大鼠肝缺血再灌注损伤时肾功不全发生机制探讨.pdf

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1、1 6 6 4新疆医科大学学报J O U R N A LO FX I N J I A N GM E D I C A LU N I V E R S I T Y2 0 0 8D e c ，3 1 ( 1 2 ) 大鼠肝缺血再灌注损伤时肾功不全发生机制探讨 张东江P ，王红梅，张建龙3 ( 1 新疆医科大学第六附属医院麻醉科；新疆乌鲁木齐8 3 0 0 0 0 l2 浙江台州学院医学院，浙江台州3 1 8 0 0 0 ； 3 新疆医科大学基础医学院病理生理学教研室，新疆乌鲁木齐8 3 0 0 1 1 ) 摘要：目的：观察大鼠肝脏缺血再灌注( I R ) 损伤时肝、肾组织肿瘤坏死因子( T N F a

2、 ) 的变化和髓过氧化物 酶( M P O ) 、丙二醛( M D A ) 在肾组织含量的动态变化，测定能量代谢的指标琥珀酸脱氢酶( S D H ) 、乳酸脱氢酶 ( L D H ) 、乳酸( L D ) 及观察肾形态学改变，探讨肝I R 损伤时肾功能不全机制。方法：健康的W i s t a r 大鼠4 8 只，建 立肝脏缺血再灌注损伤动物模型。共分为6 组：对照组( 假手术组，C T L ) 、缺血3 0r a i n 组( I ) 、缺血3 0r a i n 再灌注 组( I R ) 、缺血3 0r a i n 再灌注2 、4 、6h 组( I R2h 、I R4h 、I R6h ) 。肝

3、、肾组织T N F a 的测定用放射免疫法，测定 肾组织M P O 、M D A 、S D H 、L D H 、L D 。同时观察肾脏H E 染色的变化。结果：肝组织和。肾组织T N F a 在I R 、I R 2h 、I R4h 、I R6h 组与C T L 、I 组比较有统计学差异( P O 0 5 ) 。肾组织M P O 在I R2h 、I R4h 、I R6h 组与 对照组比较有统计学差异( P O 0 5 ) 。肾组织M D A 在I R4h 、I R6h 组开始明显增高与对照组比较有统计学 差异( P O 0 5 ) 。肾组织S D H 活性在I 、I R 、I R2h 、I R4

4、h 、I R6h 组与对照组比较有统计学差异( P O 0 5 ) 。 肾组织L D H 活性在I 、I R 、I R2h 组与对照组比较有统计学差异( P O 0 5 ) 。肾组织L D 的含量在I 、I R 、I R2 h 、I R4h 、I R6h 组与对照组比较有统计学差异( P o 0 5 ) 。结论：肝I R 损伤时随着再灌注时间延长，肾可发 生明显的能量代谢障碍和形态学改变。肝缺血再灌注损伤所致肾功能不全过程中T N F - a 、氧自由基( O F R ) 和中性 粒细胞( P M N ) 起了重要作用。 关键词：缺血再灌注损伤；T N F n ；M P O ；氧自由基；肝；肾

5、 中图分类号：R 一3 3 2 ：R 3 6 3文献标识码i A文章编号：1 0 0 9 5 5 5 1 ( 2 0 0 8 ) 1 2 1 6 6 4 0 4 T h em e c h a n i s mo fk i d n e yd y s f u n c t i o ni n d u c e db yh e p a t i c i s c h e m i a r e p e r f u s i o ni nr a t s Z H A N GD o n g - j i a n g ，W A N GH o n g - m e i ，Z H A N GJ i a n - l o n g ( D

6、 e p a r t m e n to fP a t h o p h ，s t o l o g y ，P r e c l i n i c a lM e d i c i n eC o l l e g e ，X i n j i a n gM e d i c a lU n i v e r s i t y ， U r u m q i8 3 0 0 0 0 ，C h i n a ) A b s t r a c t ：O b j e c t i v e ：T oi n v e s t i g a t et h em e c h a n i s mo fa c u t ek i d n e yi n a d

7、 e q u a c yi n d u c e db yl i v e ri s c h e m i a r e p e r f u s i o ni nW i s t a rr a t s ，t h ec o n t e n t so fT N F - ai nl i v e ra n dk i d n e yt i s s u ea n do fM P O ，M D A 。S D H 。 L D Ha n dL Di nk i d n e yt i s s u ew e r eo b s e r v e d M e t h o d s ：4 8W i s t a rr a t sw e r

8、 er a n d o m l yd i v i d e di n t o6 g r o u p s ，w h i c hw e r ec o n t r o lg r o u p ( C T L ) ，i s c h e m i a3 0m i ng r o u p ，r e p e r f u s i o nf o l l o w i n gi s c h e m i a3 0r a i n g r o u pa n d2 ，4 ，6h o u r sr e p e r f u s i o nf o l l o w i n gi s c h e m i a3 0m i ng r o u p

9、 s T h ec o n t e n t so fT N F ai nl i v e ra n d k i d n e yt i s s u ew e r ed e t e c t e db yr a d i o i m m u n a s s a y ，m e a n w h i l et h ec o n t e n t so fS D H ，L D H ，L D 。M P Oa n d M D Ai nk i d n e yt i s s u ew e r ed e t e c t e db yt e s tb o x R e s u l t ：C o m p a r e dw i t

10、 hC T L ，Ig r o u p s ，t h ec o n t e n t so f T N F - ai nl i v e ra n dk i d n e yt i s s u eh a ds t a t i s t i cs i g n i f i c a n c ei nI R ，I R 2h ，I R 4h ，I R 6hg r o u p s ( P 0 0 5 ) C o m p a r e dw i t hC T Lg r o u p ，t h ec o n t e n to fM P Oi nk i d n e yt i s s u eh a ds i g n i f

11、i c a n t l ys t a t i s t i cd i f f e r e n c e si nI R 2h ，I R 4h ，I R 6hg r o u p ( P 0 0 5 ) C o m p a r e dw i t hC T Lg r o u p ，t h ec o n t e n to fM D Ai n k i d n e yt i s s u ei nI R 4h ，I R 6hg r o u ph a ds i g n i f i c a n t l ys t a t i s t i cd i f f e r e n c e s ( P 0 0 5 ) C o m

12、 p a r e dw i t h C T Lg r o u p ，t h ea c t i v i t yo fS D Hi nk i d n e yt i s s u ei nI ，I R 。I R 2h ，I R 4h ，I R 6hg r o u ph a do b v i o u s l y * 作者简介：张东f f ( 1 9 7 5 - - ) ，男，主治医师，硕士，研究方向：肝缺血再灌注损伤。 ”通讯作者：王红梅( 1 9 6 7 一) ，女，教授，硕士，研究方向：肝缺血再灌注损伤。E m a i l ：h m w a n 9 9 5 5 2 t o m c o m 。 万方数

13、据 新疆医科大学学报J O U R N A LO FX I N J I A N GM E D I C A LU N I V E R S I T Y2 0 0 8D e c ，3 1 ( 1 2 ) 1 6 6 5 s t a t i s t i cs i g n i f i c a n c e ( P 0 0 5 ) C o m p a r e dw i t hC T Lg r o u p ，t h ea c t i v i t yo fL D Hi nk i d n e yt i s s u eh a ds i g n i f i c a n t l ys t a t i s t i cd

14、i f f e r e n c e si nI ，I R ，I R 2hg r o u p ( P O 0 5 ) a n dw a so b v i o u s l ys t a t i s t i cs i g n i f i c a n c ei n I R 4h 。I R 6hg r o u pc o m p a r e dw i t hI R 2hg r o u p ( P O 0 5 ) C o m p a r e dw i t hC T Lg r o u p ，t h ec o n t e n to f L Di nk i d n e yt i s s u ei nI ，I R

15、，I R 2h ，I R 4h ，I R 6hg r o u ph a ds i g n i f i c a n ts t a t i s t i cd i f f e r e n c e s ( P O 0 5 ) C o n c l u s i o n s ：W i t ht h ee x t e n s i o no fi s c h e m i a r e p e r f u s i o n ，h e p a t i ci s c h e m i a r e p e r f u s i o nc a ni n d u c ee n e r g ym e t a b o l i s mi

16、 m p a i r m e n ta n dm o r p h o l o g yc h a n g et Ok i d n e y T h er e s u l t ss u g g e s t e dt h a tT N 卜a ，O F Ra n dP M Nm a y p l a yi m p o r t a n tr o l ei na c u t ek i d n e yd y s f u n c t i o ni n d u c e db yl i v e ri s c h e m i a r e p e r f u s i o n K e yw o r d s ：i s c h

17、 e m i a r e p e r f u s i o n ；T N F a ；M P 0 ；0 F R ；l i v e r ；k i d n e y 肝移植或复杂的肝脏外科手术时不可避免地会 发生肝缺血再灌注( I R ) 损伤，肝缺血再灌注损伤 被认为是主要的缺血再灌注损伤，可引起再灌性心 率失常、脑功能、肾功能等许多脏器的损伤u 矗 ，甚 至可引起全身多脏器功能损伤，造成手术的失败。 本教研室已对大鼠肝缺血再灌做了一系列研究，认 为肝缺血再灌后可引起心肌组织的能量代谢障碍， 与氧自由基有关 3 3 ；也可造成肾功能不全，机制是在 氧自由基损伤的基础上，与肾素一血管紧张素一醛固 酮系统

18、有关。血尿素氮( B U N ) 、肌酐( C r ) 随着I R 时间的延长含量升高，肾脏出现形态和功能改变H 。 本实验通过建立大鼠肝脏I R 损伤模型，用放射免 疫法测定肝、肾组织肿瘤坏死因子( T N F a ) ，测定。肾 组织髓过氧化物酶( M P O ) 、丙二醛( M D A ) 、琥珀酸 脱氢酶( S D H ) 、乳酸脱氢酶( L D H ) 、乳酸( L D ) ，同 时观察。肾脏H E 染色的变化，探讨肝脏I R 损伤导 致的肾功能不全的机制。 1 材料与方法 1 1 仪器设备与试验试剂 M P O 、M D A 、S D H 、 L D H 、L D 试剂盒均购自南京

19、建成生物工程研究所， T N F - a 放射免疫分析药盒购自北京北方生物技术 研究所，S p e c t r u m l a b2 2p c 可见分光光度计上海棱 光技术有限公司生产。 1 2 动物模型的分组和复制选择健康W i s t a r 大 鼠4 8 只( 新疆医科大学动物实验中心提供) ，体重 2 0 02 5 0g ，随机分为对照组( 假手术组C T L ) ；缺 血3 0m i n 组( I ) ；缺血3 0m i n 再灌注组( I R ) ；缺血 3 0m i n 再灌注后2h 组( I R2h ) ；缺血3 0m i n 再灌 注后4h 组( I R4h ) ；缺血3 0

20、r a i n 再灌注后6h 组 ( I R6h ) 。 1 3 方法术前1 2h 禁食，乙醚吸入麻醉，清洁大 鼠，取上腹部正中切口入腹，钝性分离肝门部，C T L 组不做进一步处理；I 组用无创血管夹夹闭肝门部 血管3 0m i n ，造成1 0 0 实质性肝缺血；在夹闭3 0 r a i n 后去除血管夹使肝脏恢复血流，按再灌注后立 即、2h 、4h 和6h 分为I R 组、I R 2h 组、I R 4h 组、I R 6h 组。缺血期间及再灌注后均关腹，全部 手术过程均为无菌操作。肾组织不同各组均取右侧 肾，1 0 福尔马林固定，常规石蜡包埋，切片，染色。 另一侧肾制备肾组织匀浆放置于一7

21、 0 冰箱保存待 测。肝右叶制备组织匀浆放置于一7 0 冰箱保存待 测。肝、肾组织T N F a 的测定按照试剂盒操作说明 书进行操作。肾组织S D H 、L D H 、L D 、M P O 、M D A 的测定，分别按照说明操作。 1 4 统计学处理全部统计学处理由S P S S l 3 0 统计软件分析完成。实验数据以均数标准差( 孑 s ) 表示，经方差齐性检验和方差分析后行q 检验。 当方差不齐时，采用校正t7 检验进行组间两两比 较。检验水准a = 0 0 5 。 2 结果 2 1 肝、肾组织T N F - 的变化肝组织T N F a 在 I R 、I R2h 、I R4h 、I R

22、6h 组与C T L 、I 组比较 有明显升高( P 0 0 5 ) 。I R2h 、I R4h 、I R6h 组与I R 组比较有明显升高( P 0 0 5 ) 。I R6h 组与I R2h 组比较有明显升高( P 0 0 5 ) 。肾组 织T N F - a 在I R 、I R2h 、I R4h 、I R6h 组与对 照组、I 组比较有明显升高( P O 0 5 ) ( 表1 ) 。 表1 肝、肾组织T N F - a 的测定( 量士s 。n = 8 ) 注：与对照组相比，尸 O 0 5 ；与I 组相比，o P 0 0 5 ；与1 R 组相比，P o 0 5 ；与I R2h 组相比，P o

23、 0 5 2 2肾组织M P O 和M D A 的变化肾组织M P O 在I R2h 、I R4h 、I R6h 组与对照组比较有明显 升高( P o 0 5 ) 。I R4h 、I R6h 组与I 、I R 组 相比明显升高( P 0 0 5 ) 。I R6h 组与I R2 h 组比较有明显升高( P 0 0 5 ) 。肾组织M D A 在 I R4h 、I R6h 组开始明显增高与对照组、I 、I R 、 I R 2h 组比较有明显差异( P O 0 5 ) ，I R6h 组 与I R4h 组比较有明显升高( P O 0 5 ) ( 表2 ) 。 万方数据 1 6 6 6 新疆医科大学学报

24、J O U R N A I 。( ) FX I N J I A N GM E D I ( 、A I 。U N I V E R S I T Y 2 0 0 8D e c 。3 1 ( 1 2 ) 2 3 肾组织S D H 、L D H 、I 。D 的变化( 1 ) S D H 的 变化：I 、I R 、I R2h 、I R4h 、I R6h 组与对照组比 较有明显降低( P 0 0 5 ) ；I R2h 、I R4h 、I R6h 组与I 组比较也有明显降低( P 0 0 5 ) ；I R4h 、 I R6h 组与I R 组比较有明显降低( P 0 0 5 ) ； I R6h 组与I R2h 组

25、比较比较有明显降低( P 0 0 5 ) 。S D H 的活性逐渐下降。( 2 ) L D H 的变化： I 、I R 、I R2h 组活性与对照组比较明显增高( P 0 0 5 ) ；I R6h 组与I 、I R 组比较有明显下降( P 0 0 5 ) ；I R4h 、I R6h 组和I R 2h 组比较有明显 下降( P O 0 5 ) 。( 3 ) L D 的变化：从I 组开始升高 ( P 0 0 5 ) ，I R2h 、I R4h 、I R6h 组与I 组比较 有明显升高( Pd 0 0 5 ) ；I R4h 、I R6h 组与I R 组比较有明显差异( PG 0 0 5 ) ；I R

26、4h 、I R6h 与 I R2h 组比较有明显差异( PG 0 0 5 ) ；I R6h 组 与I R4h 组比较有明显升高( P O 0 5 ) ( 表3 ) 。 表2 肾组织M P O 、M D A 的测定( 量士s ，一= 8 ) 注：与对照组相比P 0 0 5 ；与I 组相比。二P o 0 5 ；与I R 组相比。P 0 0 5 ；与I R2h 组相比，5 P o 0 5 ；与I R4h 相 比，P 0 0 5 表3肾组织S D H 、L D H 、L D 的测定( j 士s 。n = 8 ) 组别S D H ( u7 m g p r o t )I D H ( u7 9 p r o

27、t )I 。D ( m m o Ig p r 0 1 ) C T I 。组9 1 5 士1 4 5 16 8 2 2 0 1 2 5 0 00 1 土0 0 2 l 组7 2 5 1 0 6 。23 4 8 2 5 士2 4 4 7 7 0 15 0 ，0 2 1 R 组6 2 3 士1 3 3 23 8 5 1 3 土2 2 8 8 9 。0 1 8 0 0 4 I R 2h 组5 4 2 1 0 5 28 9 1 0 8 士1 9 8 1 5 0 2 0 0 0 3 I R 4h 组4 4 8 0 7 4 * 18 9 6 6 5 土i 8 8 1 9 ；0 2 7 士0 0 6 己= l

28、 R 6h 组3 5 5 士0 2 0 。厶i7 2 6 0 2 2 3 8 4 5 20 3 1 0 + 0 2 乙。 注：与对照组相比。P o 0 5 ；与I 组相比。厶P d 0 0 5 ；与I R 组相比 P O 0 5 # 与I R2h 组相比。P 0 0 5 # 与I R4h 相比P O 0 5 2 4H E 染色切片观察 肾对照组肾组织细胞结 构完整，未见组织细胞水肿及坏死现象；I 、I R 组。肾 小球系膜区轻度增生、血管充血，上皮细胞空泡变性 明显、部分肿胀，间质充血；I R2h 、I R4h 、I R6h 组肾小管血管充血，上皮细胞肿胀、空泡变性，间质 血管充血，炎细胞浸润

29、。甚至有个别细胞坏死。 3 讨论 肝脏I R 不仅影响肝脏本身的功能，使肝组织细 胞发生一系列代谢、结构和功能的紊乱，对远隔器官 也同样产生损伤，直接影响到疾病的预后、手术成功 率和病人存活率。因此如何防治肝缺血再灌注所造 成的远隔脏器损伤是亟待解决的重大课题。本实验 探讨肝脏I R 损伤导致的肾功能不全的机制。可为今 后防治肝脏I R 后出现的肾脏损伤提供理论依据。 本实验发现肝组织T N F - a 自I R 后开始明显 升高。I R2h 、I R4h 、I R6h 组与I R 组比较有 明显升高。多种细胞可产生T N F a ，巨噬细胞是产 生T N F a 的主要细胞。肝脏含有丰富的巨

30、噬细胞， 肝脏缺血和缺血再灌注等因素都可使巨噬细胞被 激活。释放出T N F a 、I I 。一1 8 等多种炎性因子和氧自 由基。T N F a 和I L 一1 8 在组织缺血再灌注损伤中 有多重功能，在急性期直接引起组织损伤，之后二者 刺激细胞反应通过上调黏附因子或组织因子的表达 而更加进一步加重组织的损伤o 。本研究发现在肝 脏缺血再灌注过程中，肾组织T N F a 明显升高。 原因可能是再灌注血流恢复后，已经被激活的来自 肝脏的巨噬细胞通过肝静脉到达肾脏。另一方面， 随血流涌人肾脏的自由基使肾内白细胞和内皮细胞 受损，而产生T N F - a 等细胞因子。 肝缺血再灌注后产生大量的氧自

31、由基，激活枯 否氏细胞( K C ) 并经中性粒细胞( P M N ) 介导的进一 步扩大的损伤。肝缺血再灌注后P M N 在钙超载、 氧自由基及细胞因子的作用下趋化进入肝窦，与受 损的肝内皮细胞粘附、活化，通过产生大量氧自由基 及释放蛋白水解酶、炎性介质扩大损伤。6 | 。M D A 是氧自由基攻击生物膜中多不饱和脂肪酸引发脂质 过氧化所形成的产物。其含量变化可反映组织氧化 损伤的程度。本研究发现肾组织M D A 在I R4h 、 I R6h 组开始明显增高。M P ( ) 是存在于中性粒细 胞内的一种耐高温酶。它是中性粒细胞在组织中聚 集程度的指标。本研究发现，肝脏缺血再灌注的缺 血期肾组

32、织M P O 无变化，但I R2h 、I R4h 、I R6h 组与对照组比较有明显升高。说明随着肝缺血再灌 注时间的延长，聚集肾脏中的中性粒细胞逐渐增多。 S D H 是三羧酸循环中氧化与氧化磷酸化有关 的一个重要酶，分布在线粒体内膜，作为线粒体的标 志酶。能量的不足是I R 损伤的主要原因 。随着 缺血时间的延长，A T P 酶和糖原逐渐下降甚至耗 尽，这会导致缺血细胞不可逆的损害。本实验发现 肾组织S D H 的活性逐渐下降，说明肝缺血再灌注 后累及到肾脏，导致肾脏的缺血缺氧。肾缺血时常 导致线粒体结构和功能变化，S D H 易受到氧自由基 和钙内流的破坏而减少或消失。 本实验肾组织L

33、D H 活性在I 组升高，I R2h 组达到高峰，随着再灌注时间的延长明显降低。可 能的机制为缺血及再灌注早期，。肾细胞缺血缺氧，有 氧氧化不足，无氧酵解增加，引起L D H 活性增加， ( 下转1 6 7 0 页) 万方数据 1 6 7 0 新疆医科大学学报J O U R N A LO FX I N J I A N GM E D I C A LU N I V E R S I T Y 2 0 0 8D e c 3 1 ( 1 2 ) 细胞膜与雌激素受体E R 作用并影响细胞间信号转 导通路过程，改变细胞间信号传递u0 | 。C e r b B - 2 基 因表达阳性者可使E R a 阳性病人对

34、内分泌治疗的 反应率降至2 0 ；E R a 阴性病人内分泌治疗几乎无 效。C e r b B - 2 基因扩增或过度表达的乳腺癌对内 分泌治疗具有抵抗性。体外生长研究显示激素反应 性乳腺癌伴C e r b B - 2 阳性者对他莫昔芬耐药。体内 研究结果也支持E R a 阳性，C e r b B 一2 阳性的肿瘤对 他莫昔芬耐药。一些临床前期试验表明选择性酪氨 酸激酶阻抑C e r b B - 2 可转他莫昔芬抵抗I l 。本组 实验结果显示E R 3 与内分泌治疗效果有关，提示对 乳腺癌患者联合检测E R a 、E R B 、C e r b B - 2 可作为预 测内分泌治疗效果的有用指标

35、。 参考文献： 1 J e n s e nE V ，J a c o b s o nH I B a s i cg u i d e st ot h em e c h a n i s mo fe s t r o g e na c t i o n E J R e c e n tP r o gH o n nR e s 。1 9 6 2 。1 8 ( 4 ) ：3 8 7 2 D o t z l a wH 。L e y g u e ，E 。W a t s o nP H ，e ta 1 E x p r e s s i o no fe s t r o g e nr e c e p t o r 一日i nh u

36、 m a nt u m o r s E J JC l i nE n d o c r i n o lM e t a b ， 1 9 9 7 ，8 2 ( 7 ) ：2 3 7 1 3 3M o s s e l m a nS ，P o l m a nJ ，D i j k e m aR E Rb e t a ：i d e n t i f i c a t i o na n d c h a r a c t e r i z a t i o no fan o v e lh u m a ne s t r o g e n r e c e p t o rF J F e b s L e t t ，1 9 9 6 ，

37、3 9 2 ( 1 ) ：4 9 r 4 G u s t a f s s o nJ A 。W a r n e rM E s t r o g e nr e c e p t o rb e t ai nt h eb r e a s t ： r o l ei ne s t r o g e nr e s p o n s i v e n e s sa n dd e v e l o p m e n to fb r e a s t c a n c e r l J 3 JS t e r o i dB i o e h e mM o lB i o l 。2 0 0 0 ，7 4 ( 5 ) ：2 4 5 2 4 8

38、 5 J a r v i n e nT A ，P e h o - H u i k k oM ，H o l l iK ，e ta 1 E s t r o g e nr e c e p t o rb e t ai se o e x p r e s s e dw i t hE R a l p h aa n dP Ra n da s s o c i a t e d w i t hn o d a ls t a t u s 。g r a d e ，a n dp r o l i f e r a t i o nr a t ei nb r e a s tc a n c e r J A mJP a t h o l

39、 ，2 0 0 0 ，1 5 6 ( 1 ) ：2 9 6 3S p e i r e sV ，M a l o n eC 。W a l t o nD S 。e ta 1 I n c r e a c e de x p r e s s i o no f e s t r o g e nr e c e p t o rb e t am R N Ai nt a m o x i f e n r e s i s t a n tb r e a s t c a n c e rp a t i e n t s J C a n c e rR e s 。1 9 9 9 ，5 9 ( 2 1 ) ：5 4 2 1 5 4 2

40、 4 7 S p e r i sV ( ) e s t r o g e nr e c e p t o rb e t ai nb r e a s tc a n c e r ：g o o d ，b a do r s t i l lt O Oe a r l yt ot e l l ? J P a t h o l ，2 0 0 2 ，1 9 7 ( 2 ) ：1 4 3 1 4 7 8 叶锋，黄冰。黄叔伟乳腺肿瘤中c - e r B - 2 癌基因产物的表达及 意义 J 中华病理学杂志，1 9 9 3 2 2 ( 2 ) ：1 0 4 9 3 B e n zC C ，S c o t tG K 。S a

41、 r u pJC ，e ta 1 E s t r o g e n d e p e n d e n t ， t a m o x i f e n - r e s i s t a n tt u m o r i g e n i cg r o w t ho fM C F - 7c e l l st r a n s - f e c t e dw i t hH e r Z n e u E J B r e a s tC a n c e rR e sT r e a t 。1 9 9 3 ，2 4 ( 1 ) ：8 5 9 5 1 0 3 L a iL C R o l eo fs t e r o i dl i o

42、 m o n e sa n dg r o w t hf a c t o r si nb r e a s t c a n c e r J C l i nC h e mL a bM e d ，2 0 0 2 ，4 0 ：9 6 9 9 7 4 1 1 3 K u r o k a w aH 。A r t e a g aC L I n h i b i t i o no fe r b Br e c e p t o r ( H E R ) t y r o s i n ek i n a s e sa s as t r a t e g yt oa b r o g a t ea n t i e s t r o

43、g e nr e s i s t a n e ei nh u m a nb r e a s tc a n c e r J C l i nC a n c e rR e s 2 0 0 1 ，7 ( s u p p l ) ：4 4 3 6 。4 4 4 2 收稿日期：2 0 0 8 一0 4 0 1 ( 上接1 6 6 6 页) 随着再灌注时间延长，其活性逐渐降低，是由于I R 时大量的自由基产生后与L D H 的巯基的亲和性较 高，破坏了L D H 的结构，而使其活性降低J J 。本实 验。肾组织M D AI R4h 、I R6h 组开始明显增高， 也证实了这一点。本实验观察到随着再灌注时间延

44、 长肾乳酸含量逐渐升高，缺氧时，A T P 主要来源于 糖酵解，糖酵解加强，以维持机体必需能量，但同时 可导致乳酸、酮体等的堆积。 综上所述，肝缺血再灌注损伤是复杂的病理生 理过程。肝缺血再灌注损伤造成。肾损伤主要是在再 灌注阶段，随着再灌注时间的延长，损伤加重。I R 引起的氧自由基急剧升高是其主要的病理生理基 础。肝缺血再灌注损伤后大量的O F R 可激活 P M N ，P M N 激活后可产生大量O F R 及炎症介质 ( T N F a 等) ，T N F a 不仅可激活细胞因子级联反 应，而且可促成自由基生成。随着缺血再灌注时间 的延长，肾出现能量代谢障碍和形态学改变。H E 染色病

45、理切片上也观察到随着缺血再灌注的延长， 肾小球及。肾小管细胞可见水肿、充血表现，炎细胞浸 润，甚至有个别细胞坏死。因此正确认识T N F a 、 O F R 、P M N 在肝缺血再灌注对肾脏损伤中的作用， 对于防治肝缺血再灌注损伤引起的。肾功能不全有重 要指导意义。 参考文献： 1 3 冯艳，王红梅。张建龙，等大鼠肝缺血再灌注损伤致心肌 细胞凋亡的研究 J 中华心血管病杂志，2 0 0 4 ，3 2 ( 1 2 ) ：1 1 2 5 2 张传勇。马均。陈晓松，等肝移植术后急性肾功能衰竭7 例的防治 J 中华普通外科杂志，2 0 0 4 ，1 9 ( 9 ) ：5 5 1 5 5 2 3 王红

46、梅刘亚华。张建龙。等大鼠肝缺血再灌注损伤时心 肌组织能量代谢的变化 J 新疆医科大学学报。2 0 0 5 。2 8 ( 4 ) ：3 5 0 3 5 2 4 孙湛，王红梅张建龙等大鼠肝缺血再灌注损伤对肾的 影响 J 新疆医科大学学报，2 0 0 6 。2 9 ( 8 ) ：6 8 0 6 8 3 5 K o b a y a s h iY ，Y o s h i m u r aN ，N a k a m u r aK e ta 1 E x p r e s s i o n o ft i s s u ef a c t o ri nh e p a t i ci s c h e m i a r e p e

47、r f u s i o ni n j u r eo ft h er a t J T r a n s p l a n t a t i o n ，1 9 9 8 ，6 6 ：7 0 8 6 华萤鹏肝缺血再灌注损伤及其防治E J 医学综述，2 0 0 1 7 ( 2 ) ：1 1 1 1 1 2 E T Z i a j aJ 。C a b a nA O e z k o w i e zG ，e ta 1 I n f l u e n c eo ft e m p o r a r y i s c h e m i ao ne n e r g e t i cf u n c t i o n so fr a tl i v e ri ne a r l ya n dl a t e r e p e r f u s i o np e r i o d l J M e dS c iM o n i t ，2 0 0 1 7 ( 3 ) ：3 8 7 3 9 6 收稿日期：2 0 0 8 0 1 1 1 万方数据