促血管生成素及其受体TEK在血管形成中的调节作用.pdf

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1、 综述 促血管生成素及其受体 TEK 在血管 形成中的调节作用 罗彦魏于全 【摘要】 促血管生成素 （angiopoietins，ANGPT） 及其受体 TEK 是新发现在机体的生理、 病理性血管形成 中发挥重要调节作用的信息途径。生理情况下， ANGPT1 激活 TEK 受体， 促进血管生成、 维持血管完整稳 定； ANGPT2 则竞争性拮抗 ANGPT1 的作用， 当血管内皮生长因子存在时， 可促进血管重建， 血管内皮生长因 子缺乏时， 则 促进血管退化。肿瘤发 生 时， ANGPT 及 TEK 受 体 在 肿 瘤 组 织 中 表 达 明 显 增 高，特 别 是 ANGPT2 特异表达于肿

2、瘤新生血管区，参与肿瘤血管新生的起始及延续过程。阻断 ANGPT 及 TEK 信号传 导途径可抑制肿瘤生长， 有望为肿瘤的临床治疗提供一种新途径。 【关键词】 促血管生成素； TEK 受体； 血管形成 The regulating roles of angiopoietins/ TEK-2 in angiogenesis*LUO Yan，WEI Yu-quan . （National Key Labora- tory of Biotherapy，Cancer Center，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu，Sichuan，610041

3、 P . R . Chi- na） Corresponding author：WEI Yu-quan，Email： yuquaweivip . sina . com 【Abstract】 Angiopoietins （ANGPT）and their endothelial cell-specific tyrosine kinase receptors TEK are the major regulators of blood vessels angiogenesis under physiological and pathologic conditions. ANGPT1 is essenti

4、ally involved in maturation，stabilization，and remodeling of blood vessels through inducing TEK autophosphorylation，promoting endothe- lial cell migration and survival. Instead，ANGPT2 appears to act as a natural antagonist of ANGPT1，it can activate vas- cular remodeling with the presence of vascular

5、endothelial growth factor （VEGF）or regress frank blood vessels under the absence of VEGF. High expression of angiopoietins and TEK is often detected in tumor tissues. Many studies showed that disrupting the ANGPT/ TEK receptor pathway could inhibit the growth of a number of murine tumors and human t

6、umors. Thus，it is possible that inhibitors targeting the ANGPT/ TEK pathway will have broad clinical utility to treatment of can- cer. 【Key words】 angiopoietins； TEK receptor； angiogenesis *Project No.30130260，supported by the National Natural Science Foundation of China 血管形成在许多生理、 病理过程中都具有极其重要的意 义

7、1。通过调控血管的生成从而治疗疾病已成为当今医学研 究的热点。促血管生成素 （angiopoietins， ANGPT） 及其受体 TEK （tyrosine kinase with immunoglobulin-like and epidermal growth factor homology domains） 家族已被证明是血管形成过程中的重要因子， 在血管的发展、 成熟中发挥着重要的调节作用 2， 3。促血管生 成素家族现已发现 4 个成员即 ANGPT1、 ANGPT2、 ANGPT3 和 ANGPT4； Tie 家族包括 TIE 和 TEK 两个成员。关 于 ANGPT3、 ANGP

8、T4 及 TIE 的功能目前尚不清楚， 对 ANGPT1、 ANGPT2 和受 体 TEK 的研究相对深入。我们仅对 ANGPT1、 ANGPT2 和 TEK 受 体在血管形成尤其肿瘤血管形成中的调节作用作一综述。 1促血管生成素及受体 TEK 的结构 1.1ANGPT1 和 ANGPT2 的结构1996 年 Davis 等 4研究表明 人 和 小 鼠 ANGPT1的 cDNA均 编 码498个 氨 基 酸 ， 其 中 N端 有 基金项目： 国家自然科学基金 （30130260） 作者单位： 610041 成都， 四川大学华西医院肿瘤生物治疗研究室 生 物治疗国家重点实验室 通信作者： 魏于全

9、， Email： yuquawei 一疏水的分泌信号肽和螺旋的结构域， C 端包含一纤维蛋白 原类似结构域。ANGPT1基因位于染色体 8q22.3-q23 部位， 分 泌分子量约为 70 ku 的糖蛋白， 主要由血管周围细胞、 血管平滑 肌细胞和肿瘤细胞分泌表达。1997 年 Maisonpierre 等 5获得人 和小鼠 ANGPT2 的 cDNA， 编码 496 个氨基酸， 包括前体蛋白的 20 个疏水性氨基酸信号肽， 也具有 N 端螺旋结构域和 C 端的 纤维蛋白原类似结构域。ANGPT2基因位于染色体 8p21，也分 泌约 70 ku 的糖蛋白， 主要由血管内皮细胞分泌表达。 进一

10、步氨基酸序列分析表明人与鼠间的 ANGPT1 有 97% 同源， ANGPT2 有 85% 同源， 显示出其进化保守性； ANGPT1 与 ANGPT2 两者氨基酸序列有 60%一致， 均含信号肽、 N 端螺旋 结构域和 C 端的纤维蛋白样区； 并且 ANGPT1 的 9 个半胱氨酸 残基 8 个被保留在 ANGPT2 中， 它们 N 端螺旋结构域如果允 许同属性氨基酸替换， 可达 95%相似性 6。 1.2TEK 的结构TEK 只在内皮细胞和造血干细胞中表达， 编 码 1124 个氨基酸， 属于酪氨酸激酶受体。TEK 为跨膜蛋白， 分 为胞外段、 跨膜区和胞内激酶活性区。其胞外段由两个免疫球

11、 蛋白样区、 3 个表皮生长因子样区和 3 个连续的纤维结合素区 构成； 胞内部分含有 1 个酪氨酸激酶结构域。Fiedler 等 7研究 36中华医学遗传学杂志 2006 年 2 月第 23 卷第 1 期Chin J Med Genet，February 2006，Vol. 23，No. 1 发现第 1 个免疫球蛋白样区和 3 个表皮生长因子样区是与 ANGPT1、 ANGPT2 结合的主要区域， 单独的免疫球蛋白样区或 3 个表皮生长因子样区是无法与配体结合。 2促血管生成素及 TEK 在生理情况下血管形成中的调节作用 ANGPT1 和 ANGPT2 在血管形成过程中起着重要作用， TEK

12、 是其共同受体。胚胎期 ANGPT1 主要在发育血管的间质细胞中 表达， 而成年期常在多种组织的血管平滑肌细胞或血管周围细 胞中表达 8。ANGPT1 结合 TEK 受体， 诱导其磷酸化， 吸引血管 周细胞和平滑肌细胞聚集并相互作用， 增强血管内皮细胞间连 接从而有利于维持血管壁完整， 促进血管重塑、 成熟并在血管 生成过程中促进出芽及分支的作用。缺乏ANGPT1基因表达 的小鼠其胚胎血管发育异常， 9 天半就出现心脏发育缺陷， 心室 内仅有内皮细胞衬而缺少心肌小梁， 12 天半出现胚胎死亡； 进 一步研究发现血管内皮细胞不能与其支撑细胞相互作用而无 法维持血管结构 9。过度表达 ANGPT1

13、的转基因小鼠， 其血管 生成增多， 但最明显的是管腔增大， 血管基底膜连接更为完整， 这提示 ANGPT1 可能增加血管管径而不增加萌出分支。血管形 成过 程 中， ANGPT1 与 血 管 内 皮 生 长 因 子 （vascular endothelial growth factor， VEGF） 协调互补， VEGF 诱导血管内皮细胞增殖形 成管腔； ANGPT1 则活化 TEK 受体， 增强细胞间的连接、 稳定血 管壁的完整 10。ANGPT 2 与 ANGPT1 同源且与 TEK 受体有同 样高的亲和力， 但其功能却大不相同。成年动物 ANGPT2 仅在 卵巢、 胎盘和子宫等血管形成活

14、跃的组织中表达。目前认为 ANGPT2 是 ANGPT1 的拮抗剂， 竞争性抑制 ANGPT1， 阻断 TEK 受体磷酸化， 破坏血管内皮细胞与周围细胞的相互作用， 使内 皮细胞处于激活状态。当有 VEGF 存在时， ANGPT2 打破血管 的稳定性， 激活的内皮细胞进一步增殖、 侵袭、 迁移形成新生血 管； 无 VEGF 存在时， 激活的内皮细胞发生凋亡， 血管发生退行 性变， 新生受到抑制。ANGPT2转基因小鼠在 9.5 10.5 天死 亡， 血 管 发 育 的异常类似于ANGPT1或 TEK 基 因 敲 除 的 小 鼠 5。基于以上结果， 我们推论 ANGPT1 与 TEK 受体的结合

15、是 维持血管静息状态所必需； ANGPT2 则竞争性拮抗 ANGPT1 的 作用， 打破稳定， 使血管处于可重建的不稳定状态。这种不稳 定血管有两种结局： 一是没有 VEGF 存在， 血管发生退化； 另一 是同时存在 VEGF， 激活的内皮细胞对其反应更加敏感， 进一步 增殖形成新生血管， 利于血管重建。 TEK 受体特异性表达于血管内皮细胞和某些造血干细胞 中。胚胎时期在血管内皮呈均匀表达， 成年期主要表达于卵 巢、 子宫内膜等血管生成活跃的组织中。ANGPT 所传递的信息 都要靠 TEK 受体来传达， TEK 受体的作用在于维持成熟血管的 稳定， 并参与内皮细胞新生血管化过程。TEK 基因

16、敲除的小鼠 往往死于胚胎期的血管发育障碍， 表明 TEK 缺陷将导致血管生 成障碍 11。 3促血管生成素及 TEK 在肿瘤血管形成中的调节作用 肿瘤的生长和转移是依赖于血管生成的。血管生成可以 为肿瘤细胞带来营养， 另一方面， 肿瘤可以借助血管生成向远 处侵袭转移 12， 13。近年的研究表明促血管生成素及 TEK 在肿 瘤血管生成中起着重要调节作用。 ANGPT 在肿瘤血管新生中作用显著， 在多种癌组织如胶质 细胞瘤、 星型细胞瘤、 甲状腺癌等均见到有 ANGPT 及其受体表 达增加， 特别是在肿瘤边缘的新生血管 区。目 前 研 究 认 为， ANGPT1 的表达与肿瘤血管形成的多少关系不

17、大； 而 ANGPT2 的表达是肿瘤血管新生起始及加强的因素， 与肿瘤血管形成数 目、 临床分期、 预后关系密切 14-16。Tanaka 等17发现： ANGPT1 在肝癌和正常肝组织的表达无明显差异， 但 ANGPT2 在肝癌组 织尤其富含血管的肝癌组织中表达明显增高。Chen 等 18研究 也表明： 正常肝组织中， ANGPT2 不表达， 而在肝癌组织中却大 量表 达， 且 表 达 量 同 肝 癌 分 级 成 正 相 关。Koga 等 19发 现， ANGPT2 在神经胶质瘤内尤其在肿瘤侵袭区有新生血管形成的 部位大 量 表 达， 且 表 达 量 与 胶 质 瘤 的 恶 性 程 度 成

18、正 相 关。 Wurmbach 等 20研究发现多数前列腺癌组织中表达 ANGPT1 和 ANGPT2， 但在正常前列腺组织中不表达。Ahmad 等 14在结肠 癌、 非小细胞性肺癌等许多肿瘤血管中发现有 ANGPT2 高表达。 Etoh 等 15应用 Northern 杂交分析发现胃癌 ANGPT2 表达量与肿 瘤性血管的数量和肿瘤的发展阶段呈正相关， 而 ANGPT1 与 TEK 在肿瘤的各阶段无明显区别。但 Peters 等 16发现在乳腺 癌尤其周围的新生血管区 TEK 的表达最强烈，而在正常乳腺 的血管上表达很少， 少血管的良性肿瘤也缺乏 TEK 的表达。 Lin 等 21研 究 也

19、 表 明 卵 巢 癌 组 织 中 VEGF 的 表 达 增 高 诱 导 ANGPT2 的表达明显升高，ANGPT2/ TEK 的比率升高， 打破肿瘤 血管内皮细胞的稳定性， 血管处于激活增生状态。Harris 等 22 对进展期肾癌患者进行抗血管药物的治疗后， 检测到血清中 TEK 受体含量明显减少， 从而表明 TEK 的表达与肿瘤血管生成 的正相关关系。 以前认为， 肿瘤生长开始不依赖于血管新生， 只有在直径 大于 2 mm 的情况下， 才发生血管新生。其血管新生的机理： VEGF、 碱性成纤维细胞生长因子和缺氧使肿瘤中 ANGPT2 的分 泌增加，打破 ANGPT1 和 ANGPT2 间的

20、平衡； 增高的 ANGPT2 阻 断 ANGPT1 对 TEK 受体的激活，使血管内皮细胞同周围支持细 胞发生解离， 处于不稳定状态； 在生长因子 （如 VEGF） 刺激下不 稳定的血管内皮细胞发生增殖， 迁移， 形成新生血管； 肿瘤细胞 及间质细胞产生的 ANGPT1 与 ANGPT2 参与维持肿瘤新生血管 的结构。目前另一种观点则认为： 许多肿瘤尤其是转移开始时 并非是无血管的， 由于宿主存在的防御机制，肿瘤血管内的 ANGPT2 表达显著增加， 使内皮细胞处于激活状态，但由于缺 少 VEGF， 内皮细胞发生凋亡， 血管破坏， 导致大量的肿瘤细胞 死亡； 残存的肿瘤细胞开始分泌 VEGF，

21、 刺激部分激活的血管内 皮细胞发生迁移， 增殖， 形成新生血管 19。无论上述哪种观 点， 关于促血管生成素及 TEK 受体在肿瘤早期血管增生及维持 并延续后期血管增生的恶性循环中起着重要促进作用是无容 质疑的， 均支持 ANGPT2 很有可能是肿瘤血管生成的早期信号， 其表达增多是肿瘤快速增长并易于发生转移的一个早期标志。 4促血管生成素及 TEK 在抗肿瘤血管生成治疗的应用 促血管生成素及 TEK 在肿瘤血管生长过程中有着重要作 用，利用各种方法抑制这一信号传导或者妨碍它们的生物学 46中华医学遗传学杂志 2006 年 2 月第 23 卷第 1 期Chin J Med Genet，Febr

22、uary 2006，Vol. 23，No. 1 功能从而抑制肿瘤的生长和转移成为当前抗肿瘤血管生成研 究的热点之一。目前的研究主要涉及以下几个方面。 4.1核苷酸治疗反义核苷酸治疗一般是指用能够与 mRNA 互补配对的修饰或者未经修饰的单链 DNA 或 RNA 片段 （13 25 bp） 在转录翻译水平上阻止蛋白质的合成， 加速 mRNA 的降 解， 达到抑制靶基因表达的作用。Shim 等 23构建 ANGPT1 的反 义 RNA， 将其导入 Hela 细胞内，再将细胞注入免疫缺陷小鼠体 内， 结果发现实验组肿瘤生长速度及肿瘤体积明显低于对照 组。但是， 应用反义核苷酸治疗肿瘤目前还面临一些局

23、限如安 全性等问题。 4.2可溶性受体或肽片段治疗可溶性受体是指分泌到胞外 的， 只含有受体胞外部分的片段， 它保持有同配体结合的能力， 但是由于没有胞内的激酶活性区， 因此不能进行信号传导， 对 正常的信号传导起负调节作用。Lin 等 3采用重组的方法获得 了可溶性的 TEK 受体， 阻断促血管生成素及 TEK 信号传导， 体 外血管生成抑制达到 40%， 体内小鼠乳腺癌的生长抑制达到 75%； Lin 等 24给小鼠静脉注射用腺病毒装载的可溶性 TEK 受 体使乳腺癌及恶性黑色素瘤的生长抑制分别达 64% 及 47%。 Siemeister 等 25利用表达 sTEK 的真核质粒载体转染

24、A375v 细 胞， 再将细胞接种裸鼠观察肿瘤生长体积及血管生成情况， 结 果移植瘤的生长及血管形成受到明显抑制。 4.3免疫治疗免疫治疗是很有前景的抗肿瘤疗法之一， 目 前肿瘤疫苗的开发主要集中在包括 DNA 疫苗， 蛋白质疫苗， 肽 疫苗， DC 细胞疫苗， 重组的病毒载体等几个方面。由于 TEK 分 子的重要性， 开发抗 TEK 的肿瘤疫苗也是我们目前研究的重 点。我们 利 用 异 种 同 源 的 鸡 TEK 受 体 胞 外 片 段 重 组 蛋 白 （chTie-2） 为疫苗来诱导其在小鼠体内产生的免疫反应， 通过异 种 TEK 受体与自身 TEK 受体产生交叉反应来打破免疫耐受， 从而

25、有望通过这种自身免疫反应阻止肿瘤血管生成， 抑制肿瘤 的生长。同时我们用小鼠自身 TEK 受体相应片段 （mTie-2） 的重 组蛋白作为同种对照。实验结果发现， 确实产生了抗血管生成 作用 26； 将制备的蛋白疫苗用于小鼠的 H22 肝癌模型和 B16 黑色素瘤模型的治疗中， 经 chTie-2 免疫的小鼠能明显减缓肿 瘤的生 长 并 延长荷瘤小鼠 的 生 存 时 间 （相 关 研 究 论 文 已 被 Clinical Cancer Research 接受） 。最近 Popkov 等 27报道用腺病毒 载体装载 重 组 的内抗体 （pAd-2S03） 片段， pAd-2S03 阻止细胞 TE

26、K 受 体 的 表达， 结果观察到 Kaposis 肉瘤 （SLK） 和结 肠 癌 （SW1222） 的生长受到明显抑制， 分别达到 75% 和 63%； 他们又 用同样的方法同时阻断 VEGF-R2 和 TEK 受体的表达， 结果发 现肿瘤的生长及血管的生成均受到明显限制 28。 以上结果表明， 通过阻断 ANGPT 及 TEK 途径治疗肿瘤是 可行的， 但这是否会对正常的血管生成造成较大影响， 能否特 异性阻断肿瘤血管上的 ANGPT 及 TEK 途径， 还有待今后进一 步探讨。 综上所述， 促血管生成素及 TEK 受体在血管形成尤其是肿 瘤血管新生过程中起着复杂而重要的作用。随着对促血管

27、生 成素及 TEK 受体信号转导、 基因表达调控等方面研究的深入， 在不久的将来， 促血管生成素及 TEK 受体有望为肿瘤的临床治 疗提供一种新途径。 参考文献 1George DY，Samuel D，Nicholas WG，et al . Vascular-specific growth fac- tors and blood vessel formation. Nature，2000，407:242-248. 2Sundberg C，Kowanetz M，Brown LF，et al . Stable expression of angiopoi- etin-1 and other mar

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45、ogenesis in vivo . Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102:8293-8298. （收稿日期： 2005-06-01） （本文编辑张丽玲） 临床细胞遗传学 染色体异常核型二个家系四例 宋欣金志刚 家系 1先证者， 男， 32 岁， 结婚 8 年， 因其儿子染色体核型 异常来院检查。平素体健， 表型、 智力均正常， 无吸烟、 饮酒等 不良嗜好， 否认有家族性遗传病史， 夫妇非近亲婚配， 妻子无流 产史， 孕期无患病及有害物质接触史。常规外周血染色体 G 带 检查，其核型为 46， XY， dup （9）（pterp11q13q10qter） 。 妻子

46、染色体核型正常。家中父母兄弟均体健， 拒绝做染色体检 查。先证者之子， 7 岁。查体： 患儿具有典型的 21 三体面容特 征： 眼距宽， 眼裂小， 耳位低， 伸舌， 后发际低。室缺、 房缺。常 规外周血染色体 G 带检查，其核型为 46， XY， dup （9）（pterp11 q13q10qter） ， der （21） （21qterq10q1021qter） 。 家系 2先证者， 女， 新生 儿， 因 早 产 伴 先 天 性 心 脏 病， Down 氏综合征貌而就诊。查体： 全身皮肤巩膜中度黄染， 眼距 宽， 眼裂小，舌外伸， 先天性心脏病。父母体健， 非近亲婚配， 否认遗传病家族史。其

47、母染色体核型正常， 既往药流 1 次， 孕 期感冒 1 次， 其父核型为 46， XY， t （6； 7）（6pter6q257q22 7qter； 7pter7q226q256qter） 。患儿常规外周血染色体 G 带 检查，其核型为 47， XX， t （6； 7）（6pter6q257q227qter； 7pter 7q226q256qter） ， + 21。 作者单位： 311800 浙江省诸暨市人民医院检验科细胞遗传室 讨论根据家系 1 家系调查中无遗传病及不良生育史等 情况， 推测先证者异常核型系减数分裂前， 同源染色体配对， 一 个染色体片段由于断裂分开， 粘附至另一同源染色体上

48、或非姐 妹染色体之间发生不等交换所致。而重复的表型效应比较缓 和， 且 9 号染色质次溢痕基因含量较少， 三体型基因产物增加 不多， 故没有明显的表型特征。先天愚型是最常见的一种染色 体病 ， 但合并 dup （9） 与 t （6； 7） 未见报道。家系 1 先证者之子核 型中 dup （9） 来自父亲，der （21） 形成有两种情况， 一是父亲或母 亲生殖细胞减数分裂过程中 21 号染色体不分离， 同时着丝粒 融合； 二是着丝粒横裂， 两长臂分开重新复制。家系 2 先证者 额外的 21 号染色体来源于其父或母， 系生殖细胞在减数分裂 过程中 21 号染色体不分离的结果。患儿的易位来自父亲。父 亲的生殖细胞在减数分裂时， 会产生 18 种配子， 其中 1/18 为正 常， 1/18 为平衡易位携带者， 16/18 为不平衡配子， 这些不平衡 配子是造成流产、 死胎、 畸形儿出生的原因。 志谢本文家系 1 中先证者及儿子和家系 2 先证者染色体异常核 型均经中南大学中国医学遗传学国家重点实验室夏家辉院士、 戴和平 主任鉴定， 已有国内、 外资料未见报道， 特此致谢 （收稿日期： 2005-10-30） （本文编辑刘华） 66中华医学遗传学杂志 2006 年 2 月第 23 卷第 1 期Chin J Med Genet，February 2006，Vol. 23，No. 1