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1、5 5 卡维地洛对压力负荷大鼠心室肥厚影响的 实验研究 海冰峰，赵玉兰，周书春，王婷，程劲松1 郑州大学第二附属医院心内科郑州市4 5 0 0 1 4 摘要目的观察B 受体阻滞剂卡维地洛对压力负荷大鼠心室重构的影响。方法2 7 只雄性s D 大鼠 随机分为假手术组( 9 只) 、心肌肥厚组( 9 只) 和卡维地洛组( 9 只) ，行腹主动脉缩窄术造成后负荷增高型大鼠 模型。卡维地洛组大鼠给予卡维地洛1 5 m g ( k g d ) 灌胃，心肌肥厚组和假手术组给予等量蒸馏水灌胃。4 周 后检测血流动力学指标和心室重量指数，采用放射免疫法测定血清T N F a 和I L 一6 的浓度，免疫组化法
2、检测心 室肌中M M P 一2 和T I M P 一2 的表达。结果心肌肥厚组M B P 、L V E S P 和L V M I 升高( P 0 0 5 ) ，见表2 。 表2 卡维地洛对心室重量指数的影响( 面4 - s ) 注：与假手术组相比P 0 0 5 ；。与心肌肥厚组相比P 0 0 5 2 3 血清T N F d 、I L 一6 的变化心肌肥厚组大 鼠血清中T N F a 、I L 一6 较假手术组明显增加 ( P 0 0 1 ) 。与心肌肥厚组比较，卡维地洛组 T N F 一仅、I L 一6 水平有所降低( P 0 0 5 ) ，但仍 高于假手术组，见表3 。 表3 三组间T N
3、F d 与I L 一6 的变化( 元- I - s ) 注：与假手术组相比P 0 们；与心肌肥厚组相比P o 0 5 万方数据 ! 里! ! 堂丛! 堕i ! 尘! ! 型坐! 竺! ：垫盟! ：2垒巳塑! 呈塑1 2 4 左室局部心肌M M P 一2 、T I M P 一2 表达的灰 度值M M P 一2 和T I M P 一2 蛋白的表达心肌肥厚 组较假手术组增加了1 7 1 2 和1 0 2 7 ，而卡维 地洛组较心肌肥厚组降低( P 0 0 1 ) ，分别减少 了2 5 5 和2 5 6 ，见表4 。 表4 各组大鼠M M P 一2 、T I M P 一2 的比较( 露s ) 注：与心
4、肌肥厚组比较P 0 0 1 3 讨论 心室肥厚是一个多病因的病理变化，高血压 是最常见和最重要的原因。对高血压病患者采取 不同的治疗方案，尽管能取得相同的降压效果，但 对心室肥厚的减轻程度却不尽相同旧J 。这说明除 了高压力负荷外，心室肥厚还存在其它促进因素， 目前已较为明确的有一些神经内分泌激素和细胞 因子，如R A A S 、T G F 一1 3 1 、T N F 一0 【和I L 一6 等“ 1 。 本实验结果显示，S D 大鼠腹主动脉缩窄术4 周后， 心肌肥厚组心室重构指标L V M 、L V M I 显著升高， 血流动力学指标中M B P 、L V E S P 明显升高，达到高 血压
5、心室肥厚模型标准。心肌肥厚组大鼠L V E D P 及d p d t 与假手术组无显著差异，可能是由于高 血压心室肥厚心功能处于代偿阶段。经卡维地洛 治疗后，左室肥厚减轻( L V M I 下降1 2 7 ) 。同时 观察到H R 、M B P 、L V E S P 降低，以及升高的T N F 一 仅和I L 一6 水平下降，这说明卡维地洛在高血压治 疗中阻止心室重构可能通过改善血流动力学和影 响细胞因子T N F d 和I L 一6 表达两种机制。 心肌纤维化主要表现为胶原沉积增多、各型 胶原比例失调( I 型比例增加) 和排列紊乱。 按其发病部位，又可分为血管周围纤维化和问质 纤维化”1
6、。心肌问质纤维化主要是由于正常的胶 原纤维生成和降解平衡破坏引起。胶原是由成纤 维细胞和肌成纤维细胞( 病理情况下由成纤维细 胞转变而成) 生成，降解胶原的酶是基质金属蛋白 酶( M M P s ) ，目前认为胶原降解和生成对纤维化影 响同等重要- 。 M M P 一2 是明胶酶的一种，表达见于各种细胞 和组织中，包括内皮细胞、血管平滑肌和心肌组 织，主要作用是分解特异的细胞外基质蛋白，参与 生理重塑、组织修复和血管再生。基质金属蛋白 酶组织抑制因子( T I M P s ) 是M M P s 的内源性特异 性抑制剂，其中T I M P 一2 能以1 ：1 与M M P 一2 相 结合而发挥其
7、主要的生理效应。本研究结果显 5 7 示，心肌肥厚组T I M P 一2 蛋白表达比假手术组增 加了1 0 2 7 ，而心肌肥厚组M M P 一2 则较假手术 组增加了1 7 1 2 ，卡维地洛能降低升高的M M P 一 2 和T I M P 一2 的蛋白表达水平。提示在大鼠腹主 动脉缩窄动物模型的早期阶段，病理效应主要表 现为M M P 一2 的作用，这与既往类似研究相同。 1 w a n a g a 等【6 1 发现，在脱氧皮质酮一盐型高血压大 鼠模型中，M M P 一2 和T I M P 一2 的蛋白表达水平随 着左室肥厚的进展而增加。在自发性高血压大鼠 中，M M P 一2 的活性增高
8、引。最近，M a t s u s a k a 等8 通过缩窄M M P 一2 基因敲除大鼠和野生型大鼠的 主动脉制作高压力负荷模型，主动脉缩窄相同的 程度，6 周后发现M M P 一2 基因敲除大鼠的左室重 量和L V E D P 较低，并且间质纤维化和心肌细胞肥 大程度较轻。 综上所述，M M P 一2 蛋白表达增加和活性增强 在高血压引起的左室重构中起着重要作用。在高 血压大鼠模型中，卡维地洛在改善其血流动力学 指标的同时，也能降低升高的M M P 一2 活性以及 T N F a i l L 一6 水平，这可能是卡维地洛逆转心室 重构的重要机制。其具体分子机制和信号转导过 程仍需进一步研究
9、。 参考文献 1 B e n j a m i n ，EJ ，a n dL e v y ，D W h yi sl e f tv e n t r i c u l a rh y p e r - t r o p h y8 0p r e d i c t i v eo fm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t y ? J A mJ M O dS c i ，1 9 9 9 ，3 1 7 ( 3 ) ：1 6 8 1 7 5 2U d e l s o nJE V e n t r i c u l a rr e m o d e l i n gi nh e a r tf a i
10、l u r ea n dt h e e f f e c to fB b l o c h a d e J JA mC a r d i a l ，2 0 0 4 ，9 3 ( 9 A ) ： 4 3 4 8 3K e n c h a i a hS ，H e i f e rM A C a l - d i a l 3r e m o d e l i n gi ns y s t e m i ch y - p e r t e n s i o n J M e dC A i nN o r t hA m ，2 0 0 4 ，8 8 ( 1 ) ：1 1 5 1 3 0 4C a v a l l a r iLH M
11、 a r k e r so fc a r c l i a cc o l l a g e nt u r m o ra r es i m i l a ri np a t i e n t sw i t hm i l da n dm o r es e v e r es y m p t o m so fh e a r t f a i l u r e J C o n g e s tH e a r tF a i l ，2 0 0 7 ，1 3 ( 5 ) ：2 7 5 - 2 2 9 5B r a d f o r dB C ，F u j i w a r aK ，L e h o u xS E C Mr e m
12、 o 矗l i n gi nh y - p e r t e n s i v eh e a r td i s e a s e J JC l i nI n v e s t ，2 0 0 7 ，1 1 7 ( 3 ) ： 5 6 8 - 5 7 5 61 w a n a g a ，Y ，A o y m n aT ，k i h a r aY ，e ta l 。E x c e s s i v ea c t i v a t i o n o fm a t r i xm e t a l l o p r o t e i n a s e sc o i n c i d e sw i t hl e f tv e n
13、t r i e u l a r r e m o d e l i n gd u r i n gt r a n s i t i o nf r o mh y p e r t r o p h yt oh e a r tf a i l - u r ei nh y p e r t e n s i v er a t s J JA mC o i l ，2 0 0 2 ，3 9 ( 8 ) ： l3 8 4 13 9 1 7 M u j u m d a r ，V S ，S m i l e y ，L M ，r y a g i ，S C A c t i v a t i o po fm a t r i x m e t
14、 a l l o p r o t e i n a s ed i l a t e s a n dd e c r e a s e sc a r d i a ct e n s i l e s t r e n g t h J I n tJC a r d i o l ，2 0 0 1 ，7 9 ( 2 3 ) ：2 7 7 - 2 8 6 8M a t s u s a k aH ，I d eT ，M a t s u s h i m aS ，e ta 1 T a r g e t e dd e l e - t i o no fm a t r i xm e t a l l o p m t e i n a s e2a m e l i o r a t e sm y o c a r d i a l r e m o d e l i n gi nm i c ew i t hc h r o n i cp r e s s u r eo v e r l o a d J H y p e r t e n s i o n ，2 0 0 6 ，4 7 ( 4 ) ：7 1 1 - 7 1 72 0 0 8 - 0 1 - 2 4 收稿 万方数据