R 细胞由于激活P 1 3 K / A k t 可增加放射阻 抗性。 ( 2 ) E r 1r B 2 : 其激活所启动的传导路径和E G F R相似， 异 常表达E r l B 2 可通过激活P L 3 K / A k t 来调节细胞放射敏感 中 华放射肿瘤学杂志2 0 0 6 年3 月第1 5 卷第2 期 C h i n J R a d i a t O n c o l , M a r c h 2 0 0 6 , V o l 1 5 , N o . 2 性。 但和E G F R不同的是， 放射导致 E r b - B 2 激活最终

10、使 A k t 磷酸化似乎并不完全通过P I 3 K 来调节 幻 。因为乳腺癌细 胞系M D A - M B - 2 3 1 接受照射后， E r b - B 2 和磷酸化的A k t 蛋白 表达均增加; 但只有放射结合E r b - B 2 特异阻断剂( A G 8 2 5 ) 后 才能完全抑制磷酸化的A k t ， 而P 1 3 K 阻断剂( 助 2 9 4 0 0 2 ) 结合 放射只能部分降低活化的A k t 蛋白表达， 细胞凋亡的比 例也 低于放射+ A G 8 2 5 组。为进一步证实在 E r b - B 2 异常表达的 细 胞中A k t 的磷酸化并非完全依赖于P 1 3 K的

11、活性， L ia n g 等( 13 直 接 转 染 活化的H - F a s 或活 化的A k t l 于 乳 腺癌细 胞系 M C F 7 ， 两组细胞均比未转染质粒的M C F 7 细胞放射不敏 感。由于H - F a s 是激活P I 3 K的上调基因， H - F a s 转染的细胞 如接受放射加用P I 3 K阻断剂， 细胞放射敏感性明显增加并 可见活化的A k t 完全被抑制; 但对转染活化的A k t 细胞， P 1 3 K 阻断剂并不能使细胞放射敏感性增加到和前组细胞相同程 度， 磷酸化的A k t 也仅部分被抑制。它不仅说明A k t 的磷酸 化存在着除P B K以外的调节

12、路径， 同时也表明磷酸化的A k t 本身可为细胞放射阻抗的独立因素之一。有些实验结果还 显示热休克、 高渗透压( h y p e r o s m o l m i ty ) , H 2 0 2 可激活A k t ， 且 和P 1 3 K 活性不相关 14 , 15 1 ， 但激活的A U是否和这些细胞放 射敏感性相关尚缺乏研究。 ( 3 ) E r b - B 3 和E r b - B 4 : 它们在细胞放射敏感性中的作用 报道不多。但从E r b - B 3 氨基酸组合来看， E r b - B 3 含有P 13 K 结合共有序列， 它可与P 1 3 K的调节亚单位P 8 5 结合。由于 E

13、 r b - B 3 没有膜内激酶功能区域， 故其调节作用依赖于E r b - B 3 和E G F R形成的二聚体来启动 P I 3 K / A k t 传导路径。这在照 射肺癌细胞系A 4 3 1 和乳腺癌细胞系 M D A - M B - 2 3 1 的实验中 被证实 16 , 1 7 1 。 如用抗E r b - B 3 抗体作为 捕获抗体进行免疫沉 淀， 用抗P 8 5 抗体作为测试抗体测定免疫沉淀物， 并与未接 受照射细胞比 较， P 8 5 增加1 . 6 一 2 . 6 倍; 如用抗磷酸化E r b - B 3 抗体测定同一免疫沉淀物， 磷酸化的 E r b - B 3 也增加

14、了 1 . 8 一 2 . 8 倍; 这证明P 8 5 和E r b - B 3 相互结合形成复合物。 如 照射加用 E r b - B 3 阻断剂， 放射所致的细胞死亡明显较两者 单独使用为高， 同时也可关闭放射激活 E r b - B 3 而启动的 P B K / A k t 传导路径。E r b - B 4 目 前尚不明确和细胞放射敏感 性关系。 2 . I G F - I R : 跨膜受体I G F - I R 是由 二条。 链和二条R 链形 成异二聚体， 通过和它的配体如I G F - I , I G F - II等结合导致受 体在细胞膜内的激酶区域磷酸化， 使其底物如胰岛素受体底

15、物 一 1 ( in s u l in r e c e p t o r s u b s t r a t e - 1 , I R .S, 1 ) 和s h e 磷酸化， 启动下 游传导路径如P I 3 K / A k t , M A P K等。许多研究发现I G F - I R和 细胞放射敏感性相关， 尽管 I G F - I R 在肿瘤细胞生长、 分化、 凋亡中的作用可能涉及P 1 3 K / A k t ， 但P I 3 K / A k t 是否是激活的 I G F - I R 导致细胞放射阻抗的主要路径意见不一。在 W e n 等 1 8 1 的实验中， 给予M C F - 7 细胞放射+

16、I G F - I R阻断剂 ( A G 1 0 2 4 ) 和二者单独治疗相比， A G 1 0 2 4 明显增加放射所致 克隆源性细胞的杀伤， 同时磷酸化的A k t l 被完全抑制; 而在 单独治疗组， A k t l 活性蛋白并无改变。因未检测和 I G F - I R 相关的其他路径改变， 故只能认为M C F - 7 细胞的放射阻抗和 A k t 的活性有一定联系。M i n 等 1 9 则先转染无活性I G F - I R 于胰腺癌细胞系中， 然后用 I G F - I 或 】 G F - II 刺激细胞以激活 I G F - I R , 测定A k t 和M A P K 磷酸化

17、， 并与未转染或仅转染单纯 载体的细胞比 较， 结果为转染无活性I G F - I R的细胞用I G F - I 后并不能激活A k t 和M A P K ， 并显示放射或化学药物导致的 细胞凋亡增加。它说明下调I G F - I R的表达可抑制P I 3 K / A k t 或M A P K 传导路径， 增加放射对细胞的杀灭。由于作者未 探讨使用P I 3 K / A k t 或M A P K阻断剂是否能增加未转染的胰 腺癌细胞系对放射的敏感性， 所以 难以判断哪一条路径在细 胞放射敏感性调节中起主要作用。在 M i u r a 的系例实验报 道中 2 0 ,2 1 1 ， 曾采用纤维母细胞

18、瘤细胞系( 简称R - ， 不表达 I G F - I R ) 及转染I G F - I R 质粒( 简称R +) 细胞做实验， I G F - I 诱 导的磷酸化A k t 和M A P K 蛋白 表达仅出现在 R + 细胞， 与R - 细胞相比R + 细胞表现为放射阻抗。当给予 R + 细胞放射 加P I 3 K阻断剂后 A k t 的活性完全被抑制， 但并没有增加克 隆源性细胞的放射杀灭， 似乎显示 I G F - I R激活所导致的放 射阻抗和P 1 3 K / A k t 无关; 但从他们的另一组实验结果可看 出， 同样采用纤维母细胞瘤细胞系， I G F - I R 激活主要是通过

19、 启动M A P K以产生细胞的放射阻抗， 而单纯的P I 3 K / A k t 激活 并不足以使纤维母细胞瘤细胞系产生明显放射阻抗， 但 M A P K 和P I 3 K 均被激活， 放射阻抗的程度比 仅一条路径激活 为高; 作者认为， P B K / A k t 在I G F - I R 激活导致细胞放射阻抗 作用中是一条备用的细胞保护路径。 3 . P D G F R 与F G F R : 它们是否涉及P B K / A k t 传导路径调 节细胞放射敏感性报道较少， 值得指出的是， 细胞在乏氧状 态下常可激活一些二聚体受体， 从而使受体如 P D G F R自主 磷酸 化， 而 磷酸

20、 化的P D G F R日 链易于和P I 3 K的调节亚单位 P 8 5 结合， 启动P L 3 K / A k t 路径 2 2 1 ; 另一方面， 激活的P D G F R 可 通 过R a s 基因 来调节P I 3 K / A k t 2 0 ,2 1 1 。 尽管这二条路径都 和细胞放射阻抗密切相关， 但P D G F R , F G F R 和细胞放射敏感 性的关系不明确， P B K / A k t 的作用需进一步探讨。 总之， 跨膜受体的激活常通过R a s 调节P 13 K / A k t ， 而R a s 肿瘤基因本身的突变也可降低细胞的放射敏感性。R a s 有3 类同

21、种型( H a - R a s , K i - R a s 和N - R a s ) ， 启动不同的传导路径， 除P 1 3 K / A k t 夕 卜 还包括其他路径如 R a f / E R K / M A P K , M E K / 产 和P IO S I K ， 并在细胞增殖、 蛋白 合成及细胞凋亡中起着重要作 用。 显然， 阐明哪一种型 R A S 主要通过哪一条或多条路径 来 影响细胞放射敏感性有助于理解其分子机制。M c K e n n a 等2 3 采用不同 膀胧癌细胞系，1 2 4 ( 携带R a s 突变体) 、 R T -4 ( 具有野生型R a s ) 和 M R 4

22、( 不表达 R a s ， 但转染了活性P 1 3 K ) 做实验， 细胞接受单独照射或单独用各种传导路径阻断剂 ( P 1 3 K / A k t - l y 2 9 4 0 0 2 , R a f/ E R K / M A P K -P D 9 8 0 5 9 , M E K / 产一 S B 2 0 3 5 8 0 , P 0 6 k -R a p a m y c i n ) 处理或照 射+ 阻断剂， 结果发现 只有P 1 3 K / A k t 阻断剂增加T 2 4 , M R 4 细胞系的放射效应， 降 低克隆源性细胞生存比例， 对于无 R a s 突变的R T - 4 细胞， L

23、y 2 9 4 0 0 2 并不增加细胞的放射效应。为更直接的研究哪一 中华放射肿瘤学杂志2 0 0 6 年3 月第1 5 卷第2 期 C h i n J R a d i a t O n c o l , M a r c h 2 0 0 6 , V o l 1 5 , N o . 2 同种型R a s 是通过增加P B K / A k t 影响细胞放射敏感性， C h o i 等 aa l 用小鼠 纤维细胞( R a t 2 ) 转染激活的H a - R a s ( R a t 2 - H ) 或 转染K i - R a s ( R a t2 - K ) ， 测定内源性磷酸化A k t ， 结果

24、显示只有 R a t2 - H显示较高的蛋白表达， 与R a t2 , R a t2 - K 相比放射诱导 的 细胞凋亡也明显降低; 它的放射阻抗可在放射结合 L y 2 9 4 0 0 2 或转染显性失活的A k t 后被逆转， 而其他细胞系并 不因此而增加细胞凋亡比例。上述实验表明， 突变的H a - R a s 是细胞放射阻抗的主要基因， 它通过P I 3 K / A k t 路径来调节 细胞的放射效应。 三、 P I 3 K / A k t 和放射所致D N A 损伤修复的关系 放射导致D N A的损伤主要表现为D N A 单链断裂( S S B ) , 双链断裂( D S B ) ,

25、 碱基切除和糖损伤， D S B 的多少是判断细胞 放射敏感性的指针之一。修复 D S B 有二条互补的方式， 同 源性重组( H R ) 和非同源D N A未端重接( N H F J ) , H R 要求被 损伤的断裂D N A 链间有碱基序列同源性， 而N H F J 并无这一 前提， 所以 在D S B 修复中更为常见。报道与D N A放射损伤 修复相关较多的是D N A - P K和A T M蛋白激酶， 它们都位于细 胞核内。当细胞接受照射后， 被激活的A T M和( 或) D N A - P K 可使p 5 3 某些部位氨基酸如巧号位丝氨酸磷酸化， 导致细 胞阻滞在q、 q期， 这样

26、损伤的细胞在进人D N A合成期( S 期) 或有丝分裂期( M期) 前有机会进行修复。P 1 3 K由调节 亚单位P 8 5 和催化亚单位 P 1 1 0 形成二聚体， 从 D N A序列同 源性研究发现， A T M和 D N A - P K都含有 P 1 1 0中的激酶区 域 2 5 1 ， 提示P 1 3 K 可能也和D N A 放射损伤修复相关。 许多离 体实验都发现 P 13 K阻断剂握曼青霉素( w o rt m a n n in ) 和 L y 2 9 4 0 0 2 可 增 加 细 胞 放 射 敏 感 性 w ,Z 7 l ， 如 用S F Z 来 评 估放 射 敏感性， 握

27、曼青霉素可明显降低细胞的S F Z ， 其下降程度和握 曼青霉素抑制 D N A - P K多少活性呈正相关， 它主要作用于 D N A - D S B 的修复而不抑制D N A - S S B 的修复。 除了 上述和P 1 3 / A k t 路径可能相关的D N A 放射损伤修 复基因， 近来发现P L 3 K / A k t 也可通过D N A 聚合酶R 参与放 射损伤的 修复， D N A 聚合酶R 在放射导致的D N A 碱基切除、 糖 损伤 等 修复中 起着一定作用 2 8 1 。 照射F ri e n d 红白 血病细 胞1 5 舜后， 不仅可 见D N A 聚合酶日 活性明 显

28、增加， 且磷酸 化的A k t 蛋白 表达也成比例的提高， 当放射合用 P 1 3 K阻断 剂 后两者均可被抑制， 说明P L 3 K / A k t 参予D N A 聚合酶R 在 D N A 放射损伤的修复过程。另一些研究则报道了H G F / S F 通 过激活P 1 3 K / A k t 2 9 ,3 0 1 ， 增加细胞放射所致的 单链损伤修 复。如乳腺癌细胞系 M D A - M B - 4 5 3 接受放射后再予以H G F / S F ， 由于H G F / S F 可激活C - M e t ( 属于酪氨酸激酶受体一类) ， 后者可启动P B K / A k t ， 肿瘤细胞生

29、存率明显增加， 同时可检 测到细胞的修复能力明显增加。为进一步证实P B K / A k t 和 细胞修复有着直接的关系， 该作者转染野生型A k t 或显性表 达的A k t 质粒于细胞中， 细胞接受照射后D N A 单链损伤修复 明显增加， 细胞生存率也较未转染 A k t 质粒的细胞为高， 说 明P 1 3 K / A k t 在S S B 的 修复中也起着一定作用。由于放射导 致 D N A损伤修复要求各种蛋白酶和蛋白激酶协同作用以维 持基因稳定性， 因此除 P 1 3 K / A k t 夕 卜 必然伴随其他细胞传导 路径的启动和( 或) 关闭。而在不同细胞类型中， P L 3 K

30、/ A k t 女 n 何和其他传导路径相互协调作用以影响细胞放射损伤的修 复尚需进一步深人研究。 四、 P 1 3 K / A k t 在放射损伤细胞膜中的调节作用 无论正常细胞还是肿瘤细胞都含有鞘磷醋酶， 放射对细 胞膜的损伤导致神经酞胺水平增加主要是通过激活细胞膜 上神经酞胺合成酶和中性或酸性鞘磷醋酶， 进而分解鞘磷醋 产生神经酞胺。神经酞胺作为第二信使参与包括 P 1 3 K / A k t 在内 的 多 条信号 路径的 调节， 启动细 胞凋 亡 程序 3 1 ,3 2 。 有 些作者认为放射导致的神经酸胺水平增加而诱发细胞凋亡 是不依赖于放射损伤 D N A 启动的路径。神经酞胺和P

31、 1 3 K / A k i 之间的联系可归纳为两方面， 一方面通过激活C A P - K和 C A P P 调节细胞凋亡， C A P P 是P P 2 A的组成部分， 后者的主要 功能是使苏氨酸和( 或) 丝氨酸蛋白激酶如A k t 去磷酸化; 另 一方面通过促进小窝蛋白 一 1 和P I A 的调节亚单位 P 8 5 结 合， 从而抑制P 1 3 K 活性， 关闭P 1 3 K / A k t 传导路径， 两者均可 启动细胞凋亡程序。由于神经酚胺是酸性鞘磷醋酶分解鞘 磷酷的产物， 如肿瘤缺乏鞘磷醋酶或鞘磷醋酶突变， 则可导 致细胞对放射不敏感。关于放射导致细胞内神经酞胺水平 增加而引起细

32、胞凋亡是否通过关闭P I 3 K / A k t 来保护细胞尚 未见报道， 这种假设只是从理论的角度来探讨。 五、 结语 肿瘤细胞尤其是干细胞的放射敏感性是决定疗效的关 键原因之一， 它们主要和细胞照射前固有的内在敏感性及照 射后细胞如何对损伤进行自 我调整相关。内在放射敏感性 常由肿瘤发展过程中一些癌基因和( 或) 抑癌基因失调所决 定， 而细胞对损伤的应对是通过放射所致的一些蛋白改变、 启动相关信号传导路径来完成， 二者之间的作用常相互交 叉， 但也可为单独的决定因素。作为癌基因P 1 3 K , A k t 异常 表达或抑癌基因P I E n失活已见于一些临床肿瘤如头颈、 肺、 乳腺、

33、脑等的研究报道中 3 6 ,3 7 7 ， 这些基因的功能状态可 作为独立的预后因素用于判断肿瘤患者放、 化疗的近期疗效 及远期生存率。而从以上综述的文献中不难证明放射可直 接或间接激活 P 1 3 K / A k t 在内的多条传导路径， 改变细胞的 放射效应。目 前， 放疗结合这些传导路径( 如 E G F R , R A S ) 的 阻断剂以期提高肿瘤细胞放射敏感性的临床研究正在进行 中 3 8 , 3 9 ， 初步结果令人鼓舞。因为启动那些传导路径常和 肿瘤细胞的基因表型相关， 因此 P I 3 K / A k t 影响细胞放射敏 感性是否有细胞种系的依赖性目 前还不能肯定。因为在某

34、些情况下， P 1 3 K / A k t 与其他传导路径有共同的上游基因， 尽 管被激活但也可能不是细胞放射敏感性的决定因素， 所以还 需进一步临床和基础的研究以明确其生存传导路径在不同 肿瘤细胞中所起的作用。 参考文献 1 P e l t e n b u r g L T C . R a d i o s e n s i t i v i t y o f tu m o r c e ll s - O n c og e n e s a n d a p o p t o - 中华放射肿瘤学杂志2 0 0 6 年3 月第 1 5 卷第2 期C h in J R a d i a t O n c o l ,

35、M a r c h 2 0 0 6 , V o l 1 5 , N o . 2 1 4 3 s i s . Q J N u c l M e d , 2 0 0 0 , 4 4 : 3 5 5 - 3 6 4 . 2 F e i P , E l - D e ity W S . 户 3 a n d r a d ia t io n r e s p o n s e s . O n c o g e n e , 2 0 0 3 , 2 2 : 5 7 7 4 - 5 7 8 3 . 3 E l - D e i ty W S . A k t t a k e s ce n tr e s ta g e in c

36、 e ll - c y c l e d e r e g u l a t i o n . N a t C e ll B i o l , 2 0 0 1 , 3 : E 7 1 - E 7 3 . 4 T s a t s a n i s C , S p a n d id o s D A . T h e ro l e o f o n e o g e r u c k i n a s e s i n h u m a n c a n - c e r . I n t J M o l M e d , 2 0 0 0 , 5 : 5 8 3 - 5 9 0 . 5 T e s tes J R , B e l l

37、a c o s a A . A K T p l a y s a c e n t r a l r o l e i n t u m o r i g e n e s is . P r o c N a t l A c a d S c i U S A , 2 0 0 1 , 9 8 : 1 0 9 8 3 - 1 0 9 8 5 . 6 C a n t l e y L C . T h e p h o s p h o i n o s i t id e 3 - k i n a s e p a th w a y . S c ie n c e , 2 0 0 2 , 2 9 6 : 1 6 5 5 - 1 6

38、5 7 . 7 V i v a n c o I , S a w y er s C L . T h e p h o s p h a t i d y l i n o s i t o l 3 - K in a s e A K T p a t h w a y i n h u m a n c a n ce r . N a t R e v C a n c e r , 2 0 0 2 , 2 : 4 8 9 - 5 0 1 . 8 B o w e r s G , R e a r d o n D , H e w i tt T , e t a l . T h e re l a t i v e ro l e o

39、f E r b B I ? 4 re - ce p t o r t y r o s in e k i n a s e s in r a d i a t i o n s i g n a l t r a n s d u c ti o n r e s p o n s e s o f h u m a n .ce l l s . O n c o g e n , 2 0 0 4 , 2 0 : 1 3 8 8 - 1 3 9 7 9 T o d d D G , M ik k e l s e n R B , R o r r e r W K , e t a l . I o n i zi n g r a d i

40、 a t i o n s t im u - la t e s e x i s t i n g s i g n a l t r a n s d u c ti o n p a t h w a y s i n v o l v in g t h e a c t i v a t i on o f 硒- d e r m a l g ro w th f a c t o r re c e p t o r a n d E R B B - 3 , a n d c h a n g e s o f in t r a ce ll u l a r c a l c iu m in A 4 3 1 h u m a n s q

41、 u a m o u 。 二 。c e l l s . J R e ce p t S ig n a l T r a n s d u c t R e s , 1 9 9 9 , 1 9 : 8 8 5 - 9 0 8 . 1 0 G u p ta A K , M c K e n n a W G , W e b e r C N , e t a l . L o c a l R e c u r r e n ce in H e a d a n d N e c k C a n c e r R e la ti o n s h i p t o R a d i a t i on R e s is ta n ce

42、 a n d S i g n a l T r a n s - d u c t i on. C l i n C a n cer R e s , 2 0 0 2 , 8 : 8 8 5 - 8 9 2 . 1 1 C h a k r a v a r t i A , C h a k ia d a r A , D e l a n e y M A , e t a l . T h e e p i d e r m a l g ro w th f a c t o r r e c ep t o r p a th w a y m e d ia t e s re s i s t a n c e t o s e q

43、u e n t i a l a d m in i s t r a t i on o f r a d i a t i on a n d c h e m o th e r a p y i n p r im a r y h u m a n g li o b l a s t o m a c e l l s i n a R A S - d e p e n d e n t m a n n e r . C a n c e r R e s , 2 0 0 2 , 6 2 : 4 3 0 7 -4 3 1 5 . 1 2 C o n t e s s a J N , H a m p t o n J , I a r

44、 m n e r i n g G , e t a l . I o n i z in g r a d i a t i o n a c ti - v a t e s E r b - B r e c e p t o r d e p e n d e n t A k t a n d p 7 0 S 6 k i n a s e s i g n a l in g in 二 - n o m a c e ll s . O n o o g e n e , 2 0 0 2 , 2 1 : 4 0 3 2 A O 4 1 . 1 3 L a n g K , J i n W, K n u e f e m r a r n

45、 r C , e t a l . T a r g e t t in g th e p h o s p h a t id y li - n o s i t o l 3 - k in a s e / A k t p a t h w a y f o r e n h a n c i n g b r e a s t 二c e l ls t o r a d i o - th e r a p y . M o l C a n c e r T h e r , 2 0 0 3 , 2 : 3 5 3 - 3 6 0 . 1 4 K o n is h i H , M a t s u z a k i H , T a

46、n a k a M , e t a l . A c ti v a ti on o f R A C - p ro t e in k i n a s e 坊h e a t s h o c k a n d h y p e r o s m o l a r i t y s tr e s s 如v rg h a p a t h w a y i n d e - p e n d e n t o f p h o s p h a t i d y l in o s i t o l 3 - k i n a s e . P or e N a tl A c a d S c i U S A , 1 9 9 6 , 9 3

47、: 7 6 3 9 - 7 6 4 3 . 1 5 W a n g X , M c C u ll o u g K D , F r a n k e T F , e t a l . E p i d e r m a l g r o w th f a c t o r re - c e p t o r d e p e r rd e n t A k t a c t i v a t i o n师 o x i d a t i v e s tr e s s e n h a n c e s ce ll。 v i v a l . J B i o l C h er n , 2 A 0 0 , 2 7 5 : 1 4

48、6 2 4 - 1 4 6 3 1 . 1 6 C o n t e s s a J N , H a m p to n J , hr u m e r i n g G , e t a l . I o n i z in g r a d i a t i o n a c t i v a t e s E r b - B r e c e p t o r d e p e n d e n t A k t a n d p 7 0 S 6 k in a s e s ig n a l i n g i n ， c e ll s . O n c o g e n e , 2 0 0 2 , 2 1 : 4 0 3 2 4

49、0 4 1 . 1 7 S o l t o ff S P , C a r r a w a y K L , P r i g e n t S A , e t a l . E rb B 3 i s i n v o l v e d i n a c t iv a - t io n o f p h o s p h a ti d y l in o s it o l 3 - k i n a s e 场e p i d e r m a l g r o w th f a c t o r . M o l C e ll R i o 1 , 1 9 9 4 , 1 4 : 3 5 5 0 - 3 5 5 8 . 1 8 W e n B , D e u ts c h E , M a r a n g o n i E , e t a l . T y r p h o s ti n A G 1 0 2 4 m o d u l a t e s r a d io s e n s i ti v ity in h u m a n b r e a s t c a n c e r c e l l s . B r J C a n ce r , 2 0 0 1 , 8 5 : 2 0 1 7 - 2