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2、lz lelin比 肠 面 on协aJ 山 招 t e rD n e and potaSS iu mex onan d ri skforh yl 犯 电朋 ion J H ” 神 rt e 朋 1 二， 1 9 99， 34( 4R 1 ) : 6 3 1 一 6 3 7 . TongQ ， M e n .A G ， S t ock and J D . F un山朋目pol y 脚rP 恤ms i n th e a s ubu ni t of山 eh u man印i th elialN a 牛c h ann elin c ac U vi ty J . A mj p h y s iolR e l
3、 l 司Phrsiol ， 2 以 巧， 2 90( 4 ) : 8 2 1 名 27 H a lu l 坛 一 H and e l 玩电T ， K o n t 山 K ， 叨k k . l e n l ， 璐公. C ouunonv 硕- an切ofth e b et a an d g a n ” 1 曰. b uni tsofth e e p i th el i dc 加 劝 田 e l an d th eir relatio n toP lasma re n i n and al d 朋 t 曰 旧 n e l evels i n 二桩 alby- 钾d e n ti on【 J . B
4、 M CM edGe喊， 2 以 巧， 6 : 4. B ak erE ， Du咫 a 1 A . 伪飞Y ， 己以A 面l orids， a s ， 况 流 dzug for b ” 冲 rte 朋 i oninb 阮k l 洲 欢 le衍 th” 94Mv 面ant?【 J. H yP ert e n - 幼 皿， 么 刃 2 ， 40( 1 ) : 13一 17. t l 7 1 Pe 花 u A ， B 的叮p ， B ，il a n a F ， 。以 . C 七 n c “ 司 y si s ofth e p . 曲u ni t jth e印i th e l 过 N a 十c h a
5、nn e l i 。阔 h ” 犯 血.i ou J . H ” 邓 rt e 仙 l on， 1 998 ， 3 2 ( 1 ) : 1 29一 1 3 7 . 1 8 N k e h B ， 5 山 画i NJ， B aC l e n h o 成D ， 以 . 巧94M， 田 公 m t ofth e 喇- theli al目 ium c h 山 I n e l 比ta 观bu川 t ，朋and h y pert enslon inin 山 - “ d u 司 坛试人 肠 can an c es 卿 inothA 州 c a J l . A mJ H ” 祀 rt e 湘， 2 0 0 3
6、 ， 1 6 ( 1 0 ) : 847 一 8 5 2 . 191 Ray ” erBL， ow.E P ， K in g JA， 以 . Ane w mula o n ， R563Q ， Of th e 比 ta从 Ib u 拍 t ofth e 即i th e lial 队 心 i um c h ann e l as 毗i a t 司 衍th l ow一 renni n ， low一 al d OS t e ro neh yl 犯 rt e nsion J . J H y pe rt e .， 2 0 0 3 ， 2 1 ( 5 ) : 9 2 1 9 2 6 . 20 Iw aiN ，
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8、7 湘 心 3 一 03 摘要: 无论全身因紊还是局部因亲引起的骨吸收最终结果均与破骨细胞的异常功能有关。整合 紊 是 细 胞表 面 受 体， 与 破 骨 细 胞 关系 密 切的 主 要 是 整 合 紊。 v p 3 ， 其与 破骨 细 胞之间 的关系 及 其 介导 的 信号转导， 对揭示 破骨细胞性骨吸收的 分子机制具有重要的 作用。整合亲a v p 3 是抑制骨吸收的 靶点， 有望为抑制骨吸收的治疗提供新的方向。 关锐词: a v 日 3 ; 破骨细 胞; 骨吸收; 机械应力 如 拍 盯 加街肠. . dltSF u 砚目 on 恤Bo此R 。 犯 印廿 on S H UYan ， 砰 通
9、 刀 Ji 呵， 笋 价 . ( 之 秘 脾 蕊 柑 万 吧 川of乃 切 协 少 山川 妇， Stoma句 甸 夕以从即蒯 ， 拟inU 成 优 几 匆， 日 比 绍c 人 un1 3 4X 碎 1 ， C 人 朋) A b 时 门d: The fi 耐 卿曰 t ofbone rp 。 二whic h was c a ll 从 妇d th er场城目or叮 ste面c 肠 d 匕 拍was ， 】 以 曰tothe abn o rtr 司fu ncti o n ofOS 奴 知 犯 1 尽 吐 . In t e 幼n isth e 咫 11 8u d 山 芜卿eP 咖 ， ofw hi c
10、bin t 奥 户 n “ v 氏has b 哭 盯 即 川 血 . 曰to悦。 lose】 y 花 la t 记toos 歇 1 朋 t . Studi esonth e xel西.脚 比 栩 een in 比 幼n o v p 3 and ， 姗 俪15 ， .甘 e ll asi n te 幼n 。 、 p 3 一 m 曰 五 的 记5 1 ， 回。 . 刀 纪 u 山on. I t p l 哪 a p 耐cularmle inth e s l u d y oftbe m d 忱 日 ar h 别 5 ，ofo . 奴 % 犯 l as tic场 n e rP ti on. 知 沈 护n
11、 o v p 3 肠the 扭 飞 e t top Ze v 印t 场 n e n 艳 旧 rp ti on 朗d ise x 详 d 司toP m 访 d e a n ew di 似6 叨to云 山 i b it场n e rP ti o 几 K e y w o n 如 : a v p 3 ; 伪t 朗L . 1 ; E 劝 耽 甲 。 on; M ec h 即 i c al一 置可分为: 胞外区。两个亚单 位均有较大的胞外区， 。亚单位 含 有结 合Ca: 的 部 位， p 亚单位 含有富含半胧氨酸的重复序列。 细胞外区可以通过识别配体的 “ 精氨酸一 甘氨酸一 天冬氨酸” 序列 与多种细胞
12、外大分子作用， 其配 体包括骨桥蛋 白、 骨涎蛋 白 等川。1 型 胶 原 上的 “ 甘氨 酸 一 苯 丙氨酸一 梭脯氨酸一 甘氨酸一 谷氨 酸一 精氨酸” 序列亦被定为识别序 列。 跨膜区。 使其具有跨膜糖 蛋白 性质。胞内区。与猫着斑 20世纪80年代初， 有学者发现了一种相对分子质量约 为l oox l03 的可以 介导细胞粘附的 蛋白 分子并将其命名为 整合素， 是整合细胞外基质和细胞骨架的膜蛋白。整合素 广泛分布于人体各种组织中， 参与了许多的生理功能， 并在 许多病理过程如肿瘤的发生及转移、 血管生成、 细胞增生、 细胞凋亡以 及骨质疏松等方面有重要的临床作用。近年来 发现， 整合
13、素。 v p 3 在骨吸收中有重要作用， 现就此做一 综述。 1 整合素的分类和结构 整合素 是由Q 和p 亚单位以非 共价键连接形成异二聚 体， 是细胞表面受体， 为跨膜糖蛋白。现已经发现了16种。 亚单位和p 亚单位， 形成了20多种不同的整合素， 在骨中表 达 8种， 分别为 a . p 。 、 a Z p ， 、 a 3 日 : 、 a 4 p : 、 a ， p . 、 a . p ， 、 。 v 日 ， 、 以 v 日 ， 。 与大多数跨膜球蛋白 一样， 整合素依据其在细胞中的位 相连， 猫着斑由肌动蛋白、 踩蛋白、 桩蛋白、 猫着斑蛋白和张力 蛋白 组 成， 将细胞 骨 架固 定
14、在细 胞膜上2j。 此结 构与细 胞内 信号的 转导有关。 2 街氏受 体与破骨细胞性骨吸收的关系 骨改建是一个复杂的过程， 通过骨吸收和骨形成而达到 一种平衡。当骨吸收大于骨形成时， 破坏了 这种平衡， 发生骨 吸收。 近年来研究发现， 无论全身因素还是局部因素引起的 骨吸收均与破骨细胞有关。破骨细胞性骨吸收是一个复杂的 过程， 包括前体破骨细胞向吸收位点的聚集， 多核细胞的移动 和成熟， 识别和猫附于骨基质， 破骨细胞的极化以及骨基质的 降解。 Q 、 p 3 受体在破骨细胞性骨吸 收中 发挥了 重要的 作用， 作为抑制骨吸收的 靶点而备受关注。 2 。 IQ v 日 ， 受体与 破骨细胞
15、分化和 成熟的 关系 Q 、 日 ， 受体 在破骨细胞表面高水平表达， 而在血小板、 巨噬细胞、 血管平 滑肌细胞、 上皮细胞等中低水平表达。 从 日 、 甲 一 小鼠中分离 万方数据 9 9 4 的骨髓巨噬细胞在体外培养时可分化成大量的破骨细胞， 但 这 些 破骨 细 胞没 有任何功能 川 。 p 3 了 一 破骨 细 胞 不表达 a 、 p 。 受体， 但前体破骨细胞可表达a v p ， 受体， a 、 p ， 与 。 v p 3 类似， 可以 识别精氨酸一 甘氨酸 一 天冬氨酸序列， 在前体 破骨细胞识别勃附于骨基质过程中发挥作用。在体外培养 破骨细胞时发现， 在前体破骨细胞的胞膜上并没
16、有。 v 日 ， 的 表达， 而是a 、 p ， 的表达， 随着破骨细胞显型的出 现， a v p 3 开 始表达并增强， 而a v p 。 表达减弱， 表明在破骨细胞分化过 程中二者起着互补的作用。为证明。 v 氏是否可以代替 a 、 p ， 而 发 挥 作 用， I no ue等 川 在p 3 辛 / 一 和p 3 祷 骨 髓巨 噬 细 胞 中加人粒一 巨噬细胞集落刺激因子， p s m R N A的表达随着时 间的延长而逐渐减少， 说明当a v p 3 缺失时， a v 日 5 不能代替 其在破骨细胞分化中的作用。 2 . Z a v p 3 受体与破骨细胞粘附和骨吸收的关系 活化的 a
17、 、 p 3 受体可以 促进破骨细胞与细胞外基质的猫附及破骨细 胞的 迁移。 对a v p 3 受体在破骨细胞中的位置还存在争议， 有报道 指出， a 、 p 3 在活跃的破骨细胞的清亮区 有高表达; 还 有学者在基底膜附近、 破骨细胞的胞内小泡和皱褶缘处发现 a v p 3 ， 名 。 这 种 差 异 可 能 是 由 于 检 测 方 法 及 破 骨 细 胞 的 条 件 不同造成的。在破骨细胞中a v p 3 存在两种状态 “ 静止 状态” 和“ 激活状态” 。在活跃的破骨细胞中， 激活状态的 a v p 3 分布于皱褶缘， 静止状态的a v p 3 位于结合带， 表明破骨 细胞在 早期已 经
18、完成了a v 日 3 m R N A 的转录和蛋白 合成， 只是 在 需 要 行使功能时进 行结构的改变， 激活蛋白 的 功能 9。 p 3 祷 骨 髓巨 噬 细 胞虽可以 分化出 大 量的 破骨细 胞， 但这 些细 胞不能形成正常的皱摺缘， 肌动蛋白 环结构混乱并散在分布 在细胞质中， 而且在骨片上形成的骨吸收陷窝浅且边缘不连 续 1 。 体 外 试 验 利 用抗a v p ， 单克 隆 抗体13 cZ可以 抑制 破 骨细 胞的活性而抑制骨吸收汇 0 。 精氨酸一 甘氨酸 一 天冬氨酸 多 肤 及 剔 除a v p 3 受 体 均可 抑 制 破 骨 细 胞 性骨 吸 收 ” ， 2 。 蛙
19、蛇毒素属于精氨酸一 甘氨酸一 天冬氨酸家族序列， 可引起已经 翁附于骨表面的 破骨细胞的皱缩， 抑制骨吸收。通过蝗蛇毒 素 抑制 性实验证明， a v p 3 受体参与 破骨细胞前体的 迁移和融 合 川 。 另 一 种 含精氨 酸 一 甘氨酸 一 天 冬氨酸序 列的 解聚素 蝮 蛇毒素 也可 抑制破骨细胞勃附于骨表面或使已 经猫附于骨表 面的 破骨细 胞发生皱缩L 3 。 2 . 3 机 械 应 力 作用下a v p ， 受体 介导的信号转导 在骨吸 收中， a v p 3 除了 与配体蛋白 结合而发挥作用之外， 更重要的 作用在于 介导细胞内 外的信号转导。骨组织缺乏机械应力刺 激时可 发生
20、废用性萎缩， 当机械应力在骨组织的承受闭值之 内时， 会对骨产生功能性刺激， 而机械应力大于阑值时， 会对 骨组织产生创伤性吸收。机械应力作用于骨组织时， 骨组织 抵抗应力而产生应变， 骨小管和骨陷窝中骨组织间的液压发 生变化而产生流动， 当 经过破骨细胞时， 流体的 剪切力激活了 酩 氨 酸 激 酶 如 猫附 斑激酶 钊 。 猫附 斑激酶自 身 磷酸化 使桩 蛋白和张 力蛋白 磷酸化， 从而加速了猫附斑的形成。随着猫 附斑的形成， 流体剪切力经整合素透过细胞膜传递给细胞骨 架。整合素受到应力刺激， 将应力传递给猫附斑内的肌动蛋 白， 再传递给整个细胞骨架， 引起细胞骨架的重排。 细胞骨架 的
21、重 排可引起一系列生化反应如压力离子通道、 腺昔酸环化 酶等的变化。 a v p 3 受体与配 体蛋白 如骨桥蛋白的结合可以通过两条 途径引 起细胞内c 扩 的升高: 一是激活磷脂酶c ， 磷醋酶c 分 解磷醋酞肌醇 产生三磷酸肌醇， 刺激细胞内c 扩 的释放。 二是通过离子通道的 开放而 介导c a Z 十 流人 胞内。 阮 家族是一类蛋白酪氨酸激酶， 缺乏c 一 5 。可以使破骨 细胞功能异常但不影响细胞骨架， 提示c 一 src 可能是一个与 a v p 3 有关并被其激活的信号分子。 破骨细胞高水平表达 c 一 5 。 ， s rc 一 小鼠中 存在处于未活化状态的破骨细胞， 不形成
22、皱褶缘， 不能形成肌动蛋白 环亦不吸收骨质， 表明由c 一 src 酪 氨酸酶介导的信号通路参与了 破骨细胞的极化。 富 脯氨酸 的酪氨酸 激酶2 ( p 闹i ne 一 rich tyrO s i neki nas。 2 ， . PYKZ) 是 体 外 培 养 及 体 内 破 骨 细 胞 中 一 种 重 要 的 猫 附 依 赖 性 酩氨酸酶。它是猫附斑激酶家族成员之一， 并在中枢神经细 胞和 造血 干细胞中 高 表 达 礴 了 。 PYKZ和猫 附 斑 激酶 有65 % 的同 源性， 并都缺少穿膜结构S HZ 和5 拍， 但在。 端含有富脯 氨酸 结构1 5 。 PYKZ位于结合带和骨表面破
23、骨细胞的封闭 区。 而阮祷 破骨细胞中PYKZ 散在分布于胞浆中。 通过抗体 介导的 集群作用对a v p 3 进行聚集可以促进PYKZ酪氨酸磷 酸化。 在已经赫附于基质表面的 破骨细胞中， P Y KZ 通过S HZ 结构 域与c 一 5 二紧 密 连 接 ” 。 现认为P Y KZ的5 。依赖性酪 氨酸磷酸化参与了封闭区的形成， 是破骨细胞极化的首要 条件。 在破骨细胞肌动蛋白环形成过程中， 还发现了一种酪氨 酸磷酸蛋白 p 1 3 0 。 p l3 o 位于破骨细胞的肌动蛋白环上 和封闭区中 ， 并且在破骨细胞私附与细胞外基质的过程中高 度酪氨 酸磷酸化， 在c 一 S Ic 一 破骨细
24、胞中p l3 o 不发生酪氨酸 磷 酸化并散在分布于胞质中， 表明p l3 o 参与了 整合素a v p 3 与 PYKZ的信号通路仁 6 。 肿瘤坏死因 子受体相关因子( tulnorne c msi 。 facto r 二e 卜 tor一 as s OC ia ted fact or ， TRA F)家族蛋白介导了多种细胞因子受 体的细胞内转导， 包括TNF 受体超家族和白细胞介素1 受体 超家族。目 前已经发现了6 个T RAF ， 而T R A F 石是惟一参与 肠少白 细胞介素1 受体家族信号转导的。在缺乏T R A F 石小 . 鼠的骨组织中发现大量无功能的破骨细胞， 此与c 一
25、5 。缺乏的 小鼠 实验结果相似， 表明T R A F 石与c 一 5 。在破骨细胞性骨吸 收中 共同 发挥 作 用t ” 。白 细 胞 介 素1 的 刺 激 导 致T R A F 石与 c 一 Src 相接触， 并形成了大分子复合物 T R A F 石 一 5 。 一 PYKZ p l3 0 ， 形成肌动蛋白 环， 激活破骨细 胞 “ 。 因 此， 破骨细胞郭附与骨基质后活化可分为以下几个步 骤 1 ， : 破 骨 细 胞 与 矿化的 细 胞外 基 质 接触， 使a v p 3 受 体聚 集; 力学信号转化为生化信号在细胞内传递使PYKZ 通过 c 一 src发生磷酸化， P Y KZ 与
26、。 一 5 。的S HZ 区域结合; p l3 o由 c 一 阮介导发生酪氨酸磷酸化， 其S H3 区域与PYKZ 相连形成 肌动蛋白 环， 破骨细胞被激活。 3 小结 一直以来， 拔牙后剩余牙槽晴吸收影响义齿的修复效果。 剩余牙槽峙承受不同类型、 不同方向的机械应力， 产生相应的 变 化。 随 着对 整合素a ， p ， 分子作用机制 认识的不断深人， 有望在基因水平和蛋白质水平设计出新型药物来抑制骨吸 收， 因此伐 v 日 3 受体在牙槽骨吸收中的作用还需进一步的深 人研究。 万方数据 医 学 综 述2 00 8 年4 月 第1 4 卷 第7 期 M e 山 c alR ec 即 itu
27、l a t e ， A p r Zoos ， V o l . 1 4 ， N o . 7 995 参考文献:1 9 5 6 ， 1 ( 2 ) : 1 2 7 一 1 3 5 . 川Sc h af 玩 e r p ， D a 记M M . 5 回 ct u 二an d fu 二 onof R G D 卿tid esin 一 川S a IO M ， s aJ 启 种 M K ， G 棚姗w A ， al . C D 28 ; 细胞毒T 细 胞相 关抗 原4 The P 泊 I e ofC D 加: C T L A 4 / B7 C o st 加侧 场 切 口MO I 伙 川 es加几e Pa山
28、吃e u . I s orse详 自 JIA刃 C 械咭一 ， u 介 ， 2 枷口21一 。 . ( 介 心 砌1 角 肠 d 众 止 nel 狗 兑 雌 厅 记 瓜 “几 萨 肠 “ 族d ic al及 六 。 目由 “ 优 触 dC 翻 2 啥 以 协 “ Fi阁乃 阳 p 份物胡 诫 B re 川 h ， 0 月 哪如“ 51018 0 . chi na) A 加t raCt : 仆e P a t h o g e n 翻s ofse p s is ex trem e l y com p l exThe co n 咖t i n v Ol v esth e i nfl犯 ti o n ，
29、the i nna n ” 盯 a O on， th e ln3mumty， 奴 hem o 目 u 桩 ” 如叨即d th e or g a n i . 劝 1叨 卜 咖 叨d叨on ， 。 esofb 画c 甲。 ti ons ， and 衍 t h o 飞 曰 ” s m二 ul ti 一 叮 s t e 二 。l ti 。 绝 an尸th o l 卿 p h y s i o l 呵 c h 田 堪 e c l ose c o 能l a t i on c e Ufu ncU ondi so rd erisd 概l y c ， 恤edw ith山 e occu ，nce ofse p si
30、 s . C 呱 : C l l A 4 / B7 isl m por la ll t costi m u l al o rymo】 ecu l es. TO adju ststh e 二 u n i tytoha， e 山 e ex加m e l y 朽 园耐e ， th 叮而ght p 肠 y a 面t - i cal m lei n t h e 毗u c e a l记d e v e 1 0 p m e ” t ofse 声15 . 份y w o n 如 : 阮碘 is;C D 邓; C TI 人4; 价 养支 持等方面取得了进步， 但脓毒症 和M O D S 仍是对人类健康和经济造成 严重
31、威胁的 重要疾病之一。其发病机 制非常复杂， 内容涉及感染、 炎症、 免 疫、 凝血及组织损害等一系列基本问 题， 并与机体多系统、 多器官病理生理 改变密切相关。 研究表明， 脓毒症发病机制通常 涉及T 淋巴细胞的活化、 增殖、 分化异 常， 进而引起机体的免疫功能紊 乱 川 。 而T 淋巴 细胞 活 化、 增殖 、 分 化为效应细胞需要两种信号刺激( 即 双信号作用) 。第一信号来自 抗原肤- 脓毒症是创伤、 烧伤、 休克、 感染、 大手术等临床急危重患 者的 严重并发症之一， 也是诱发脓毒性休克、 多器官功能障碍 综合征( m 己 t i Pl e orsand y s fu n c t i on卿drDm e ， M o D S ) 的重要原 因。尽管现代医学在控制感染、 重症监护、 器官功能支持和营 主要 组织相容性复合体( majorhi st oc o m p a tibili tyc omp l ex， M H C ) 分子组成的复合物与T 细胞受体( Tc ell Pt or， TCR ) 的相互作用; 第二信号由 抗原呈递细胞 表面表达的协同刺 激分子传递给T细胞。近年的体内外和动物研究表明， 协同 万方数据