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1、第16卷第2期 中国现代医学杂志 !Vol. 16 No. 2 2006年1月!China Journal of Modern Medicine!Jan. 2006 收稿日期:2005_ 03_ 27 膀胱移行细胞癌 (bladder transitional cell carci_ noma, BTCC)是泌尿外科中最为常见的肿瘤1,2,其 发生发展与细胞凋亡密切相关。Survivin是新近发 现的一种细胞凋亡抑制蛋白 (inhibitor of apoptosis proteins, IAP)家族成员,在人类正常成熟组织中微 量或缺乏表达 (子宫内膜组织、 胎盘和胸腺组织除 外),特异性表
2、达于人类胚胎组织、多数肿瘤组织及 肿瘤细胞株, 通过特异性地抑制凋亡信号转导过程 中最下游的效应分子Caspase_3的活性而阻断凋亡 的发生过程, 在促进肿瘤的发生发展过程中具有重 要的作用3。 本研究采用免疫组织化学方法观察膀 胱移行细胞癌(BTCC )中 Survivin的表达并进行随 文章编号:1005_8982(2006)02_0222_04 论著 凋亡抑制因子 Survivin 在膀胱移行 细胞癌中的表达及临床意义 张轶庠 1,申鹏飞2 ,齐 范 2,杨江根1,章道恒1 1.暨南大学附属第二医院(广东省深圳市人民医院) 泌尿外科,广东 深圳518020; 2.中南大学湘雅医院 泌尿
3、外科,湖南 长沙410008 摘要: 目的探讨膀胱移行细胞癌(BTCC)中凋亡抑制因子Survivin表达的临床意义。方法采用免疫组 化SABC法对63例BTCC及10例正常膀胱黏膜组织中Survivin进行染色,观察Survivin表达同肿瘤分期、分 级的关系;Survivin表达与患者术后复发及预后的关系。 结果 Survivin在正常膀胱移行上皮组织中不表达,在 BTCC中异常表达;随BTCC的分期、分级的增加,Survivin表达显著增加;Survivin高表达是BTCC患者预后 不良的危险因素。 结论Survivin在BTCC中异常表达具有普遍性,其表达在BTCC侵袭进展过程中起重要
4、作 用,可能是评估BTCC预后的一个有用指标。 关键词:膀胱移行细胞癌;Survivin;表达;临床意义 中图分类号:R737.14 文献标识码:A Ex#$%i1? 8AN BCnD4$* ?$.%/$!; :.;%9(%9(9(12 G44平均年龄39岁(33285 岁)。有随诊结果35例,失访9例,随诊率83.67,除 1例膀胱全切,1例手术无法切除外, 术后复发54 例。 初发肿瘤36例, 复发肿瘤46例。 病理分级依 89:分级:;1 45 例, ;4 46 例, ;3 14例。 临床依 分期:OiOB生 存 曲 线 和 xQyBKnU检验。 结果表明,AuBvivin高表达组生存率
5、 显著低于低表达组(zn.3),见附图。 EQ回归多因素分析发现,在年龄、性别、复发 瘤、临床分期、病理分级、AuBvivin中,高临床分期、 AuBvivin高表达是患者预后不良的危险因素 (r| .683,.1;ri1.165,?.3)。 组别例数 正常组织11 ?i.9 rEE636 AuBvivin ?值 ?_?_ 436 类别例数 Aurvivi? ? ?_?_Y u1 u4 45 46 16 1 ?-*患者初发即具侵袭性,即使 经过治疗,也较早远处转移A,B。 临床上沿袭已久的分 期分级显然很难将此类侵袭性病例鉴别出来, 因而 寻找新的判定/011恶性程度及侵袭性指标成为 迫切需要
6、。CDE家族是近年来发现的一类新的细胞 内凋亡抑制蛋白,可以阻断多种信号诱导的凋亡,其 抑制凋亡的特性与肿瘤的发生发展及预后密切相 关,因而成为关注的焦点。 FurviviG是新近发现的CDE家族成员之一,由 耶鲁大学的DH/IJFCKC等A-B:LL2年利用效应细胞 蛋 白 酶 受 体M: NOPPOQR. SOTT. UVWRXYZX. VXSXURWVM:. EIM:. SKD在人类基因组文库中通过杂交筛选 分离出来并命名为FuVvivin基因, 是迄今为止克隆 出的最小的CDE家族成员,编码:_=个氨基酸,蛋白 质分子量为:+,.ab,表达于细胞周期的c=dH期,其 结构特征是有一个杆
7、状病毒CDE重复序列(eYQM uTWviVYT.CDE.VOUOYR./CI) 功能区和梭基端Y螺旋区, 但缺乏典型的锌指结构(Vinf. PinfOV)。FuVvivin. /CI 功能区通过与有丝分裂的微管(giSVWRueO)结合,能 够特异性作用于凋亡过程中最下游的效应分子半胱 氨酸蛋白酶1YZUYZOM-的活性而抑制凋亡。 目前大量的研究结果显示FuVvivin表达具有明 显的细胞选择性, 可特异性表达于人和鼠的胚胎发 育组织, 被认为是有利于胚胎组织的内稳定与分 化hi。 利用KWVRjOVn. /TWR.及免疫组化的方法发现 FuVvivin在正常成熟组织中微量表达或不表达 (
8、除 子宫内膜组织、胎盘和胸腺组织外),但广泛表达于 几乎所有常见人类恶性肿瘤组织及*余株人类肿 瘤细胞株。 系列研究表明h-,i,FuVvivin的异常表达同 多种组织源肿瘤侵袭与转移及预后密切相关。 采用 原位杂交、I0ME1I和免疫组化等方法发现FuVvivin. gIKD及蛋白高表达于肝脏、 胃肠道、 乳腺癌、肺 癌、卵巢癌、黑色素瘤、白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤组 织中。HCkkIh2i对结肠癌中FuVvivin 表达情况进行 了分析, 指出FuVvivin水平随结肠癌的分期增高而 表达上调,侵袭性肿瘤要明显高于非侵袭性肿瘤,且 预后明显较差。CFkDH等h5i对神经母细胞瘤的研究 发现,
9、 低分化有远处转移者FuVvivin表达升高。 然 而,到目前为止,对于FuVvivin与/011关系,并结 合术后随访的研究至今探讨不多, 而且至今仍存在 争议。FlDKDhLi认为FuVvivin 与/011的发生发 展、复发风险相关,低分级的FuVvivin阳性表达者术 后无瘤生存时间明显短于阴性表达者, 检测FuVM vivin可判断/011的预后。mnh:*i的研究表明:经多 因素分析认为FuVvivin高表达是表浅性/011易复 发的独立危险因素,可作为评估其预后的新指标,建 议 对FuVvivin高 水 平 表 达 患 者 加 强 术 后 随 访 。 cDooDKCcDh:i并不
10、认同mnh:*i的观点,认为FuVM vivin在表浅性/011中不能作为预测复发风险及 判断预后的指标。 在本研究中发现, 应用免疫组化方法在正常膀 胱组织中未检测到FuVvivin蛋白的表达, 而在膀胱 移行细胞癌组织中高表达率为,2+:, 两组间比较 差异有显著性NE.)*+*:,说明FuVvivin在/011组 织中异常表达具有普遍性, 与既往在其它类型肿瘤 组织中对FuVvivin表达的研究结果相类似。 统计学 分析表明:FuVvivin表达随/011的病理分级、临床 分期增高有表达增高趋势, 且差异有显著性NE.)*+ *:, 这说明在膀胱癌早期及进展期均存在着FuVM vivin
11、基因异常表达,其表达的强弱与肿瘤分化及进 展程度有关。 分化较好、 低分期的/011细胞FuVM vivin表达较低,提示在/011侵袭过程中,分化较 差、 高分期的细胞逃避凋亡的功能至少部分的通过 FuVvivin的表达而获得,这与mDKKDKcDCh:=i在人 肝癌组织的研究结论相符合。 推测可能的机制为:具 有无限制快速生长潜能的肿瘤细胞处于缺乏氧、营 养的恶劣微环境中,在多种凋亡刺激因素之下,FuVM vivin低表达的/011细胞亚克隆在这样的选择性 压力之下容易发生凋亡, 而高表达的亚克隆由于具 有较强的抑制凋亡能力因而得以继续生长。 通过本 研究表明:FuVvivin基因异常表达
12、可能在/011发 生发展中具有重要的促进作用。 本实验还观察到,在 中国现代医学杂志第:卷 224! ( 上接第221 页) ! J. J Surg Res, 1995, 58: 516_ 518. 7 SABA AA, GODZIACHVILI V, MAVANI AK, et al. Serum lev_ els of IL_ 1 and TNF_ RSorrelate TUtV WerUtoneal adVesUon grades Un Vuman after maXor aYdomUnal surgerZ J. Am Surg, 1998, 6: 7_ 76. 8 KAIDI AA,
13、NAZZAD M, GRCHMLIDZ T, et al. _reoWera_ tUve admUnUstratUon of antUYodUes agaUnst Tumor neSrosUs faS_ tor_ alWVa and UnterleuUn_ 1 and tVeUr UmWaSt on WerUtoneal ad_ VesUon formatUonJ. Am Surg, 1995, 61: 569_ 572. ( 赵梓屹 编辑) valuatUon of WotentUal antUadVesUve agentsJ. SurgerZ, 1995, 117: 66_ 669. 专题
14、笔谈.川芎嗪的临床应用和药理作用J.中国中西医结合杂 志,2aa,2:76_ 78. 5 LI Z. TVe effeSt of lUgustrabUne on VemorrVeologZ Un WatUents TUtV SVronUS Sor_ WulmonaleJ. CVUna Journal of Modern MedUSUne, 2aa, 1c1ad: 8_ 85. CVUnese 6 KAIDI AA, GRCHMLIDZ T, NAZZAD M, et al. Tumor neSrosUs faStor_ alWVa: a marer for WerUtoneal adVesUo
15、n formatUon 评估术后复发风险方面, 高分期、SurvUvUn高表达是 BTCC患者复发的独立高危因素,SurvUvUn低表达患 者与高表达患者比较, 术后无瘤生存率显著高于后 者, 说明SurvUvUn的表达可以作为判断BTCC预后 不良的重要指标, 靶向阻断SurvUvUn表达有可能发 挥诱导BTCC细胞凋亡的作用,从而达到治疗目的, 有望成为治疗BTCC的重要的新靶点。 研究表明由于SurvUvUn特殊的作用机制、特异 性的组织分布、 抑制细胞凋亡的功能及其在肿瘤发 生发展中的关键性作用, 使其可能成为肿瘤诊断与 治疗的重要的新靶点。 笔者认为:一方面,随着近年 来分子生物学及
16、免疫学的技术不断发展, 各种方法 与手段在体液中检测SurvUvUn在肿瘤中的临床预测 价值逐渐受到重视;另一方面,由于SurvUvUn表达的 选择性与特异性, 使得应用SurvUvUn反义寡核苷酸 阻断基因治疗或特异性抗体免疫治疗具有良好的靶 向性、特异性及安全性,必将成为肿瘤治疗的一个有 前途的方向。当然,要使针对SurvUvUn的靶向基因治 疗BTCC的方法成为常规治疗手段还有许多的理 论与技术问题有待解决。 本研究为抗SurvUvUn进行 BTCC的治疗及预防提供了一定的参考与依据。 1 张轶庠,齐范,顿金庚.膀胱移行细胞癌中CDV与CDV5 表达及临床意义J.中国现代医学杂志,2aa
17、,1e7d:16_ 18,2. 1 ZHANG fg, hI F, DN JG. iWressUon of CDV and CDV5 Un Vuman Yladder transUtUonal Sell SarSUnoma and tVe SlUnUSal sUgnUfUSanSeJ. CVUna Journal of Modern MedUSUne, 2aa, 1e7d: 16_ 18, 2. CVUnese 2 汪小明,黄循,张选志.膀胱移行细胞癌中凋亡抑制因子survUvUn 的表达及意义J.中国现代医学杂志,2aa,1e2d:25_ 27,2. 2 jANG gM, HANG g, Z
18、HANG gZ. iWressUon and sUgnUfU_ SanSe of survUvUng Un Yladder transUtUonal Sell SarSUnomasJ. CVU_ na Journal of Modern MedUSUne, 2aa, 1e2d: 25_ 27, 2. CVU_ nese AMBROSINI G, ADIDA C, ALTIRI DC. A novel antU_ aWoWtosUs gene, SurvUvUn, eiWressed Un SanSer and lZmWVomaJ. Nat Med, 1997, : 917921. ABZAR
19、I, SARLA, NIGL SCOTT, JAN RAMSDAL, et al. ImmunoVUstoSVemUSal DeteStUon of tVe AntU_ AWoWtosUs _roteUn, SurvUvUn, _redUSts SurvUval After CuratUve ReseStUon of Stage II ColoreStal CarSUnomasJ. Annals of SurgUSal OnSologZ, 2aa1, 8ed: a5_ 1a. 5 KjAK C, K JH, _ARK Jf, et al. InUtUal tumor stage and gra
20、de as a WredUStUve faStor for reSurrenSe Un WatUents TUtV stage T1 Grade Yladder SanSerJ. Journal of rologZ, 2aa, 171e1d: 19_ 152. 6 ADIDA C, CROTTf _L, MCGRATH J, et al. DeveloWmentallZ regulated eiWressUon of tVe novel SanSer antU_ aWoWtosUs gene Sur_ vUvUn Un Vuman and mouse WrolUferatUonJ. Am J
21、_atVol, 1998, 152e1d: _ 9. 7 MILLR M, SMITH D, jINDSOR A, et al. SurvUvUn gene ei_ WressUon and WrognosUs Un reSurrent SoloreStal SanSer J. Gut, 2aa1, 8e1d: 17_ 18. 8 ISLAM A, KAGfAMA H, TAKADA N, et al. HUgV eiWressUon of SurvUvUn, maWWed to 17k25, Us sUgnUfUSantlZ assoSUated TUtV Woor WrognostUS f
22、aStors and Wromotes Sell survUval Un Vuman neu_ roYlastomaJ. OnSogene, 2aaa, 19e5d: 617_ 62. 9 SjANA HS, GROSSMAN D, ANTHONf JN, et al. Tumor Son_ tent of tVe antUaWoWtosUs moleSule SurvUvUn and reSurrenSe of Yladder SanSerJ. N ngl J Med, 1999, 1e6d: 52_ 5. 1a K JH, KjAK C, L HS, et al. iWressUon of
23、 SurvUvUn, a novel UnVUYUtor of aWoWtosUs, Un suWerfUSUal transUtUonal Sell SarSU_ noma of tVe YladderJ. J rol, 2aa, 171e2 _t 1d: 61_ 65. 11 GAZZANIGA _, GRADILON A, GILIANI L, et al. iWres_ sUon and WrognostUS sUgnUfUSanSe of LUvUn, SurvUvUn and otVer aWoWtosUs_ related genes Un tVe WrogressUon of
24、suWerfUSUal Yladder SanSerJ. Ann OnSol, 2aa, 1e1d: 85_ 9a. 12 KANNANGAI R, jANG J, LI hZ, et al. SurvUvUn overeiWres_ sUon Un VeWatoSellular SarSUnoma Us assoSUated TUtV W5 dZsregu_ latUonJ. Int J GastroUntest CanSer, 2aa5, 5e1d: 5_ 6a. ( 曾文军 编辑) 参考文 献: 第2期 张轶庠,等:凋亡抑制因子SurvUvUn在膀胱移行细胞癌中的表达及临床意义 225!