微粒体甘油三酯转移蛋白及其基因多态性的研究进展.pdf

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1、 6 8 6 广西医科大学学报 J OUR NAL OF GUAN GX I ME D I C AL UNI VE R S I T Y 2 0 0 6 Au g ; 2 3 ( 4 ) 微粒体甘油三醋转移蛋白及其基因多态性的研究进展 黎荣山综述尹瑞兴 ( 广西医科大学心血管病研究所 审校 南宁5 3 0 0 2 1 ) 微粒体甘油三醋转移蛋白( MT P ) 是一种独特的脂质转 移蛋白， 在富含载脂蛋白( A p o ) B的脂蛋白合成和分泌中起 重要作用。其主要存在于内质网中， 在肠上皮细胞的刷状缘 薪膜囊泡中也分离得到 o MT P通过穿梭机制催化甘油三 醋( T G ) 、 胆固醇醋和磷

2、脂酞胆碱在磷脂表面的转运。它的表 达受饮食、 细胞因子和胰岛素等多种因素的调节。MT P的 生物学特性决定其在脂代谢及其他生理活动中的重要作用。 现就 MT P及其基因多态性的研究进展综述如下。 1 MT P的结构与生物活性 MT P由分子量为 9 7 k u 和 5 8 k u 的2 个亚基以非共价 键结合， 形成可溶性的二聚体存在于内质网中。大亚基含 8 9 4 个氨基一酸， 氨基末端有 1 9 个氨基酸组成的信号肤。大亚 基在不同种属间具有高度同源性， 人与牛的 MT P氨基酸序 列有8 6 %一致 2 1 。大亚基具有脂质转移活性， 因此在含有 A p o B脂蛋白的合成中起重要作用。

3、突变导致大亚基功能 缺失则引起p 脂蛋白缺乏症 3 。序列分析和免疫学研究表 明， 小亚基是蛋白二硫化物异构酶， 由4 9 1 个氨基酸组成， 在 体内可以单独存在， 其含量估计超过M T P 。当它构成M T P 分子时其活性只有游离的 1 / 1 0 ， 从 MT P分子分解游离后活 性又增高， 其对 MT P的功能和对保持大亚基的催化活性和 可溶性状态有重要作用。温和、 非变性条件下解聚大、 小亚 基， 可导致亚基的自 发聚集， 同时 MT P活性也随着解聚而丧 失 4 .s 。在昆虫杆状细胞中单独表达大亚基时， 合成的多肤 呈聚集状态且无转移活性， 只有同时表达大、 小亚基时， 才能

4、形成可溶性二聚体， 并且具有表达活性 4 。由此可见， 小亚 基对于保持 MT P的结构和活性都是必需的。 质分子结合位点， 其脂质结合位点的独特性在于它的疏水性 上， 但这些结合位点对于所结合和转移的脂质分子没有严格 的结构要求， 快速结合位点是脂质转移所必需的。除了单酸 甘油酷以外， MT P 能催化任何类型的脂质转移， 但对非极性 脂质有明显的优先选择性。脂质分子的疏水核心在催化其 与M T P 转运的相互作用中 起关键作用 s MT P对不同中性脂质和磷脂的转移速率为 T G 胆固 醇醋甘油二醋胆固醇磷脂酞胆碱。增加一个酞基链， 使甘油二醋-T G , 溶血磷脂酞胆碱磷脂酞胆碱， 胆固

5、醇 胆固醇醋， 改变其脂质分子的疏水性， 从而使 MT P 介导的转 移速率增加 1 0 倍。酶动力学研究 MT P催化脂质转移机制 表明， MT P在单层囊泡膜间以穿梭机制转移 T G和胆固醇 醋 7 3 ， 即M T P与供体膜结合， 提取出脂质分子， 与供体膜分 离后， 扩散到第二个膜， 与受体膜结合， 释放脂质分子。在 A p o B和MT P的关系研究中发现， 只有当A p o B和MT P的 互补 D N A ( c D N A ) 共同转染肝细胞时才能见到 A p o B的表 达， A p o B被分泌组合在低密度脂蛋白( L D L ) 中， 单独转染其 中任一c D N A均

6、不能表达A p o B ， 那么 M T P在 A p o B的组 装中扮演什么样的角色呢?研究显示只有成熟的 A p o B才 能组装进脂蛋白， 提示M T P 可能 参与A p o B 的成熟过程C a J MT P可能是通过对 A p o B翻译后进行加工、 修饰构成有活 性的蛋白质而发挥作用， 这些步骤都与组装的初始过程有 关， 因而MT P的作用是决定性的。 2 MT P与血脂及血浆脂蛋白的关系 已知 MT P的作用是促进膜两侧脂质分子的转运， MT P 分子上具有结合脂质的结合位点， MT P与脂质结合形成中 间复合物， 把脂质转移出囊泡后复合物解离还原为 MT P和 脂质。在 M

7、T P对不同脂质的转移速率研究中发现， MT P与 不同脂质分子的结合能力控制其相对转移率， 二者呈线性关 系， 相关系数为0 . 9 9 , MT P可与广泛的脂质分子种类结合， 且不受特异的蛋白一 脂质相互作用控制， 但易与具有一段疏水 性结构的脂质分子结合。MT P含有至少两种功能特异的脂 二 国家自 然科学基金资助项目 ( N o : 3 0 3 6 0 0 3 8 ) 收稿日期: 2 0 0 4 - 1 1 - 0 3 3 MT P的调节 MT P表达受多种因素的调节。以前有人研究发现油酸 能增强 MT P的活性， 在体内动物模型实验显示， 经高脂、 高 糖饮食处理过的小肠细胞 MT

8、 P m R N A水平比对照组显著 增高， 将实验动物饲以高脂饮食后取其肝细胞测定编码 MT P的m R N A水平， 也发现较正常饮食组有显著增高， 说明 饮食对 MT P的调节作用是肯定的。近来有人发现饮食中的 氧化胆固醇可以降低 MT P的合成， 选取 4 组正在生长中的 大鼠， 分别饲以氧化胆固醇、 纯胆固醇、 椰子油和缝鱼油3 5 d , 发现氧化胆固醇组血浆中 T G 、 胆固醇及极低密度脂蛋白 ( V L D L ) 浓度显著减低， 此外氧化胆固醇组比纯胆固醇组 M T P m R N A的相对浓度明显降低 9 1 。又有学者发现脂蛋白 A 1 调节蛋白一 1 / 鸡卵蛋白上游

9、促转录因子II ( A R P - 1 / C O U P - T F II) 可以抑制 MT P的表达。在研究 L 3 5 细胞和F A O细 胞( 都起源于 H 3 5 细胞， 但L 3 5 不能表达MT P ， 而F A O则可 以表达) 对 MT P转录影响的分子基 础时发 现， 位于 靠近 黎荣山， 等 . 微粒体甘油三醋转移蛋白及其基因多态性的研究进展6 8 7 MT P 促启动区 1 3 5 b y范围内有一保守的D R l 成分， 它与 L 3 5 细胞和 F A O细胞的表达有关， A R P - 1 / C O U P - T F II和类 维生素 A - X受体( R X

10、 R a ) 作为蛋白可以与保守的D R l 成分 结合， 从 L 3 5 细胞中提取的核包含比F A O细胞多出两倍的 A R P - 1 / C O U P - T F II 和少于5 0 %的R X R a ， 免疫学研究显示， 在L 3 5 细胞中是A R P - 1 / C O U P - T F II与D R l 成分结合， 而在 F A O细胞中是一包含 R X R a 的复合物与D R l 成分结合， 共 转染研究表明 A R P - 1 / C O U P - T F II抑制 F A O肝肿瘤细胞 MT P 启动子7 0 %的活性， 而R X R a 和它的配体 9 - c

11、 i s - r e t i n o i c a c i d 使L 3 5 细胞中M T P启动子的活性增加6 倍， 综合数据 提示在 MT P启动子的上下游 A R P - 1 / C O U P - T F II( 抑制剂) 和一种包含 R X R a的复合物( 诱导剂) 相互竞争 D R l成 分 “ 2 . H i r o k a n e H等 1 1 进行T肝细胞核因子一 4 ( H N F - 4 ) 介 导MT P表达的研究， H N F - 1 和 H N F - 4调节许多肝脏特异 性基因的表达， H N F - 4 是包括A p o A l , A p o C JU和 A

12、p o B在 内的脂蛋白代谢基因的主要活性因子， 发现在人 MT P启动 区包含有对 H N F - 4 和H N F - 1 的功能反应成分， 染色质免疫 沉淀反应分析证明内生 H N F - 4 和 H N F - 1 能够与这些成分 在染色质中结合， 间接或直接的调节着 MT P基因的表达， 当 抑制 HN F - 4的活性时， 引起 MT P基因表达的抑制。 4 MT P基因及其多态性 人类 MT P大亚基。 D N A和基因己被克隆出来， 其基因 长约5 5 k b ， 定位于4 号染色体短臂 2 4 位点( 4 8 2 4 ) ， 由1 8 个 外显子组成 6 1 ， 主要在肝脏和

13、小肠中转录。此外在皋丸、 卵 巢和肾脏中也有表达， 近来在心脏中也发现有 M T P表达。 对人和仓鼠MT P基因转录的分子机制研究发现， 人和仓鼠 M T P 基因5 端转录起始点上游2 0 0 b y 约7 0 %序列具有高 度保守性， 说明近启动子区域有重要的调节元件。基因表达 研究显示一 1 2 3 - - 8 5 b y区域对于表达是关键的， 含有肝细胞 核因子H N F - 1 , H N F - 4 和活化蛋白A P - 1 的识别序列。启动 子还含有一个胆固醇正反应元件， 位于人和仓鼠肝细胞一 1 8 0 一一1 6 0 b y 区 域; 一个胰岛素负反应元件， 位于人肝细胞

14、-1 2 3 -8 5 b y区域， 仓鼠肝细胞一1 1 7 一一7 9 b y区域， 胆 固 醇和 胰岛 素可 据此调节M T P 活性 1 2 1 通过对无B 脂蛋白血症( A B L ) 的研究发现， MT P在氨 基酸水平有 4种多态性: MT P c D N A 2 8 5位点 G -C ， 使 MT P 9 5 位氨基酸由谷氨酞胺变为组氨酸; 3 8 3 位 T - C ， 使 1 2 8 位氨基酸从亮氨酸变为苏氨酸; 7 3 0 位碱基C -G ， 使 2 2 4 位氨基酸由谷氨酞胺变为谷氨酸; 8 9 1位点碱基 C - G， 使 2 9 7 位氨基酸由组氨酸变为谷氨酞胺 1

15、3 1 现在还发现在 MT P的启动子区有一 1 6 4 T / C , - 4 0 0 A / T 和一 4 9 3 G / T等几种基因多态性， 其中对一 4 9 3 G / T的研究较 多， 并发现一 4 9 3 G / T与血脂及血浆脂蛋白的代谢有密切联 系。 5 MT P - 4 9 3 G / T基因多态性对血脂代谢的 影响 谈到一 4 9 3 G / T基因多态性对血脂代谢的影响必然提及 C A R D I A研究， 该研究选取年轻非洲美国黑人 5 8 6 人， 研究 MT P - 4 9 3 G / T基因型与总胆固醇( T C ) , L D L和 A p o B之间 的关系

16、， 在 1 9 8 5 - 1 9 9 3 年间连续 4 次测定结果显示在 G T和 G G基因型中T C , L D L - C , A p o B的含量很相近， 所以当对 3 种基因型进行分析时把他们合并为一组， 结果显示T T组( 发 生率为7 %) 与A p o B 相关的血脂水平比G T和G G基因型 组增高， 但在 1 9 9 6 年的第 5 次测定结果则没有显示这种趋 势， 于是在 2 0 0 1 年又进行了第 6 次测定， 看第 5 次的非显著 性结果是否是由于随着年龄的增加遗传效应减少或者是由 于数据的随机变异所致。第 6次结果的分析证实了基因多 态性的影响， 与前4 次的结

17、果一致， 这次的结果也表明第5 次 是数据的随机差异所致， 最后得出结论: T T基因型与美国黑 人男性的 T C , L D L , T G和 A p o B水平增高有联系， 提示 MT P基因多态性可能对动脉硬化有影响 1 4 , 1 5 但L e d m y r 等 1 6 的研究结果与之相反， 他们在对 M T P 基因多态性与血浆胆固醇水平和体重指数之间关系的研究 中， 选取 5 6 4 名健康男性进行下列基因多态性的测定: MT P 启动子区一 4 9 3 G / T , - 4 0 0 A / T和一 1 6 4 T / C及错义基因Q / H 9 5 , I / T 1 2 8

18、 , Q / E 2 4 4和 H / Q 2 9 7 。 其中一 4 9 3 G / T, - 1 6 4 T / C 及 I / T 1 2 8 显示出与血浆胆固醇水平有联系， 与常见等位基 因比较， 少见的一 4 9 3 T , - 1 6 4 C和T 1 2 8 等位基因纯合子个体 血浆 T C , I , D L和血浆 L D L中 A p o B水平明显低下， 而体重 指数和血浆胰岛素水平则显著增高。血脂水平和M T P - 4 9 3 G / T基因型之间的上述联系在有 1 1 1 7 例苏格兰病人和 健康对照人群参加的WO S C O P S 研究中也得到了验证。 L e d

19、m y r 等 1 7 在WO S C O P S 研究的基础上对 M T P 启动 区一 4 9 3 G / T基因多态性与冠心病危险的相关性进行了研究， 结果发现MT P - 4 9 3 T / T型尽管轻度降低血胆固醇浓度却增 加冠心病的发病危险。与最低冠心病事件发生率基因型组 ( MT P - 4 9 3 G G +普伐他汀治疗组) 比较， 安慰剂组冠心病事 件发生的危险比分别为 G G 1 . 2 3 ( 0 . 9 2 1 . 6 3 ) , G T 1 . 5 3 ( 1 . 1 2 - 2 . 0 8 ) 和T T 2 . 7 8 0. 5 3 -5 . 0 5 ) ， 显示了

20、基因一 剂量效 应关系。 L u n d a h l 等 1s 报道， M T P - 4 9 3 T纯合子携带者血浆 中最小的T G成分中的A p o B - 4 8比MT P - 4 9 3 G / T , G / G有 1 0 0 %增加， 据此他得出这样一种观点: 即M T P - 4 9 3 T纯合子 是通过提高MT P的转录活性而导致肠道产生富含 T G的最 小脂蛋白 增加。P h i l l i p s 等 19 在调查高加索2 型糖尿病人 MT P - 4 9 3 G / T基因多态性与血浆脂蛋白水平的关系时发现- 4 9 3 G / T杂合子病人的L D L - C水平显著降

21、低， 在餐后( 餐后 4 h 和 6 h ) 血浆 V L D L组分中的 A p o B 4 8的水平比其他基因 型的病人要高， 而在 V L D L组分中的胆固醇水平则显著减 少。 尽管上述研究均证明MT P - 4 9 3 G / T基因多态性与血浆 脂蛋白水平有或正或负的相关性， 但也有研究结果显示他们 之间没有联系。C o u t u r e 等 2 0 1 选取了1 2 2 6 名男性和1 2 8 4 名 女性 F r a m i n g h a m后裔， 在这些人群 中没有发现一 4 9 3 G / T M T P 基因多态性与T C , L D L - C , A p o B

22、、 高密度脂蛋白 一 胆固 醇( H D L - C ) , A p o A l 及T G的血浆水平变化有关系， 为进一 6 8 8 广西医科大学学报 2 0 0 6 A u g ; 2 3 ( 4 ) 步研究与脂蛋白表型的潜在关系， 脂蛋白亚组分形态应用自 动核磁共振光谱波进行测定， 每个 自动核磁共振波形产生 V L D L , L D L和H D L 亚组分的脂质信息， 在男性和女性中都 没有发现一 4 9 3 G / T基因多态性与脂蛋白亚组分分布及脂蛋 白颗粒大小变化之间有显著关系， 而且， 也没有发现 MT P启 动区基因多态性与冠心病发病年龄或发病率之间有显著联 系。因此他们认为

23、M T P 启动区基因突变似乎在男性和女性 的冠心病发病方面差异没有统计学意义. 最近我们采用聚合酶链反应结合等位基因特异性寡核 昔酸探针点杂交法检测了广西黑衣壮族人群 MT P - 4 9 3 位点 上的等位基因及其基因型分布。结果显示黑衣壮族人群 MT P - 4 9 3 G等位基因频率为。 . 7 4 , T等位基因频率为 0 . 2 6 , G G基因型为 0 . 5 8 ( 2 8 9 / 5 0 0 ) , G T型为 0 . 3 3 ( 1 6 6 / 5 0 0 ) , T T 型为 0 . 0 9 ( 4 5 / 5 0 0 ) ; 汉族人群G等位基因频率为 0 . 7 3

24、, T等 位基因频率为0 . 2 7 , G G基因型为0 . 5 6 ( 2 8 1 / 5 0 0 ) , G T型为 0 . 3 4 ( 1 7 2 / 5 0 0 ) , T T型为0 . 0 9 ( 4 7 / 5 0 0 ) 。两民族间比较差异 无统计学意义。但两民族 T T基因型的T C , T G, L D L - C和 A p o B水平明显高于 G G和 G T基因型( P 0 . 0 5 -0 . 0 1 ) , G G和G T基因型的T C , T G , L D L - C和A p o B 水平比 较无明 显差异。3 种基因型的 H D L - C和 A p o A

25、l 水平比较也无明 显差异 2 1 7 。 提示广西黑衣壮族与汉族可能具有同源性， 或者 MT P - 4 9 3 G / T基因的表达在种族间没有差异。 总之， 目前对于MT P基因多态性与血浆脂蛋白水平和 冠心病之间的关系有着不同的结论， 这可能与这些研究的人 群、 样本数、 种族、 年龄、 体重指数和其他环境因素不同有关。 因此M T P基因多态性与脂质代谢和心血管疾病的关系还需 要进一步的研究。 探讨遗传因素在其发病中的作用时发现， 非酒精性脂肪肝炎 病人G等位基因和M T P - 4 9 3 G / G基因型的发生率比健康对 照组高, G / G基因型的非酒精性脂肪肝炎病人与 G /

26、 T基因 型的病人相比脂肪在肝小叶分布更为广泛， 且非酒精性脂肪 肝炎进展更快。认为在 MT P启动子区的 G等位基因减少 MT P的转录， 减少T G转移出肝细胞并增加肝细胞内T G的 蓄积， 因此认为MT P多态性与非酒精性脂肪肝炎的易感性 有 关 24 参考文献 6 MT P 基因多态性对其他代谢活动的影响 近来对MT P 基因多态性与人体其他代谢活动的相关性 也进行了有益的探索。B r o z o v i c 等 2 2 报道MT P基因有调节 C D 1 d 的功能。C D I d 是一种主要与组织相容性复合体I 族 相关的分子， 其功能在于调节糖脂抗原提呈到特异 T细胞亚 组分，

27、这些 T细胞亚组分表达 N K细胞受体和一种不变T细 胞受体 。 链( 不变 N K T细胞) , C D 1 d 介导的糖脂抗原一部分 是发生在内涵体， 通过一种叫s a m p o s i n s 的寄居脂转运蛋白 发挥功能而获得的。从动物体内获取肝细胞以及肠上皮细 胞， 将 MT T P ( 编码 MT P的基因) 去除， 使得其中的 MT T P 产物失去活性， 这些肝细胞和肠上皮细胞不能激活不变 N K T细胞， 肝细胞中去除的 MT T P与 C D I d的重组表达有 关， 去除 MT T P的老鼠对不变N K T细胞介导的肝炎和肠炎 的免疫病理损害有抵抗力， 这些研究显示内质网

28、中 MT P的 C D I d 调节功能是内涵体s a m p o s i n s 调节功能的一种补充。 G e e s a m a n 等 2 3 在研究遗传因素对寿命的影响时发现， MT P内有一单模本标记物， 可以作为人类寿命的修饰物。 并且认为MT P可能通过对脂蛋白合成的限速步骤的精细调 节而影响寿命。 非酒精性脂肪肝炎的发病机制 目前尚不清楚。有人在 S l i g h t I , B e n d a y a n M, Ma l o C , e t a l . I d e n t i f i c a t i o n o f m i c r o s o m a l t r i g l

29、 y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n i n i n t e s t i n a l b r u s h - b o r d e r me m b r a n e . E x p C e l l R e s , 2 0 0 4 ， 3 0 0 ( 1 ) : 1 1 - 2 2 . S h a r p D, B l i n d e r m a n L , C o mb s K A, e t a l . C l o n i n g a n d g e n e d e f e c t s i n m i c r o s o m a l t r i

30、 g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n a s s o c i a t e d w i t h a b e t a l i p o p r o t e i n a e m i a . N a t u r e , 1 9 9 3 , 3 6 5 ( 6 4 4 1 ) ; 6 5 - 6 9 . We t t e r a u J R, A g g e r b e c k L P , B o u m a ME , e t a l . A b - s e n c e o f m i c r o s o m a l t r i g l y c

31、e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n i n i n d i - v i d u a l s w i t h a b e t a l i p o p r o t e i n e m i a . S c i e n c e , 1 9 9 2 , 2 5 8 ( 5 0 8 4 ) ; 9 9 9 - 1 0 0 1 . We t t e r a u J R, C o mb s K A, Mc L e a n L I Z , e t a l . P r o t e i n d i - s u l f i d e i s o m e r a s e a p

32、 p e a r s n e c e s s a r y t o m a i n t a i n t h e c a t a - l y t i c a l l y a c t i v e s t r u c t u r e o f t h e m i c r o s o m a l t r i g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n . B i o c h e m i s t r y , 1 9 9 1 ， 3 0 ( 4 0 ) : 9 7 2 8 - 9 7 3 5 . L a m b e r g A, J a u h i a i

33、n e n M, Me t s o J ， e t a l . T h e r o l e o f p r o t e i n d i s u l p h i d e i s o m e r a s e i n t h e m i c r o s o m a l t r i a c y l g - l y c e r o l t r a n s f e r p r o t e i n d o e s n o t r e s i d e i n i t s i s o m e r a s e a c t i v i t y . B i o c h e mJ , 1 9 9 6 , 3 1 5 (

34、 P t 2 ) : 5 3 3 - 5 3 6 . S h a r p D, R i c c i B , K i e n z l e B , e t a l . H u ma n m i c r o s o ma l t r i g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n l a r g e s u b u n i t g e n e s t r u c t u r e . B i o c h e mi s t r y , 1 9 9 4 , 3 3 ( 3 1 ) : 9 0 5 7 - 9 0 6 1 . A t z e l A, We

35、 t t e r a u J R . Me c h a n i s m o f mi c r o s o m a l t r i - g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n c a t a l y z e d l i p i d t r a n s p o r t . B i o - c h e m i s t r y , 1 9 9 3 , 3 2 ( 3 9 ) : 1 0 4 4 4 - 1 0 4 5 0 . B o r e n J , G r a h a m L , We t t e s t e n M, e t a l . T

36、 h e a s s e mb l y a n d s e c r e t i o n o f A p o B 1 0 0 - c o n t a i n i n g l i p o p r o t e i n s i n He p G 2 c e l l s . A p o B 1 0 0 i s c o t r a n s l a t i o n a l l y i n t e g r a t e d i n t o l i p o p r o t e i n s . J B i o l C h e m, 1 9 9 2 , 2 6 7 ( 1 4 ) : 9 8 5 8 - 9 8 6

37、7 . R i n g s e i s R, E d e r K . D i e t a r y o x i d i z e d c h o l e s t e r o l d e c r e a - s e s e x p r e s s i o n o f h e p a t i c m i c r o s o m a l t r i g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n i n r a t s . J N u t r B i o c h e m, 2 0 0 4 , 1 5 ( 2 ) : 1 0 3 - 1 1 1 . K a

38、n g S , S p a n n N J , H u i T Y , e t a l . A R P - 1 / C O U P - T F 1 1 d e t e r m i n e s h e p a t o m a p h e n o t y p e b y a c t i n g a s b o t h a t r a n - s c r i p t io n a l r e p r e s s o r o f m i c r o s o m a l t r i g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n a n d a n i n

39、 d u c e r o f C Y P 7 AL J B i o l C h e m, 2 0 0 3 , 黎荣山， 等. 微粒体甘油三醋转移蛋白及其基因多态性的研究进展 6 8 9 2 7 8 ( 3 3 ) : 3 0 4 7 8 - 3 0 4 8 6 . 1 1 Hi r o k a n e H, N a k a h a r a M, T a c h i b a n a S , e t a l . B i l e a c i d r e d u c e s t h e s e c r e t i o n o f v e r y l o w d e n s i t y l i p o

40、p r o t e i n b y r e p r e s s i n g m i c r o s o m a l t r i g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n g e n e e x p r e s s i o n m e d i a t e d b y h e p a t o c y t e n u c l e a r f a c t o r - 4 . J B i - o f C h e m, 2 0 0 4 , 2 7 9 ( 4 4 ) : 4 5 6 8 5 - 4 5 6 9 2 . 1 2 B j o r n L u

41、 n d a h l , L e r e n T P , O s e L , e t a l . A f u n c t i o n a l p o l y m o r p h i s m i n t h e p r o m o t e r r e g i o n o f t h e m i c r o s o m a l t r i g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n( MT P - 4 9 3 G / T) i n f l u e n c e s l i p o p r o t e i n p h e n o t y p e i

42、n f a m i l i a l h y p e r c h o l e s t e r o l e m i a . Ar t e r i o s c l e r Th r o mb Va s c B i o l ，2 0 0 0，2 0 ( 7 ) :1 7 8 4 - 1 7 8 8 . 1 3 N a r c i s i T M, S h o u l d e r s C C, C h e s t e r S A, e t a l . Mu t a - t i o n s o f t h e m i c r o s o m a l t r i g l y c e r i d e - t

43、r a n s f e r p rot e i n g e n e i n a b e t a l i p o p r o t e i n e m i a . A m J H u m G e n e t , 1 9 9 5 , 5 7 ( 6 ) : 1 2 9 8 - 1 3 1 0 . 1 4 J u o S H, H a n Z , S m i t h J D , e t a l . C o m m o n p o l y m o r - p h i s m i n p r o m o t e r o f m i c r o s o m a l t r i g l y c e r i d

44、 e t r a n s f e r p r o t e i n g e n e i n f l u e n c e s c h o l e s t e r o l , A p o B , a n d t r i g l y c e r - i d e l e v e l s i n y o u n g a f r i c a n a m e r i c a n m e n : r e s u l t s f r o m t h e c o r o n a r y a r t e r y r i s k d e v e l o p m e n t i n y o u n g a d u l t

45、 s ( C A R - D I A ) s t u d y . A r t e r i o s c l e r T h r o m b V a s c B i o l , 2 0 0 0 , 2 0 ( 5 ) : 1 31 6 - 1 3 2 2 . 1 5 J u o S H, C o l a n g e l o L , H a n Z , e t a l . C o n f i r m a t i o n o f t h e m i c r o s o m a l t r i g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n g e n e

46、 t i c e f f e c t o n l i p i d s i n y o u n g A f r i c a n A m e r i c a n m e n f r o m t h e C A R D I A s t u d y . A r t e r i o s c l e r T h r o m b V a s c B i o l , 2 0 0 3 , 2 3 ( 5 ) : 9 1 2 - 9 1 3 . 1 6 L e d m y r H, K a r p e F , L u n d a h l B , e t a l . V a r i a n t s o f t h

47、e m i c r o s o m a l t r i g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n g e n e a r e a s s o c i a t - e d w i t h p l a s m a c h o l e s t e r o l l e v e l s a n d b o d y m a s s i n d e x . J L i p i d R e s , 2 0 0 2 , 4 3 ( l ) : 5 1 - 5 8 . 1 7 1 8 1 9 2 0 2 1 2 2 2 3 L e d m y r H, Mc

48、Ma h o n A D , E h r e n b o r g E , e t a l . T h e m i - c r o s o m a l t r i g l y c e r id e t r a n s f e r p r o t e i n g e n e - 4 9 3 T v a r i a n t l o w e r s c h o l e s t e r o l b u t i n c r e a s e s t h e r i s k o f c o r o n a r y h e a r t d i s e a s e . C i r c u l a t i o n

49、, 2 0 0 4 , 1 0 9 ( 1 9 ) : 2 2 7 9 - 2 2 8 4 . L u n d a h l B , H a m s t e n A, K a r p e F . P o s t p r a n d i a l p l a s ma A p o B - 4 8 l e v e l s a r e i n f l u e n c e d b y a p o l y m o r p h i s m i n t h e p r o m o t e r o f t h e m i c r o s o m a l t r i g l y c e r i d e t r a n s f e r p r o t e i n g e n e . A r t e r i o s c l e r T h r o m b V a s c B i o l , 2 0 0 2 , 2 2 ( 2 ) : 2 8 9 - 2 9 3 . P h i l l i p s C , M u l la n K , O w e n s D , e t a l . M ic r o s o m a l t