先天性CMV感染致中枢神经系统畸形发育机制.pdf

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1、生命科学 C h i n e s e B u l l e t i n o f L i f e S c i e n c e s 第1 8 卷 第1 期 2 0 0 6 年2 月 V o l . 1 8 , N o . 1 F e b . , 2 0 0 6 先天性 C M V感染致中枢神经系统畸形发育机制 傅 鹰1陈利玉1罗敏华1 , 2* 1 中南大学湘雅医学院 长沙 4 1 0 0 7 82 D e p a r t m e n t o f M i c r o b i o l o g y , U n i v e r s i t y o f I d a h o , M o s c o w , I

2、 D 8 3 8 4 4 , U S A 摘要 胎儿中枢神经系统( c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m , C N S ) 是人类巨细胞病毒( h u m a n c y t o m e g a l o v i r u s , H C M V ) 先天性感染的主要靶器官胚胎期 C M V感染常常导致严重 C N S畸形的发生其前提条件是 C N S中的 神经前体( 干) 细胞神经元及神经胶质细胞对 C M V普遍易感发育期 C N S感染 C M V具有以下特点 神经系统细胞对 C M V的容纳性在 C N S的不同发育阶段有所不同受累的细胞数随着发

3、育的进展而 增多C N S不同部位的细胞对 C M V的敏感性存在明显的差异感染发生时细胞所处细胞周期的时 相也与感染严重程度密切相关C M V感染能诱导宿主细胞特异性的染色体折断影响 H o m e o b o x基因 ( 胚胎发育的主控基因) 的表达进而阻断细胞周期( G1期滞留) 诱导细胞凋亡导致 C N S细胞数量减 少与迁徙异常最终导致 CNS发育畸形 关键词巨细胞病毒先天性感染中枢神经系统畸形发育 中图分类号R 3 7 3 . 9 ; Q 4 2 6文献标识码A Fetal central nervous system anomalies induced by congenital

4、 cytomegalovirus infection FU Ying1, CHEN Li-Yu1, LUO Min-Hua1,2* (1 Xiangya School of Medicine, Central South University, Changsha 410078, China; 2 Department of Microbiology, University of Idaho, Moscow, ID83844, USA) A b s t r a c t : F e t a l c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ( C N S ) i

5、s t h e m a i n t a r g e t o r g a n o f c o n g e n i t a l h u m a n c y t o m e g a l o v i r u s ( H C M V ) i n f e c t i o n . A n d t h i s i n f e c t i o n i n e m b r y o c a n l e a d t o s e v e r e C N S a n o m a l i e s . I n t h e C N S , t h e p e r m i s s i v e - n e s s o f t h

6、e n e u r a l s t e m c e l l s , n e u r o n s a n d g l i a l c e l l s t o C M V i s t h e p r e c o n d i t i o n d e t e r m i n i n g t h e d e g r e e o f t h e c o n g e n i t a l C N S a n o m a l i e s . W e c a n s u m m a r i z e s e v e r a l c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e i n

7、f e c t i o n : f i r s t , t h e p e r m i s s i v e n e s s o f t h e d e v e l o p i n g b r a i n c e l l s t o C M V d i f f e r e s ; s e c o n d , t h e n u m b e r o f t h e i n f e c t e d c e l l s i n c r e a s e s o b v i o u s l y w i t h t h e d e v e l e p m e n t o f t h e b r a i n

8、; t h i r d , t h e s u s c e p t i b i l i t y o f t h e C N S t o C M V i s d i f f e r e n t i n d i f f e r e n t p a r t s o f t h e C N S ; a n d f i n a l l y w h e n i n f e c t e d , t h e p h a s e i n t h e c e l l c y c l e i s a l s o a v i t a l f a c t o r a f f e c t i n g t h e s e

9、v e r i t y o f t h e i n f e c t i o n . C M V i n f e c t i o n c a n i n d u c e s p e c i f i c c h r o m o s o m e b r e a k a g e s , t h e r e b y a f f e c t i n g H o m e o b o x g e n e s e x - p r e s s i o n i n h o s t c e l l , c a u s i n g c e l l c y c l e a r r e s t , a n d l e a

10、d i n g t o c e l l a p o p t o s i s . T h e s e c h a n g e s w o u l d d e c r e a s e t h e n u m b e r o f n o r m a l n e r v e c e l l s a n d r e s u l t i n m i s - m i g r a t i o n o f t h e c e l l s a n d f i n a l l y c a u s e m a l f o r m a t i o n o f C N S . K e y w o r d s : c y

11、t o m e g a l o v i r u s ; c o n g e n i t a l i n f e c t i o n ; c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m ; a n o m a l y 收稿日期2 0 0 5 - 0 7 - 1 4 修回日期2 0 0 5 - 0 9 - 2 7 基金项目 国家自然科学基金( 3 0 3 4 0 0 0 2 , 3 0 4 7 0 0 8 8 ) ; 教育部回国人员启动基金资助 作者简介傅鹰( 1 9 8 0) 女硕士研究生陈利玉( 1 9 6 4) 女博士副教授罗敏华( 1 9 6 6) 女 博士

12、副教授*通讯作者 文章编号 1 0 0 4 - 0 3 7 4 ( 2 0 0 6 ) 0 1 - 0 0 4 5 - 0 6 人类巨细胞病毒( h u m a n c y t o m e g a l o v i r u s , H C M V ) 先天性感染是出生缺陷的主要病毒病因主要导致 中枢神经系统( c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m , C N S ) 的先 天畸形 1 每年有 1 % 的新生儿受先天性 H C M V 感 46生命科学第1 8 卷 G F A P n e s t i n 及M u s a s h i - 1 而不表达M A

13、 P 2 这就 能证明 N S C 对 C M V 感染的容许性S h i n m u r a 等 1 4 以妊娠晚期感染 M C M V的胎鼠大脑为实验对象发 现受感染的细胞主要分布于脑室层及室下层且与 表达G F A P n e s t i n 的胶质细胞及神经元前体细胞分 布一致, 从而证实鼠 N S C是 M C M V的允许细胞 K a w a s a k i 等 1 5 将重组的M C M V 感染不同发育阶 段( 出生后 0天7 天1 4天及 2 1天) 的小鼠发 现室下层及皮层边缘层是 M C M V最敏感的部位此 部位的敏感细胞都是G F A P n e s t i n 及M

14、 u s a s h i - 1 阳 性继续培养该细胞一段时间后观察到这些细胞 仍能增殖分化且即便在无血清的条件下仍对 M C M V的易感这就证明位于室下层的敏感细胞是 未成熟胶质细胞包括神经祖细胞及神经干细胞 并推测这些未成熟胶质细胞数量的多少可能与大脑 ( 尤其是发育期大脑或者神经增殖受损大脑) 对 C M V 的易感性密切相关 1 . 2神经元对C M V 的容许性神经元是中枢神经系 统中执行功能的主要细胞损伤后很难修复因 此C M V 对其感染损伤的严重程度也是决定感染后 C N S损伤严重程度的重要方面所以C M V对神 经细胞的容许性的问题很早就受到了人们的重视 近期进一步研究了

15、这些敏感细胞的空间分布 S h i n m u r a 等 1 4 的研究结果证实C M V 能持续感染神经 元受感染的细胞主要分布于大脑皮层及海马 1 . 3神经胶质细胞中C M V 的复制神经胶质细胞的 主要功能是辅助神经元且在神经系统的发育结 构和功能的维持中起着极其重要的作用在 C M V 感 染过程中它的作用是至关重要的如 C M V在成 人主要引起隐性感染而在胎儿主要导致严重的发 育畸形这与脉络丛上皮细胞构成的血脑屏障的 完整性密切相关 1 9 9 0 年 P o l a n d 等 1 6 在各种脑源性细胞中建立 了 H C M V感染的模型他们首先以大脑血管内皮细 胞为实验对象

16、发现此细胞能表达病毒的全部基 因同时观察到了细胞病变星形胶质细胞( 瘤性 或非瘤性) 对 C M V的允许性从完全允许到不允许 变化很大脑源性微管内皮细胞对 C M V的复制是 完全允许的1 9 9 4 年P o l a n d 等 1 7 又证明胎儿星 形胶质细胞一些星形胶质瘤细胞及神经母细胞瘤 细胞都是 H C M V 的允许细胞S h i n m u r a 等 1 4 发现 发育期大脑的神经胶质细胞的感染主要为裂解性感 染 染 2 3 其中5 % 1 0 % 在出生时临床上表现为严重的 神经性损伤小脑畸形室周钙化脑水肿小 眼畸形等 2 , 4 5 ; 另有1 0 % 1 5 % 的亚临

17、床型感染患儿 随后发展为神经发育迟缓感觉神经性耳聋视觉障 碍学习能力低下癫痫发作及癫痫症等 6 7 孕妇 的原发性 H C M V感染造成宫内感染的危险性高达 3 0 % 4 0 % 如发生在早孕期胎儿罹患先天 H C M V 感染的机会更大 3 实际上越来越多的证据表 明除原发性 H C M V感染外潜伏感染的再发和 继发性 H C M V的感染亦导致先天性感染造成出生 缺陷发生 8 9 H C M V 先天性感染造成的严重后果已 引起世界范围内的高度重视尤其我国推行计划生 育又把优生优育放在重要地位近年来通过 各国科学家的努力先天性 H C M V感染致中枢神经 发育畸形机制虽仍有待继续深

18、入研究但也取得了 长足进展 1C N S中对 C M V容许的主要细胞 HCMV感染胚胎首先要突破胎盘屏障 H C M V侵入胚胎后要攻击其重要靶器官中枢 神经系统还要突破血脑屏障不论是胎盘屏障 血脑屏障, 还是神经组织本身其组织中均有丰富 的上皮细胞生长因子受体E G F R ( e p i d e r m a l g r o w t h f a c - t o r r e c e p t o r ) 而此受体同时又是H C M V 的受体 1 0 所以 H C M V具备先天性感染胚胎的条件C M V对 C N S细胞的易感性即 C N S细胞对 C M V的容许性 是决定 C M V进入

19、大脑后致畸的关键因素近年来 随着研究的不断深入已经有不少实验室分别对发 育期 C N S 中的神经干细胞神经元及神经胶质细胞 这三大类细胞进行了研究提供了不少实验室证据 1 . 1神经干细胞( n e r v e s t e m c e l l , N S C ) 是C M V 的容 许细胞神经干细胞是胚胎早期 C N S的主要细胞 是一种多潜能干细胞( p l u r i p o t e n t s t e m c e l l s )具有 两个重要特点分化及移徙的潜能随着胚胎的发 育神经干细胞从大脑室层向室下层迁移后横过 中间层皮质板下层进入皮质板出生后室 下层的神经干细胞可长期存在在移徙的

20、同时此 细胞又能分化发育为神经元及神经胶质细胞 1 1 免 疫组化显示此种细胞表达胶原纤维酸性蛋白 G F A P ( g l i a l f i b r i l l a r y a c i d i c p r o t e i n )n e s t i n 及 M u s a s h i - 1而不表达M A P 2 ( m i c r o t u b u l e - a s s o c i a t e d p r o t e i n - 2 ) 1 2 1 3 由于N S C 具有以上特点, 所以如果 在发育的特定时间感染 C M V 大脑中易感细胞的分 布与此时 N S C 的分布一致且这

21、些易受染细胞表达 47傅 鹰等先天性 C M V感染致中枢神经系统畸形发育机制第1 期 2C N S对 C M V容许的时空特异性 2 . 1时间特异性不同发育阶段的 C N S细胞对 C M V 的敏感性差异很大K a w a s a k i 等 1 5 的实验结 果显示感染率以出生 0 天的新生小鼠最高出生 7 1 4 2 1天新生小鼠明显降低这就提示未成 熟( 发育期) 的大脑较成熟的大脑更易被感染且小 鼠对 M C M V的敏感性随着年龄的增长而下降对这 种现象的可能解释有机体免疫力随着年龄的增长 而增强血脑屏障随着发育不断完善各种神经 元及参与保护和修复的神经胶质细胞结构功能不断 健

22、全等已经感染 C M V的发育期大脑在时间上还 可以表现为随着大脑的发育受感染的细胞逐渐 增多同一株细胞随着分化发育对 C M V的敏感性 逐渐增加 1 8 对某一允许细胞而言C M V感染能致细胞分 裂受阻但这种阻断又与细胞所处细胞周期的不同 时相有关C M V若感染 G 0/ G1期细胞 病毒蛋白的 合成立即启动细胞在分裂前即被阻断( 即 G 1期阻 断) 当感染发生于 S期时由于此时细胞正处于 自身旺盛的 D N A复制期病毒蛋白的表达受到抑 制 但此种抑制是暂时的 2 8 3 6 h r p . i . ( h o u r p o s t i n f e c t i o n ) 后即细

23、胞经过G 2及M 期再次入G0期后 G 1期阻断仍然会发生 发生于 G 2/ M期的感染 细 胞阻断也不会立即出现如感染发生于即将进入 S 期的细胞( 即细胞已经越过了 G 1检查点 但 D N A 复 制尚未发生) 此时细胞也能顺利进入 S期同时 也有 C M V I E 抗原的表达 1 9 这种细胞周期时相上 的区别是由于细胞周期各时相上发挥作用的各种不 同的c y c l i n s 与 C M V 相互作用的结果 1 8 2 . 2空间特异性如上所述大脑中的神经干细 胞神经元及神经胶质细胞都对 C M V容许那么 在 C M V入侵大脑时大脑的任何部位都应该有被 感染的可能然而K a

24、w a s a k i等 1 5 的结果显示 出生 0天被 M C M V感染的小鼠的脑片中几乎所有细 胞都被感染了出生 7 天的脑片中被感染的细胞有 向室下层及皮层边缘层集中的趋势此后( 生后 1 4 天2 1 天) 被感染的细胞更多分布于室层皮层边 缘层分布较少也就是说室层及室下层是对 C M V 更 敏感的区域而在大脑皮层及白质区敏感性则明显 下降虽然对这种现象的机制研究得不是很清楚 但这种空间上的差异性却能保护皮层及白质较晚受 病毒侵袭从而一定程度上降低了不可逆性损伤 持续性 C M V感染还可在空间上表现为随着大脑 的发育受感染的神经细胞发生迁移从而使得感 染扩散最终也能够波及大脑皮

25、层及海马 2 0 3基因染色体方面机制探讨 从1 9 5 6 年巨细胞病毒首次被分离出来到现在 对它与宿主细胞之间关系的研究经过细胞水平进入 了分子和基因水平而在 C M V致 C N S发育畸形方 面目前研究的热点之一就是 C M V导致染色体折 断及 H o m e o b o x 基因异常表达 3 . 1C M V 诱导细胞染色体折断早在 1 9 8 0 年就有 人用实验证明 H C M V能增加染色体畸形的发生率 ( 包括染色体断裂染色体错位及缺失) F o r t u n a t o 等 1 9 , 2 1 推论病毒蛋白p p 6 5 在此染色体畸形发生过程 中发挥了很重要的作用由于

26、 C M V感染具有细胞 周期的时相特异性而发育期 C N S 的大多数神经细 胞都处于旺盛的有丝分裂期( S 期) 少部分处于静 止期所以在研究先天性感染时选择非静止期细 胞很重要F o r t u n a t o 等 1 9 对H C M V 诱导染色体折断 也进行了研究建立了类似于发育期 C M V感染的 细胞模型 他们设计了以下实验方案收集血清饥饿 7 2 h 的包皮成纤维细胞( 此时细胞大多处于 G 0期) 将它 们降为较低浓度培育 2 4 h 即让其通过细胞周 期( 这时大约有 5 0 %的细胞处于 S期及 G2/ M期 后以H C M V ( M O I = 5 ) 感染这些细胞

27、并于1 2 h r p . i . 时即下一个有丝分裂周期收获细胞结果发现被 感染的所有细胞在感染后的下一个有丝分裂周期( G 1 期) 时被阻断其中大约有 1 5 %的细胞在一号染色 体的长臂上有折断位于 1 q 2 1 ( 5 % ) 或者 1 q 4 2 ( 1 0 % ) 接着他们对1 号染色体的原位基因图谱进行 了分析发现 1 q 4 2周围有多个重要的基因参与 D N A 复制及修复的二磷酸腺苷 - 核糖转移酶 A D P R T ( A D P r i b o s e t r a n s f e r a s e s ) 基因; 参与神经胶质细胞瘤 形成的肿瘤抑制基因主要的 5 S

28、 r R N A位点及 U S H 2 A基因1 q 2 1位点周围的重要基因有与几 种主要的乳腺癌相关的肿瘤抑制基因P S U 1的 s n R N A 位点及 D F N A 7基因U S H 2 A基因及 D F N A 7 基因尤其可能与 H C M V的发病有关U S H 2 A基因编 码的蛋白参与 U s h e r 氏综合症型的发病D F N A 7 基因与常染色体显性非综合症性进行性耳聋有 关虽然对 1 q 2 1 及 1 q 4 2 这两个位点基因的功能尚 不是很清楚但由于它们周围的基因都与 H C M V感 染所致疾病相关故推断这两个位点是 H C M V的特 异位点可能与

29、 C M V致病有关且由于此时发生 48生命科学第1 8 卷 的染色体折断并不需要病毒基因的表达推测这种 折断尤其可能发生于对 C M V 半允许或不允许的细胞 染色体中 2 1 如果这种推测成立的话也就是说细 胞间可能存在某种传递信号将 C M V感染的信号 传递给临近半允许或不允许的细胞导致后者染色 体稳定性降低或对外界不利因素的敏感性增高而 发生染色体折断这一点与 C M V感染不直接表现 为细胞凋亡但使宿主细胞对凋亡的敏感性提高 2 2 如出一辙 发生 D N A损伤后的细胞将会发生怎样的应答 呢正常情况下可有以下三个方面的表现启动 D N A损伤修复机制修复损伤激活细胞周期检 查点(

30、 c h e c k p o i n t s ) 阻断细胞分化启动细胞凋亡 机制诱导细胞凋亡通过这三个途径细胞自 我监督从而有效地防止了肿瘤及畸形的发生 目前研究比较多的是 C M V 感染细胞导致有丝分 裂阻断的发生 2 3 2 6 其可能的机制之一是 C M V 感 染后表达I E 8 6 I E 8 6 能通过A T M 蛋白( a t a x i a t e - l a n g i e c t a s i a m u t a t e d p r o t e i n ) 活化p 5 3 的p 1 6 - c y c l i n D 1 - C D K 4 - R b 途径( 此途径是细胞

31、由 G 1过渡到 S 期的调 节点) 而使细胞 D N A合成受阻细胞分化阻断 并非凋亡 2 7 S h e n 等 2 8 在研究 H C M V 诱导人主动 脉内皮细胞凋亡机制时发现此过程是种半c a s p a s e 依 赖的线粒体凋亡途径( c a s p a s e - d e p e n d e n t m i t o c h o n d r i a l a p o p t o t i c p a t h w a y )其上游也是通过A T M 蛋白激活 p 5 3介导而对于 C M V所致 D N A特异性位点 1 q 2 1 及1 q 4 2 折断发生后通过怎样的下游途径调节

32、细胞周 期介导细胞凋亡缺乏直接的依据虽然如此 但仍有一些实验证据可循非特异性 D N A 损伤后的 下游事件是一组极其复杂的过程简单的说可能 有 通过 A T M 蛋白和 D N A - P K ( D N A 依存激酶) 介导的 p 5 3 表达及稳定性增高继而通过转录激活 作用诱导 p 2 1 W A F 1的表达 导致细胞分化停滞于 G 1 期使 D N A 损伤有获得修复的充分的时间而得以存 活 2 9 诱发细胞凋亡它的主要信号通路也是 p 5 3 依存性的由于p 5 3 蛋白又可作为B c l - 2 蛋白家 族中促凋亡成员B a x 和I G F - B P ( 胰岛素样生长因子

33、结合蛋白) 的转录因子以及通过其蛋白- 蛋白相互作 用而最终激活c a s p a s e 活化后的c a s p a s e 作用于各 自的底物( 其中包括核酸内切酶的激活) 而出现包括核 小体处的D N A 断裂为特征的细胞凋亡特征性改变 2 9 由此可见p 5 3 途径又是阻止已发生 D N A 变异的细 胞继续分化发育的主要途径那么 p 5 3 途径是否可 能也参与了 C M V 所致 D N A 折断后的下游事件 如 果假设成立这种影响对于发育期大脑而言 将与神经细胞的数量明显降低及移徙异常 2 1 甚 至 C N S畸形的发生密切相关 3 . 2H o m e o b o x 基因

34、与 C M V 的关系H o m e o b o x 基 因最早是指决定果蝇体节的A n t p 和f t z 基因中的一段 长度约为1 8 0 b p 的高度保守序列含有这个序列的 基因称为同源盒基因( H o m e o b o x 基因) 3 0 此基因是 与神经系统发育密切相关的基因通过基因组结构 的分析H o m e o b o x 基因与果蝇的同源异型基因复 合物( H o x - C ) 高度相似鼠与人的H o m e o b o x 基因复 合物位于4 条不同的染色体上为H o x - a H o x - b H o x - c 和H o x - d 分别位于7 号1 7 号1

35、 2 号和2 号 染色体上共有 3 8个 H o m e o b o x基因总长度约 1 2 0 k b ( 图1 ) 3 1 在神经系统的发育过程中作为 重要的转录调节因子多种同源盒基因编码的同源 盒蛋白家族参与了神经元细胞分化类型的决定神 经元细胞分化的时间控制和位置特征性等 3 1 既然 H o m e o b o x 基因在神经系统发育方面有如 此大的作用而先天性 C M V感染又是造成胎儿神 经系统发育畸形的原因之一那么它们之间是否存 在某种联系呢早在1 9 9 2 年K a d o t a 等 3 2 就在这方面 做了研究结果提示受 H C M V感染的 H E L 细胞 H O

36、X 2 E基因的表达明显上调而同时 H O X 2 A基因 的表达则被抑制因此他们提出 H C M V感染激 活的H O X 2 E 基因可能是该病毒诱导胚胎发育畸形的 图1脊椎动物H o x 复合物的分组排列 在脊椎动物的 4 个H o x 基因簇中封闭的盒表示已知的同源 异型基因在尚未发现基因的部位留出空隙图底部的大 箭头表示作用脊椎动物的H o x 基因转录方向相同同时也标 出前后轴线时间关系及对 R A的敏感性显而易见位于 左侧的基因最先表达平台最前部对 R A敏感性最高 49傅 鹰等先天性 C M V感染致中枢神经系统畸形发育机制第1 期 重要机制之一本室对 H o x - a 及H

37、 o x - b 基因做了一 定研究1 ) 采用昆明小鼠建立 H C M V感染动物模 型检测了小鼠脑组织中 H o m e o b o x 基因的表达状 态及 H C M V感染对这些基因表达的影响H C M V感 染小鼠脑组织表达H o x - a 1 且与对照组比较差异有显 著性意义 3 3 ( 已知H o x - a 1 突变干扰后脑分节缺失 菱脑第 5 原节r 5 的全部或一部分导致头部神经 组织排列紊乱 1 1 ) ( 2 ) H C M V 感染后H E L 细胞 能被诱导表达 H o x - b 9 且H o x - b 2 H o x - b 6 H o x - b 7 H

38、o x - b 8基因的表达均上调提示 H C M V能诱 导H o x - b 基因表达异常 3 4 ( 3 ) 对H C M V 感染后的 神经胶质瘤细胞U 2 5 1 株的H o x - b 5 H o x - b 8 基因的表 达进行研究发现 H C M V感染后H o x - b 7的表达 明显增加以全反式维甲酸处理此上调作用更加 明显H o x - b 8 基因在感染H C M V 后的第二代培养中 表达明显增加全反式维甲酸亦能促进其表达的上 调 3 5 这是由于同源盒基因的表达受维甲酸调控 ( 图 1 ) 且维甲酸诱导的同源盒基因的表达改变大 多影响胚胎头部细胞的命运这与 H C

39、 M V常致中枢 神经损伤耳聋等相一致A n g u l o 等 3 6 报道维甲 酸能激活 H C M V - M I E P 促进 H C M V在 H E L细胞中 的复制而B a s k e r 等 3 7 应用转基因小鼠证明H C M V - M I E P能在多种胚胎组织中表达具有转录功能 能有序地开启和关闭某些鼠胚发育基因引起各种 畸形的发生总结以上证据推测H C M V可能通过 同源盒基因表达异常参与胚胎发育畸形的发生 4结语 神经干细胞神经元及神经胶质细胞对 C M V 普遍易感C M V 致神经发育畸形是一个随着 C N S 发 育而动态变化的过程其机制是个复杂的系统染 色

40、体折断及H O X 基因表达异常是参与其发病的重要 方面能诱导神经细胞发育受阻凋亡最终导 致畸形的发生但其中仍有很多相关环节还有待研 究C M V 致临床上诸多神经发育畸形的原因及机制 仍然需要更多的实验证据这方面的研究对 C M V 致 先天畸形发生的分子水平机制的探讨及对控制先天 畸形的发生临床治疗都有非常重要的价值 参考文献 1 W e l l e r T H . T h e c y t o m e g a l o v i r u s e s : u b i q u i t o u s a g e n t s w i t h p r o t e a n c l i n i c a l m

41、 a n i f e s t a t i o n s . I . N E n g l J M e d , 1 9 7 1 , 2 8 5 ( 4 ) : 2 0 3 2 1 4 2 H o M . C o n g e n i t a l a n d p e r i n a t a l h u m a n c y t o m e g a l o v i r u s i n f e c t i o n . C y t o m e g a l o v i r u s : b i o l o g y a n d i n f e c t i o n M . N e w Y o r k : P l e n

42、 u m , 1 9 9 1 . 2 0 5 7 7 3 S t a g n o S , P a s s R F , C l o u d G , e t a l . P r i m a r y c y t o m e g a l o v i - r u s i n f e c t i o n i n p r e g n a n c y . I n c i d e n c e , t r a n s m i s s i o n t o f e t u s , a n d c l i n i c a l o u t c o m e . J A M A , 1 9 8 6 , 2 5 6( 1 4

43、) : 1 9 0 4 1 9 0 8 4 B a l e J F J r . H u m a n c y t o m e g a l o v i r u s i n f e c t i o n a n d d i s o r - d e r s o f t h e n e r v o u s s y s t e m . A r c h N e u r o l , 1 9 8 4 , 4 1( 3 ) : 3 1 0 3 2 0 5 B e c r o f t D M O : p r e n a t a l c y t o m e g a l o v i r u s i n f e c t i

44、 o n e p i d e m i o l o g y , p a t h o l o g y , p a t h o g e n e s i s A . I n : R o s e n b e r g H S , B e r n s t e r J , e d s . P e r s p e c t i v e i n P e d i a t r i c P a t h o l o g y M . N e w Y o r k : M a s s o n , 1 9 8 1 . 2 0 3 2 4 1 6 C i n q u e P , M a r e n z i R , C e r e s

45、 a D . C y t o m e g a l o v i r u s i n f e c - t i o n s o f t h e n e r v o u s s y s t e m . I n t e r v i r o l o g y , 1 9 9 7 , 4 0 ( 2 - 3 ) : 8 5 9 7 7 F o w l e r K B , M c C o l l i s t e r F P , D a h l e A J , e t a l . P r o g r e s s i v e a n d f l u c t u a t i n g s e n s o r i n e

46、 u r a l h e a r i n g l o s s i n c h i l d r e n w i t h a s y m p t o m a t i c c o n g e n i t a l c y t o m e g a l o v i r u s i n f e c t i o n . J P e d i a t r , 1 9 9 7 , 1 3 0( 4 ) : 6 2 4 6 3 0 8 A h l f o r s K , I v a r s s o n S A , H a r r i s S . R e p o r t o n a l o n g - t e r m

47、s t u d y o f m a t e r n a l a n d c o n g e n i t a l c y t o m e g a l o v i r u s i n f e c - t i o n i n S w e d e n . R e v i e w o f p r o s p e c t i v e s t u d i e s a v a i l a b l e i n t h e l i t e r a t u r e . S c a n d J I n f e c t D i s , 1 9 9 9 , 3 1( 5 ) : 4 4 3 4 5 7 9 B o p p

48、 a n a S B , R i v e r a L B , F o w l e r K B , e t a l . I n t r a u t e r i n e t r a n s m i s s i o n o f c y t o m e g a l o v i r u s t o i n f a n t s o f w o m e n w i t h p r e c o n c e p t i o n a l i m m u n i t y . N E n g l J M e d , 2 0 0 1 , 3 4 4( 1 8 ) : 1 3 6 6 1 3 7 1 1 0 W a n

49、g X , H u o n g S M , C h i u M L , e t a l . E p i d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r i s a c e l l u l a r r e c e p t o r f o r h u m a n c y t o m e g a l o v i r u s . N a t u r e , 2 0 0 3 , 4 2 4( 6 9 4 7 ) : 4 5 6 4 6 1 1 1 蔡文琴, 李海标. 发育神经生物学 M . 北京: 科学出版 社, 1 9 9 9 . 1 7 7 1 8 4 1 2 D o e t s c h F , C a i l l e I , L i m D A , e t a l . S u b v e n t r i c u l a r z o n e