白细胞介素10的研究进展.pdf

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1、52 6免 疫 学 杂 志 第2 2 卷第3 期 2 (X 万年6 月I M M U N O L 州 弓 I C I、 LJ O U B N A LV o l2 2N o 3J u n eZ 以 拓 文章编号 1 仪 刃 . 8 5 6 1 2 (X 巧 ) 0 3 ( 5 卜 朋2 6 一 以 白细胞介素10的研究进展 井申荣 ，“ 综述， 邹全明 审 校(l . 第 三 军 医 大 学 临 床 微 生 物 及 免 疫 学 教 研室 ， 重 庆4 仪 刀 3 8 ; 2 . 昆 明 理工大 学生物工程技术研究中心， 昆明650224) 摘 要 白 细胞介素ro是由 多种细胞产生的 多效细胞因

2、子。本文介绍了白细胞介素10的分子生物学特征、 生物学功 能、 家族及其在临床上的应用和白细胞介素ro的受体。 关键词 白 细胞介素1 0 ; 结构与功能; 家族; 受体 【 中图分类号I B392 文献标识码 A Ad V 即 C e sin inter l e 创 匕n1 0 J 州GS h e n 一 ro n g ( 4 仪 刃 3 8 ， Chi na) ofa in ical M ic ro b 如 必 幻 产 a nd ln u 刀 “ no 拟 卯 归 ，Thi rdMilit a 叮Med ic alUn滋rs ity， 日 如 刀 召 V i ng A 加 t n 址 t

3、I nt e rleuldn l 0 i s a Pl e i o tro p lC C yt okinep l仪 lu c edbylll a ll y c ells i n ll u O la ll . 伽s artic l e s urnmanz e d 脚脚s s ofint erl e u k i n l o inbi ologi c als t ru c t l u a l l d fo ll c ti on， K eyw or dS Interle u k in l o ; s l lpe rf 山 1 lya ll d a p p l i c ati o n i n c li

4、ni c ， 阴 d its二e Pt o r . 3 n l c l ur e a ll d fu ll c ti on; S u 详而1 云 l y ; Rec e l 灵 o r 19 89年Fi o re nt in o 等发现鼠C D4十 叨 1 2 细胞分泌 一种物质， 可抑制 Thl 型细胞因子如干扰素( I FN) 产生， 命名为细胞因子分泌抑制因子( c yt ok i nes yn- 小 e s i ， 1山 ib it in g facto r ， c s l r ) ， 后 统 一 称 为白 细 胞 介 素 1 0 ( I n te rl eu k in l o ， 1

5、1 0 ) 。经过多年的深人而广泛的 研究， I L 10在结构及功能、 相关家族、 受体等研究方 面取得了很大的进展。 1 几 10的分子生物学 人IL 一 ro的 基因 定位于染色体l q ， 全长8 8 68帅 ( GEN E B A N KU16720) ， 含有5 个外显子和4 个内含 子， 5 端含有2 个T A T A 序列， 3 个C C A A T 序列， 2 个 A P 一 1 结合位点， 9 个 N F 一 1 场结合位点。I Lron 1 R 入 A 长1 601 饰， 编码IL-10的核昔酸有5 37个(31 - 567 ) ， 其中31一 84共54个核昔酸编码I

6、L10的信号 肤。 3 非翻 译区富含A U 序列， 与n 侣 囚 A的不稳定性 有关。I Lro活性形式是由非共价键连接的同源寡 二聚体， 单体相对分子质量为 185 00， 含有a 螺旋结 构。IL 一 10前体为1 78肤， N 端18个氨基酸残基为信 号肤。成熟压10含有1 60个氨基酸残基， 有1 个N 糖基化位点和4 个半胧氨酸形成的2 对二硫键 ( 1 2 一 1 0 5 ， 6 2 一 1 1 4 ) ， 等电点为8 . 1 。 许多啮齿类动物和人的细胞能分泌I L 10， 如激 活的T 细胞、 单核巨噬细胞、 B细胞。此外， 肥大细 胞、 树突状细胞、 嗜酸性粒细胞、 角质细

7、胞、 肝细胞、 星型胶质细胞、 垂体和下丘脑细胞、 支气管上皮细 胞、 肿瘤细胞等也产生I L10。 小鼠的I L10表达是由TATA 型启动子和位 于一 89一 77的顺式作用元件G G A 重复序列共同 调控的， C G A G G A 互补序列C C TCC T 被除去后， 启动 子的转录活性显著下降， 表明该序列是I L10基因表 达所必须的。 存在于多种细胞中的即1 和印 3 转录 因子可以 结合到C C T C C T 上， 对 I L 10的转录 起正调 控作用 。 收 稿日 期 2 仪 拓 一 以一 11 ; 修回日 期1 2 仪 万 一 以一 30 作 者 简 介 井申 荣(

8、l 姗 一 ) ， 男 ， 陕西蒲 城县 人， 助理 研究员 ， 博士， 主要从事生物制药方面的研究。( Tel) 0871一 3 801 0 1 8 ; ( E - l)ji n g sh e ll r ( 111 9 灿00. ， . cn Z IL. 1 0 的生物学功能 目 前的研究表明: I L10是一种多效细胞因子， 其功能包含了截然相反的两个方面: 免疫抑制和免 疫 促 进 2，3 。 2 . 1 分子和细胞水平免疫促进方面: I L ro可以 刺 激B 细 胞的 增殖和 稳定， 以 及M H C ll 的 表 达、 1 幼 和1 茄的 分 泌; 增 强 细 胞毒T 细 胞的 发

9、 育; 同 时I L 一 10 也是胸腺细胞和肥大细胞生长的共刺激因 子， 促进 肥大细胞的生长和发育。免疫抑制方面: I L ro对免 疫系统的 抑制表现在当免疫应答及炎症反应时对免 疫细胞活性的抑制及其表达的免疫分子产量的降 低， 从而使免疫系统及个体水平保持平衡。 对单核/ 巨噬细胞， I L10可抑制巨噬细胞产 生致炎性细胞因子如: TNF 、 I LI 、 I L 6 、 1 卜 12、 G M - 第3 期井申荣 . 白细胞介素 10的研究进展5 2 7 C S F 、 趋化因子、 P G E Z 等; 抑制巨噬细胞产生活性氧 的中间体; 抑制单核巨噬细胞依赖性N K细胞合成 I

10、FN于和 TNF 一 a;抑制单核细胞人类白细胞抗原- fl ( H I A 一 n ) 类 抗原DR、 DP、 D Q 的 表达; 抑制单核细 胞合成细胞因子如I L 一 I Q ， TNF 一 a ， G M 一 c S F 等; 并下调 M H C 一 11 类分子及某些协同刺激因子( 如B7等) 的表 达， 从而抑制巨噬细胞的抗原提呈功能。 分析I L10对单核/ 巨噬细胞的抑制机理时发 现: I L1 0 可以抑制核因子( n u c l e arfact o r ， N F ) B的 功能， N 介B 是一种与炎症细胞因子相关的转录因 子。 在单核细胞中， 抑制N 介B 的激活是I

11、 L 10抑制 细胞因子基因转录的重要机制。I L 一 4 是抑制细胞因 子1证 州 A的积累而发挥其功能的， 但对N 介B 的效应 没有抑制作用。因此， 110和I L 一 4 抑制细胞因子的 产量是通过不同的机制完成的， I L10发挥抑制作用 是在m R N A 的转录和翻译水平。 抑制 Thl 细胞亚群合成细胞因子 I FN一 下 、 I L Z 、 TNF 一 a ， C M 一 CSF 等; 抑制B7 和细胞勃附分子- 1 ( I C A M 一 1 ) 的表达; 抑制 P B M C产生 TNr 、 G M 一 C S r 、 I FN。IL 一 10促进肥大细胞发育的同时， 也

12、抑制肥大 细胞产生 IL 一 6 、 TNF 一 Q 以及由I L 6 诱导的 P G E I 和 P G E Z ， 但不影响肥大细胞对组胺释放。 I L ro降低 D C细胞表达 H LA一 n类分子、 IC A M 一 1 及共刺激分子， 从而阻碍D C 细胞的抗原提 呈 能 力， 诱发 对异 种 抗原的T 细 胞 无能反 应 闭。 2 . 2 个体水平 I L 10基因缺陷小鼠表现出炎症因 子 的 过 度产生和 慢性炎症疾病的 发展困， 因为 该小 鼠 无法抑制对肠道菌群的免疫应答。这种现象与 T G F 一 日 基因敲除小鼠 有明显的不同， 它会形成广泛 的多器官自 身免疫性疾病。在

13、I L 10的转基因小鼠 中， I L 一 10有多种复杂的功能， 降低小鼠 对卵蛋白、 单 核细胞增多性李斯特菌和利什曼原虫的强烈T 或B 细胞反应， 阻止实验性自 身免疫性脑脊髓炎的发生， 但是发现IL 一 10导致赫膜炎症， 同时也促进了自 身免 疫性糖尿病的 发生及T 细胞介导的肿瘤排斥困。 免疫和炎症反应是机体良 好控制的防御过程， 免疫系统对任何病理状态发挥适当的应答是很重要 的， 但更重要的是必须及时的抑制免疫应答。过度 的免疫反应对宿主免疫系统自 身和其它组织都具有 破坏性。 调节免疫应答和炎症反应的平衡有多种机 制， 其中之一是表达细胞因子来控制炎症反应。 几1 0 是一种多

14、效细胞因子， 在炎症和免疫反应以及 在 疾 病的 发 生 和 发 展中 发 挥 着重 要的 作 用川 。 细 胞 因子I L 10和TNF 一 a 在炎症反应中 有着相反的作用。 TNF 促发炎症反应; 而IL 一 10的 主 要功能是严格控制 炎症反应， 表现在抑制N K细胞和巨噬细胞的杀伤 活性以及降低Thl 型细胞和PBM C 产生促炎性细胞 因子， 同时依据病理状态和病原体破坏机体的程度 来调节免 疫和炎症反应的强度， 促进局部效应分子的 功能， 激活B 细 胞、 门 1细胞和 胸腺细胞的 发 育， 最终 减 轻病原体或免疫系统本身对宿主组织的损伤。 3 IL. 1 0 相关家族 3

15、. I IL 10相关家族的种类和基本结构 一些细胞 因子和病毒蛋白 在一级结构上与I L-IO相似， 包括5 种人类细胞因子( I L 一 19、 I L 一 20、 I L 一 22、 IL-24、 I L 2 6)和 7种病毒 ( E B V 、 H PV 、 E H V 一 2 、 H C M V 、 S C M V、 O rf 、 Y LDV ， 表1 ) 。这些IL 一 10相关的细胞因子与人IL-10 在序列上有20%一 83%的同源性， 表明它们在结构 与功能上有很大的相似性。目 前对人I L 10和E B - viL10的三微结构较清楚， 这 2 种分子通过同源二 聚体形成V

16、形结构， V形二聚体的每一个臂都是由 6 个a 螺旋组成， 4 个( A 、 B 、 C 、 D)来源于一个亚基， 其余2 个( E 、 F ) 来源于另一个亚基。二聚体上， 1 个亚基的C 端E 和F 螺旋穿过另一亚基N 端的4 个 螺旋( A 、 B 、 C 、 D ) 。IL 一 ro的螺旋结构和四级结 构与I FN一 丫 极为相似。 表1白 细 胞 介 素ro家 族 阁 T al Ilnte rl e t l 拓 n- 1 0 fa ll l i l y 5 汕 eor l ocal i on 1 1 1 朋朋 cytokins Vi耐 m e n d 犯 rs IL 1 0 IL 1

17、 9 I L20 几. 22 I L24 I L26 E B VIL- I O H V I ， IL一 1 0 E l l V 一 ZI L1 0 H C M VI L ， 1 0 S C M VI L1 0 orf IL- I O 、 1 刀VIL- 1 0 l q3 2 l q3 2 l q3 2 1 2 q l s l q3 2 1 2 q l 5 均 瑙 te in 一 B arrvi ru s He甲 e s vi rn s P aP i o 卿in e he rp 筷 们 ru s Z H u n la n c 尹 1 11 犯 脚ovi二 5 1而 anc yt on legal

18、 o vi m s 漏n e orf p ar a l洲 袱 v ru s Y ab a ， l i k e di I x 】x 们 rn s Ide nt i t v t o 1 1 一 1 0 / % ) 1 田 20 2S 2 6 2 3 27 8 3 7 8 7 6 27 29 7 3 30 3. 2 IL 10相关因子家族的生物学功能 病毒型 IL 一 10的功能与人I L 一 ro相似， 可能是病毒从宿主基 因组获取了编码细胞因子的I L10基因， 并从表达这 些细胞因子中受益; 大多数病毒细胞因子通过宿主 几10受体复合体进行信号传导， 因而具有I LIO样 的生物学功能， 参与

19、病毒感染细胞的转化和免疫抑 制( E B vI L 1 0)、 刺激细胞的 增殖和抑制细 胞因子的 分 泌( o rf IL 一 10 )0 、 弓 ! 起 局 部和系 统的 免 疫 抑 制和 病 毒的 免 疫逃避( c Mv ll o) 0 。 而110相 关的人 细 胞因子的特性与功能与I L 10有很大的不同( 表2)。 5 2 8免 疫 学 杂 志第2 2 卷 表 2 T al 2 公 p 祀 g s ion 白 细 胞介素10家 族成员 概览 8l O v e rv i e wofc e ll u l arm e n 让 犯 rso f the i nt e rl e u k i n

20、l o 细hi ly 112， 眺 and o the玲洪 orGM C SFIFN and lnez erein T 皿 fo n l坦 tio n 场 H e 月 犯 s V 毗 阴 in 五 ri 形9“I J S 5 工 气 T l 耐 田 人 1 3 玫 t 水 仪 Vt e s 盯A 1 3 引城 竹 S k l n 涨indi ffe比 ntion田 l d k e m ti n e x p r e s s ion 盯A 叨 丁 曲幻 r c e 取 盯A T l anl 盯A 刃 b 仟r 入 1 田 1乡T IJn x jl and 卿Ptrsis A u to m l n

21、u l ll tV 1 1企 ib i 石 。 Mel 田 K 健 】 u Ac u te p ll炎 e l iver l a l一 ti o n 3 . 3 IL 10细胞因子家族在临床上的应用仅有 E B VIL 一 10和IL 一 24进行了临床前的基因治疗实验。 E B VIL 一 10的 免疫抑制功能很强， 而免疫促进作用极 小， 因此具有良 好的治疗潜力。E B VI L 一 10的表达质 粒在器官移植的治疗方面具有良好的前景。编码 E B VIL 一 10的轮状病毒转染小鼠后可引起对异源和 同源肿瘤的无能反应， 以及延长小鼠的异体心脏移 植的 存活时间。 腺病毒载体编码的E B

22、 VI L 10可延 长通过气管内给药后的E B VI L10基因在小鼠肺内 的表达时间， 降低炎症反应; 减轻由 酵母聚糖诱发小 鼠的多器官衰竭综合症和 胰腺炎坏死 ” ，2 。 IL 一 24作为肿瘤抑制基因而显示出很好的应用 前景。I L 24基因转染瘤细胞后， 抑制了肿瘤的增 殖、 消除了致瘤性、 诱发了细胞凋亡， 而正常细胞不 受影响。重组 I L 24腺病毒载体可在各种人瘤细胞 系中 高表达I L 24， 无论瘤细胞中的p 53状态如何， 都能显著抑制瘤细胞的增殖， 介导c as p as e 的活化， 同时也检测到组织、 细胞培养上清液中可溶的 I L 24 13 ，14 。 挥

23、IL 一 10的调节作用。 5 结语 IL-10是机体免疫系统的中枢免疫分子， 对免疫 细胞和免疫分子具有双向调节作用， 控制着机体对 外源致病物质的免疫和炎症应答。一些 IL 一 ro家族 免疫分子或病毒编码的I L 一 10蛋白 类似物具有 I L10 的部分功能， 在体内发挥着调节免疫作用或有助于 病毒的持续感染或免疫耐受。IL 一 10功能的发挥都 是通过细胞膜上IL 一 ro受体介导的， 影响细胞内的转 录和翻译， 从而在体内执行免疫调节作用。随着对 I L 10的深人研究， I Lro的生物学特性以及免疫学 功能将会了 解得更为清楚和全面。 【 参考文献 一一Jlesesl 飞4

24、厂L厂1 4 IL. 1 0 的受体 I L l o 的细胞受体( I L l o re c e p t o r ， I L 一 l o R ) 属于 2 型细胞因子家族， 它们是跨膜糖蛋白， 膜外区有 21个氨 基酸， 包含了2 个串 联的111 型纤连蛋白 ( fi b 1D llec - 血) 结构域 ， 。 活 化的I L l o R 是一个信号转导复合 体， 包含了2 种不同的 受体链: I L 10 RI和I L 一 10 RZ。 I L 1 0 RI 氨基酸链比较长， 是主要的信号转导成分; I L 10 RZ又称2 型细胞因子受体家族成员cytok i ne- re c e p

25、 t o : famil y tyPe 一 Z me汕e r 4 ， C R 凡 一 4 ) ， 为 膜内 部分 较少的 跨膜短肤链。I L 一 10 R复合体的形成分两步: 首先， IL 一 10与高亲和力的受体长链I L 一 1 0 RI结合; 其 次， I L 10 RZ 以低亲和力结合。复合体包含了2 个 5 IL 一 10二聚体和 I L 一 1 0 RI / I L 一 1 0 R Z 4 个可溶的 I L 一 10 RI。复合体 I L 一 1 0/ 具有生物活性， 可激活JAK 激酶， ToneM ， 1 。 、 v e l l MJ， TOneY ， etal. I LI O

26、 geneeXPre s s i o n i s c O n tn l le d by山 e trans c 五 Pt io n fa c t orsSP l a ndS P3 J J l m - m u nol， 2 0 以 ) ， 1 65( 1 ) : 2 8 6 一 2 9 1 . C o n t i P ， Kell l p l ir aJD ， K a ll d e reK ， et成. I L1 0 ， ani nflam- Inato 州1 咖bit o ryC yt okine， but n ota l w a y s 【 J . I lnmu no l 玫 tt ， 2 (

27、X)3 ， 8 6 ( 2 ) : 1 2 3 一1 2 9 . M o c e l l i n S ， P an e l l i M C ， W a ll g E ， et以. The du alrole ofI L 1 0 J . Trends l mmu no l ， 2 (X)3 ， 24( 1 ) : 3 6 一 4 3 . S t e i n b 到 nk K ，G r a u i c hE ，K td sc hs ，e t以 C 琪 十and C D S + an e rgic Tc e l l s i n d uc e d b yin te rl e u 拓 n 一 1 0 一

28、 trea t e dhu - mande ll d ri t i cc e ll s di s PI 鲜 antl gen- spec 讯 cs l lP P I s s o ra c t i - v it y J . B lood ， 2 ( xJ Z ， 卯( 7 ) : 2 肠5 一 2 盯6 . 1交 u l gR ， Rut s c 】l m a nRL， G r e a v e s D R ，et成. A u t o c ri ne dea c t i Vati o nofm ac roPh a 罗s i nt ra n s g e ni chac ec o n s t i t

29、u t i v e l y o v e re x l r e s s i ng 几1 0u n der c o n l r O l ofthe h uma nC D68p ro - mote r 仁 J . J l mmu nol， 2 002 ， 1 6 5 ( 7 ) : 3 叨2 一 3 4 1 1 . 丘e C G ， H o m e r BJ， C o hn L ， e t a l 厂1ra L s 罗ni c o ve re xPre s - s i o n ofint e rl eu 场 n ( 几 ) 一 1 0 i n th e lUng c au s e 、 muc u s

30、 met anla - s i a ， ti s s u e i nfla ll l l l la t i o n ， and a i rwa y re n l o d e l i n g v i a I L1 3 一 de - p e n d e ntan d 一 i n de 伴 n de ntp at 嘛即 5 J . J B io l C h e m ， 2 00 2 ， 2 7 7 ( 3 8 ) : 3 5 汤一 3 5 4 7 4 ( 下转第3 2页) 引发 起S T A rr 因子的磷酸化， 从而影响mRNA 的转录， 5 3 2免 疫 学 杂 志 第2 2 卷 8 B y z

31、 o v a TV， GoldmanC K ， J anka u J ， 以以 . A d e no v iru s e n - c odingv ascul are l1 d o th e l i algrDwt h fact o r- Di l1 d u c e s ti ss u e- s pe- c i fi c v as c ul arP a t te rns 443 4一4 牛 4 2 . i n 。 J . B I 叮1 ， 2 (X)2 ， 99 ( 1 20) : 9 M 山n e n T ， Ju s s il a L ， v e i kkol a T ， etal . 1

32、 南b iti o n of咖- p ll a n gi 吧 e n e s i s wi thre s ul t i鹅1 帅p h e d e ma i n 加 切 5 罗 ni c 而c e e x 衅5 5 1飞s ol uble V E GF re c e pt or-3 J . N a t o M e d ， 2 (X)1 ， 7( 2): 1 99一 2 0 5 . 1 0 JK ar k k 苗 n e n MJ， S aans t 。 A ， 加 s s i l a L ， 。 t 以. Am ed e l for ge neth e ra Pyofh 山 n a n he r

33、e ditary l 卿p h e d e lna J . P IOC N ail A c ad阮 i U SA， 2 (X)1 ， 9 8 ( 2 2 ) : 1 2 677 一 1 2 6 8 2 . 1 1 B al dwin M E ， H a lfo rdM M ， 雨讨 苗 1 5 ， etal. V ascul are n d o - th elial脚Wt h fa ct orDisdi spen “ Lb l e for dev el o P m e niofth e 1 卿 l p h ati c sy st e m J .喻IC e llB io l ，2 (X )5 ，

34、 25 ( 6 ) : 2441 一2449 1 2 St e ams M E ， W 缨 M ， H u Y ， e t 以 E x p r e ss i o n ofa n t 一 4 ( V E G FI U) snlic i 吧v 面ant i n户m aJ 叮h umannros tat etu - mors . VEGF Da n d flt 一 4 t ( Delta77 3 一 1 0 8 1 ) ov erex p 此 s s io n i s di 鲜 卯 o s ti c for se ntinel l 卿p hn 记 e m e tas t as i 。 J. U 】

35、In - v e s t ， 2 (X 又 ， 84 ( 6 ) : 7 8 5 一 7 9 5 . 【 13 Is aka N ， P a d e ra即， H agen d oo mJ ， et以 . P e ri tu 刀 l o r l 帅- p h a t ic s i n d u c e d b y v as c ul are n d o t h e l ial卿Wt h fact o r- C e 刘 随 bi t 曲 n o rmalfunc ti o n J .C ance :R e s ，2 (X 抖 ，麟 ( 1 3 ) : 4川 ( 幻一44 抖. 【 14 M a n

36、 面ot a SJ， J u SS ilaL ， Jeltsch M ， et以. V ascul are n d o the- li al 脚wt hfactor-C 一 m e di atedl卿p h an gi ogene sis p ro m o t e s tu n lo urmet ast画5 J . E M B oJ， 2 (X)1 ， 2() ( 4 ) : 67 2 一 6 8 2 . 巧3 为 川 姆 n e n T ， 琢bl adM ， K ar kk ai ne n MJ， et心 . v as c ul ar e n d o th e li alg ro wt l

37、l facfor CI ro n l o t e s t 山 n o r l ” lp h a ll gi o ge ne sis and i ll tr al y lllp h ati c t umorg ro w u l J J . C ance r n e s ， 姗1 ， 6 1 ( 5 ) : 1 7 8 6 一1 7 90. 【 1 6 腼而 zuK ， K 记 刃H ， Y 田 n 解 列 c hiK ， e t 以 SuPp re s s io n o f V E G F R . 3s ign al inginhibi t s l卿p h n ode me比t as is in

38、gastri c c ancer J . C ancersc i ， 2 (X 抖 ， 9 5 ( 4 ) : 3 2 8 一 3 3 3 【 1 7 5 肠 比M ， H awigh o rs t T ， J ac k so n DG， et 以 I n du c t io n oftu - mor l 抑p h an gi o 罗 ne s i s byv E GF Cp romot e s b re as t c ance r m e 往 15 住 口 15 J . N atM e d ， 2 田1 ， 7( 2 ) : 1 9 2 一 1 9 8 1 8 Salv e nP ， M u

39、 stj o kiS ， Al ital 。R ， etal. V E C F R . 3an d C D 1 3 3 i d e nt 沂 a poPulatio n ofC D 3 4l yTnP h a t l c / vasc ul are n d o t h e l ialp re c c e ll s 仁 J . B l ood ， 2 阅 3 ， 1 0 1 ( 1 ) : 1 68- 1 7 2. 【 1 9 H e Y ， Raj咖e l ， I l m o ne n M ， et以 . Pre面s ti 吧1” ” p hatic e n d o th e 1 i um b

40、 u t not e n l1 o th e 1 1 alProge ni to r c e l l s are e s Se n t 1 al fo r t切 m o r l 帅p h 田 匆 osene s i s and l 帅p h a ti c metas t as i s J . C anc e r Res ， 2 (X 抖 ， 64 ( 1 1 ) : 3 7 3 7 一 3 7 4(). 20 H e Y ， 明 场K ， 叩 朗 e n T ， e t 以 . S u p p r e s s io n oft u m o r 1 卿p h a n gi o ge ne si

41、sa n 1 1 ” lp hn od emet as tasis坊 bl oc ki ng v ascul are ndot h e l ial脚州 h fact orre c e p t o r 3 si 即 al ing J . J N 姐 C anc erl ns t ， 2 加2 ， 94 ( 1 1 ) : 8 1 9 一 8 2 5 . 【 2 1 P yt o w s kiB ， Gol山 m anJ ， Pe rs a t ld K ， et以 C o n lp l e t e an d s pe c 访 c i nhibi ti onofa d ul t 1 yInP h

42、a t 1 c re ge neration师 an o v el VEC I ，R ， 3ne u tr 司 1 ng antihady【 J . JN ail C ancerl nst， 2 (X)5 ， 卯 ( 1 ) : 1 4 一 2 1 . 22H o ngYK， Fo re man K ， shin JW， et以. 肠 叨 p b at i 。 re Pro- 邵 翅 刊 刊 ngofbl ood v ascul are n d o t h eli uln 场肠卯 515 ，olna- 咫 soci a t e d ha 耳 犯 s vi rus L J . N atGe ne

43、t， 2 以 抖 ， 36 ( 7): 6 8 3一6 8 5 . 【 2 3 只 坦 v o ne n K ， R lo l a k k 苗 ne n P ， Juss i l a L ， et以. V ascul are n - 由山 d i al脚wtll fact or rece p t o r . 3i nl 犯 n p h an gi 吧 e nes i si n wouna h e 日 i ng J . 枷 J p a t llol ， 2 仪 刃 ， 1 5 6 ( 5 ) : 1 4 99 15 以 . ( 编辑 李海鸥) ( 上接第28页) 仁 7 M oore K W ，

44、 dew 司 M al efyt R ， 0 )l 玩 班 II RL， 以心 . I nter - I e ukin- l 0 an d t h e i nt e rl e u k i n- l 0 re c ePtor J . 儿 u l u R e v l m - m u ll o l ， 2 (X)1 ， 1 9 ( 3 ) : 683 一 765 . 8 Fi c k e nsch e r H ， H orS ， K u 详 rsH ， et以 . ” 祀i nterl e l lk in- 1 0 细 1 1 ilyofc ytokines J. Trend s l n u n u

45、 llO 1 ， 2 仪 理 ， 23( 2): 8 9一% . 9 日 emi雌S B ， H ai g D M ， N e ul eton p ， et以 . Se 甲 e n c e an d 玉访 I C t io nal a n al y s i s ofa h o ln o l o g ofint e rl e ukin- 1 0 e nc od e d 场 t h e p a r a 户 x v lru s o rf vi rus J . V i ru s Gene s ， 2 姗 ， 2 1 ( 1 / 2 ) : 8 5一95 . 仁 10 触nc erJV， 城kri d

46、geKM， B arly PA， et 以 . Po te nti nunu - n o s u p p r e s s i v eac t i vitie sofcyto 1l l e g al ovirus一 e nc 创 :k di n te rl e u - 拓 n- l o J . J v irol， 2 加2 ， 7 6 ( 3 ) : 1 2 5 5 一 1 29 2 . 1 1 M int e r RM， 凡 叮M A ， M 词叮M E ， et 以 A de no vi rald e li- v e wof ll lln la n 耐 讨 司I L l o i n mun

47、nese p s i s J . J l mxnu - nol ， 2 田1 ， 1 67( 2 ) : 1 053 一1 059 . 1 2 M inte: 哪 ， 凡 叮毗 ， Rec te ll w al d JE， et 以. e x P 此5 8 1 0 1 1 ade novi司 明di flc祀日 s e dt i s sllel 叱。 1 1 职t i o flof vi 司 I L1 0 罗 n e th e m p y J . R 况N a tl A c adsc i t js A ， 2 田1 ， 9 8 ( 1 ) : 277 一 2 8 2 . 13 sae场 T ，

48、 M ll as l五 Ikar A ， C lla d a s ， et以 . rrt li l lo r ， s llp p re ssi ve e ffec ts场 a de novi ru s 一 medi at e dm da-7ge n et ra n s fe r i nn on - smallc elll ung c ancerC ellinvi 加 J GenerIh er ， 2 以 刃 ， 7 ( 23) : 2 051 一 2 057 . 14 M ll 朋 城k arA M ， 阮 1狱k RD ， Hin diM ， et以. Melanolna dif- fe re nt iat i onas soci at e dge ne 一 7( m d a 甲 7 ) : anovelanti 一 t ulnor 罗 n e forc ance r 罗 nell l e m p y 【 J . 喻I M ed， 姗1 ， 7 ( 4 ) : 27 1 一2 8 2 . 仁 1 5 W O I k K ， Kunzs ， A s a d ll l ahK ， et心 . C utti嗯e d g e : i rnmune c e n s asso 二e s 耐 扭 r g e t s of 山 e I L l o fa n l i lyme