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1、P O B o x 2 3 4 5 B e i j i n g 1 0 0 0 2 3 , C h i n a F a x : + 8 6 - 1 0 - 8 5 3 8 1 8 9 3 E m a i l : w c j d w j g n e t .c o m w w w .w j g n e t .c o m Wo r l d C h i n J D i g e s t o l 2 0 0 5 Ma r c h 1 ; 1 3 ( 5 ) : 5 8 5 - 5 8 7 世界华人消化杂志 I S S N 1 0 0 9 - 3 0 7 9 C N 1 4 - 1 2 6 0 / R 2
2、0 0 5 年版权归世界胃肠病学杂志社 。 述评 E DI TORI AL. 离子通道与疾病 张宗明， 裘法祖 张宗明， 清华大学第一附 属医 院 普外科 北京市 1 0 0 0 1 6 裘 法 祖， 华中 利 技大学同 济医 学 院附 属同 济医 院 外 科 湖 北 省武汉市 3 0 0 3 0 张 宗 明 ， 男 ， 1 9 6 3 - 1 2 - 1 2 生 ， 山 东 省 成武 县 人， 汉 族. 清 华大 学 第 一附 属医 院曾外科教授、 主任医师、博士生导师. 1 9 9 4 - 0 7 月毕业于同济医科大学， 获外科学博士学位， 1 9 9 4 - 0 9 / 1 9 9 6
3、- 0 6 北京医科大学外科学博士后 1 9 9 7 - 0 9 / 2 0 0 1 - 0 4 美国俄亥俄少 M 立大学、 耶鲁大学博士后. 主要从事普通 外科临 床和基础研究. 已在 ( 美国科学院院报( P N A S ) 等杂志发表学术论文6 0 多 篇 参编全国高等医学院校五年制、七年制、八年制 外科学 教材等著作 9 部， 承担国家自然科学基金、教育部 跨世纪优秀人才培养计划等5 项基金 兼任教育部科学技术委员会生命科学一部学部委员. 国际肝胆胰外 科学会中国分会委员. 中华外科学会实验外科学组委员， 世界华人消化杂 志入 中华实验外科杂志 等9 种杂志编委. 国 家自 然 科学
4、基金资助项目 ， N o . 3 0 2 7 0 5 3 2 教育部 “ 跨世纪优秀人才培养计划”基金资助项目 . 教技函 2 0 0 2 1 4 8 号 上海市教委“ 晤光计划”基金资助项目 ， No . 0 2 S G 2 0 项目 负资人: 张宗明 1 0 0 0 1 6 ， 北京市朝阳区酒仙桥一街坊6 号， 清华大学 第 一 附 属 医 院 斟卜 科 . z h a n g z o n g m in g y a h o o .c o m 电 话: 0 1 0 - 6 4 3 7 2 3 6 2传真: 0 1 0 - 6 4 3 6 1 3 2 2 收 稿日期: 2 0 0 5 - 0
5、1 一 1 7 接受日期: 2 0 0 5 - 0 1 - 2 8 的研究取得了重大进展，不仅阐明了离子通道的分子 结构突变可导致某种疾病，而且还明确了某些疾病可 影响某种离子通道功能甚至结构. 本文论述离子通道的 主要类型、功能、研究方法及其与疾病的关系. 摘要 细 胞离 子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基 础， 其基因变异和功能障碍与许多疾病的发生和发展 有关. 离子通道的主要类型有钾、钠、钙、氛和非选 择 性阳离 子通道， 各型又分若干亚型. 离 子通道的主要 功能 是:提高细胞内 钙浓度， 触发生理效应; 决定细胞的 兴 奋性 、不应性和传导性; 调节血管平滑肌的舒缩活动; 参
6、与突 触传递; 维 持细胞的正常体积. 离 子通道的主 要研 究 方法为膜片钳技术、 分子生物学技术、 荧光探针钙图 像分 析技术. 离 子通道病是指离 子通道的结构或功能异 常 所引 起的疾病. 疾病中的离 子通道改变是指由于某一 疾 病或药物引 起某一种或几种离 子通道的数目 、 功能甚 至结构变化，导致机体发生或纠正某些病理改变. 从离 子通道与疾病的关系角度， 加强分子生物学、 生物物理 学 、 遗 传学 、 药 理学 等多学 科交叉 深 入研究， 对于 深 入 探讨某些疾病的病理生理机制、 早期诊断及发现特异性 治 疗药物或措施等均具有十分重要的理论和实际意义. 关 健词: 离子通道
7、 1离子通道的主要类型 离子通道的开放和关闭，称为门控( g a t i n g ) . 根据门 控机制的不同，将离子通道分为三大类: ( 1 ) 电压门 控性( v o l t a g e g a t e d ) ，又称电压依赖性( v o l t a g e d e p e n d e n t ) 或电压敏感性( v o l t a g e s e n s i t i v e ) 离子 通道: 因膜电位变化而开启和关闭，以最容易通过的 离子命名，如K , N a , C a t , C l 一 通道4 种主要类 型，各型又分若干亚型. ( 2 ) 配体门控性( l i g a n d g
8、a t e d ) ，又称化学门控性( c h e m i c a l g a t e d ) 离子通 道: 由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合 而开启，以递质受体命名，如乙酞胆碱受体通道、 谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等. 非选择性阳 离子通道( n o n - s e l e c t i v e c a t i o n c h a n n e l s ) 系由配 体作用于相应受体而开放，同时允许N a , C a 2 1 或K 通过，属于该类. ( 3 ) 机械门控性( m e c h a n o g a t e d ) , 又称机械敏感性( m e c h a n o s e
9、 n s i t i v e ) 离子通道: 是一 类感受细胞膜表面应力变化，实现胞外机械信号向 胞内转导的通道，根据通透性分为离子选择性和非 离子选择性通道，根据功能作用分为张力激活型和 张力失活型离子通道. 此外，还有细胞器离子通道， 如广泛分布于哺乳动物细胞线粒体外膜上的电压依赖 性阴离子通道( v o l t a g e d e p e n d e n t a n i o n c h a n n e l , V D A C ) ，位于细胞器肌质网( s a r c o p l a s m i c r e t i c u l u m , S R ) 或内 质网( e n d o p l
10、a s m i c r e t i c u l u m , E R ) 膜上的R y a n o d i n e 受体通道、I P : 受体通道. 张 宗 明 ， 爱去 祖. 离 子通 道 与疾 病. 世界 华 人 消 化杂志 2 0 0 5 ; 1 3 ( 5 ) : 5 8 5 - 5 8 7 h tt p :/ / w w w . w j g n e t .c o m / 1 0 0 9 - 3 0 7 9 / 1 3 / 5 8 5 .a s p 0引言 离子通道( i o n c h a n n e l ) 是细胞膜上的一类特殊亲水 性蛋白质微孔道，是神经、肌肉细胞电活动的物质 基础
11、. 随着分子生物学、膜片钳技术的发展，人们对 离子通道的分子结构及特性有了更加深入的认识， 并发现离子通道的功能、结构异常与许多疾病的发 生和发展有关 . 近年来，对于离子通道与疾病关系 2离 子 通 道 的 主 要 功 能 离子通道的主要功能有: ( 1 ) 提高细胞内钙浓度，从 而触发肌肉收缩、细胞兴奋、腺体分泌、 C a 2 + 依赖性 离子通道开放和关闭、 蛋白激酶的激活和基因表达的 调节等一系列生理效应; ( 2 ) 在神经、肌肉等兴奋性 细胞，N a 和C a 2 + 通道主要调控去极化，K + 主要调控 复极化和维持静息电位，从而决定细胞的兴奋性、 不应性和传导性; ( 3 )
12、调节血管平滑肌舒缩活动，其 中有K 十 、C a 2 + , C l 一 通道和某些非选择性阳离子通道 5 8 6I S S N 1 0 0 9 - 3 0 7 9 C N 1 4 - 1 2 6 0 / R世界华人消化杂志 2 0 0 5 年3 月1 日 第1 3 卷 第5 期 参与; ( 4 ) 参与突触传递，其中有K , N a , C a “ , C 1 - 通道和某些非选择性阳离子通道参与; ( 5 ) 维持细胞正 常体积，在高渗环境中，离子通道和转运系统激活 使N a , C 1 一 、有机溶液和水分进入细胞内 而调节细 胞体积增大; 在低渗环境中，N a , C 1 一 、有机溶
13、液 和水分流出细胞而调节细胞体积减少. 3离子通道的主要研究方法 研究离子通道功能的最直接方法是用膜片钳技术直接 测定通过离子通道的电流或测量细胞膜电位的变化. 膜片钳技术是利用一个玻璃微吸管电极完成膜片或全 细胞电位的监测、钳制和膜电流的记录，通过观测 膜电流的变化来分析通道个体或群体的分子活动、 探讨离子通道特性. 分子生物学技术为离子通道的分 子结构分析、基因克隆、功能表达研究提供了有力 工具，对于编码离子通道亚单位的基因结构可采用 基因定位克隆确定其在染色体上的定位，用逆转录- 聚合酶链反应、N o r t h e r n 杂交等明确其在器官组织 中的分布，用W e s t e r n
14、 杂交检测基因表达产物等. 荧 光探针钙图像分析技术为检测细胞内游离钙离子浓度 提供了有效手段，常用的荧光探针有F u r a - 2 / A M , I n d o - 1 / A M , F l u o - 3 / A M , C a l c i u m G r e e n 等，常 用的检测仪器有双波长显微荧光光度计、 激光扫描共 聚 焦 显 微 镜 等 ， 目 前 国 外O l y m p u s , Z e i s s , S p e x 等 公司已生产了测定细胞内游离钙离子的显微荧光装 置，国内自 行研制的活细胞钙离子浓度荧光显微检测 系统也已问 世 2 1 . 将离子浓度图 像记录
15、和膜片钳记录结 合， 同时进行光电联合检测， 从离子产生的离子浓度、 图像变化和电信号变化多个方面研究离子通道， 将获 得更多的离子通道功能信息. 4离子 通道病(c h a n n e lo p a th y ) 离子通道病是指离子通道的结构或功能异常所引起的 疾病，具体表现在编码离子通道亚单位的基因发生突 变或表达异常， 或体内出现针对通道的病理性内源性 物质时，离子通道的功能发生不同程度的减弱或增 强，导致机体整体生理功能紊乱，形成某些先天性或 后天获得性疾病，主要累及神经、肌肉、心脏、肾 脏等系统和器官. 迄今为止， 研究比较清楚的离子通道 病主要涉及钾、钠、钙、氯通道领域，现简介如下
16、: 4 . 1 钾通道病 钾离子通道在所有可兴奋性和非兴奋性 细胞的重要信号传导过程中具有重要作用，其家族成员 在调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经细胞 分泌、上皮细胞电传导、骨骼肌收缩、细胞容积等方 面发挥重要作用. 己 经发现的 钾通道病有常染色体显性良 性 家 族 性 新 生 儿 惊 厥( b e n i g n f a m i l i a l n e o n a t a l c o n v u l s i o n s , B F N C ) , 1 一 型发作性 共济失 调( e p i s o d i c a t a x i a t y p e 1 ) 、 阵 发 性 舞 蹈
17、手 足 徐 动 症 伴 发 作 性 共 济 失调( p a r o x y s m a l c h o r e o a t h e t o s i s w i t h e p i s o d i c a t a x i a ) , 癫痈、 1 - , 2 - , 5 - , 6 一 型长Q T 综合征、 J e r v e I I 和L a n g e - n i e l s e n 综合征3 1 、 A n d e r s e n 综合征4 等. 4 .2 钠通道病 钠离子通道在大多 数兴奋细胞动作龟位 的起始阶段起重要作用，己经发现的钠通道病有高钾 型周期性麻痹、正常血钾型周期性麻痹、部分
18、低钾型 周期性麻痹、 先天性副肌强直、 各型钾加重的肌强直、 先天性肌无力、3 一 型长Q T 综合征、1 一 型假性醛固酮 减少症、L i d d l e 综合征 5 1 、全面性癫痈热性发作叠 加症( g e n e r a l i z e d e p i l e p s y w i t h f e b r i l e s e i - z u r e s p l u s ) 5 1 等. 4 . 3 钙通道病 钙离子通道广泛存在于机体的不同 类型 组织细胞中，参与神经、肌肉、分泌、生殖等系统的 生理过程. 已经发现的钙通道病有家族性偏瘫型偏头 痛、低钾型周期性瘫痪、2 一 型发作性共济失调
19、、6 - 型脊髓小脑共济失调、 中央脊髓性肌病( c e n t r a l c o r e d i s e a s e o f m u s c l e ) 、恶性高热、L a m b e r t - E a t o n 肌无力综合征 7 1 癫痈等. 4 . 4 氛通道病 氯离子通道广泛分布于机体的兴奋性细 胞和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细 胞器的质膜， 在细胞兴奋性调节、 跨上皮物质转运、 细 胞容积调节和细胞器酸化等方面具有重要作用. 已经 发现的氯通道病有先天性肌强直( T h o m s e n 型) 、隐性 遗传全身性肌强直( B e c k e r 型) 、囊性纤维
20、化病、遗 传性肾 结 石 病、 3 一 型B a r t t e r 综 合征a l 等 . 需要说明的是，相当数量的离子通道病并不是 新出现的疾病，而是早已出现甚至早被熟知的疾病， 只是此前一直未发现其在离子通道水平存在病变，如 癫痛、偏头痛等; 有些离子通道病为单一离子通道结 构或功能异常而至，如 1 一型发作性共济失调是由于 K C N A 1 基因突变引起， 该基因 位于染色体1 2 p 1 3 上， 编 码电压依赖性钾离子通道; 也有些离子通道病涉及多种 离子通道结构或功能异常，如癫痛与L 型电压依赖性 钙通道( a l D 亚单位基因表达减弱) 、电压依赖性钾 通道( K C N
21、Q 2 和K C N Q 3 基因突变) 、乙酞胆碱受体通道 ( a 4 和p 2 亚单位基因 突变) 等有关. 5离子通道病的主要研究方法 离子通道病研究作为近年来新兴的一门前沿交叉学科 研究方向，正在成为基础医学、临床医学和生命科 学工作者研究的热点，其研究的关键因素之一在于 离子通道病模型的制备. 对先天性离子通道病，多采用基因克隆技术将 可疑的致病基因剔除或插入( k n o c k o u t / K n o c k i n ) 张宗明， 等. 离子通道与疾病 5 8 7 在整体动物上制造基因突变，生产转基因动物; 或将 离 子通道基因直接微注射于细胞表达系统，如爪蟾卵 母细胞( x
22、 e n o p u s o o c y t e ) 、人胚肾细胞( H E K 2 9 3 ) 、 中 华仓鼠卵母细胞( C H O ) 等，然后对其所表达的离子 通道进行单通道记录和分析，并与野生型进行比较. 对获得性离子通道病，主要采用以患者血清或提 纯的免疫球蛋白 被动转移或人工重组抗原主动转移于整 体实验动物的免疫学方法; 或将传代细胞与患者血清或 纯化的抗体共同培养，而后对其电生理变化进行检测. 通过制备上述离子通道病研究模型，结合分子 生物学、膜片钳记录、荧光探针钙图像分析、细胞 内电生理记录、免疫组化等多种技术手段进行在体 ( i n v i v o ) 和离体( i n v
23、i t r o ) 实验研究，是目 前离 子通道病的主要研究策略. 6疾 病中的离子通道改变 病变中的离子通道改变是指由于某一疾病或药物引起 某二种或几种离子通道的数目、功能甚至结构变化， 导致机体发生或纠正某些病理生理改变. 比如老年性痴 呆( A l z h e i m e r s d i s e a s e , A D ) ， 大量的 研究发现 A D 患 者体内的一些内 源性致病物质( 如p 一 淀粉样蛋 白 、 p 一 淀粉样蛋白 前体、早老素蛋白一 l , 2 ) 与钾 通道、钙通道功能异常密切相关，可能通过影响钾 通道、钙通道的本身结构和/或调节过程等，参与 A D 患者早期记忆
24、损失、认知功能下降等症状的出现. 又如脑缺血，脑缺血后能量代谢紊乱，细胞内A T P 合 成下降，突触间隙的谷氨酸剧增，谷氨酸作用于N - 甲 基一 D 一 天冬氨酸( N M D A ) 受体，引起受体依赖性C a 2 + 通道开放，C a 2 + 内流增加，导致神经细胞内C a t + 超载; 谷氨酸还可经非N M D A 途径使N a + 通道开放，引起N a + 通内 流增加，随即引起C 1 一 和H 2 O内流，导致神经细 胞急性渗透性肿胀. 再如支气管哮喘，致病因素作用 于肥大细胞后， 引起细胞膜钙通道开放， C a 2 + 内流， 促 使4 , 5 一 二磷酸磷脂酞肌醇( P I
25、 P 2 ) 水解产生肌醇三磷 酸( I N ，后者促进肌浆网释放C a 2 + ，导致胞内C a 2 + 增多，进而激活钙一 钙调蛋白依赖性酶( 磷酸化酶激 酶、腺昔酸环化酶、磷酸二脂酶等) 参与肥大细胞脱 颗粒，释放组胺，导致炎症反应和哮喘发作; 钙通道 RI 滞剂硝苯地平、维拉帕米能阻断钙通道，减少胞 内C a t + 浓度，抑制肥大细胞脱颗粒，减轻炎症递质 的反应性，缩短哮喘发作时间，改善哮喘症状. 多学科交叉研究的深入，已经逐步明确了许多离子 通道的分子结构，克隆了相应离子通道的c D N A ，使 得阐明离子通道结构与功能的关系、基因突变与疾 病的关系成为现实，从而部分解开了长期以
26、来一直 困扰人类的某些疾病的病因、发病机制和治疗之谜. 但还有一些问题有待深入研究，比如基因突变与疾 病的不一致性，具体表现为尽管发现某种离子通道 病确实存在基因突变、细胞膜离子电流变化，然而 只有部分患者有临床症状和体征，另一部分患者却 无任何症状和体征; 又如多种离子通道结构或功能异 常导致的离子通道病，为什么不同基因的突变或功 能异常会出现相同或相似的症状和体征; 再如由于离 子通道自身的复杂性和多样性，使得人们对一些离 子通道病的认识存在一定的局限性，同时还有一些 可能的离子通道病没被认识等. 从离子通道与疾病的关系角度，进一步加强分 子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等多学科 交叉
27、深入研究，通过建立稳定的离子通道病研究模型 和先进的研究方法， 深入研究离子通道的结构和功能， 深入探讨离子通道病的基因结构和功能异常，加强特 异性离子通道协同或拮抗药物开发，加强特异性离子 通道亚基基因干预治疗研究，将对深入探讨某些疾病 的病理生理机制、早期诊断及发现特异性治疗药物或 措施等均具有十分重要的理论和实际意义. 7问 题 和 展 望8 随着分子生物学、生物物理学、遗传学、药理学等 参考文献 H a t t a S , S a k a mo t o I ， H o r i o Y . I o n c h a n n e l s a n d d i s e a s e s . Me
28、d E l e c t r o n Mi c r o s c 2 0 0 2 ; 3 5 : 1 1 7 - 1 2 6 兰李， 周云燕， 杨志勇， 翟安连， 徐涛. 活细 胞钙离子浓度荧光显 微 检 测系 统的 研 制 和 应 用 . 生 物医 学 工 程 研究 2 0 0 4 ;2 3 : 1 1 4 - 1 1 7 C h o r b a c h i R , G r a h a m J M, F o r d J , R a i n e C H . C o c h l e a r i m p l a n - t a t i o n i n J e r v e l l a n d L a n
29、 g e - N i e l s e n s y n d r o m e . I n t J P e d i a t r O t o r h i n o l a r y n g o l 2 0 0 2 ; 6 6 :2 1 3 - 2 2 1 H o s a k a Y , Ha n a wa H, Wa s h i z u k a T , C h i n u s h i M, Y a ma s h i t a F , Y o s h i d a T , K o mu r a S , Wa t a n a b e H, A i z a wa Y . F u n c t i o n , s u
30、b c e ll u l a r l o c a l i z a ti o n a n d a s s e m b l y o f a n o v e l m u t a ti o n o f K C N J 2 i n A n d e r s e n s s y n d r o m e . J Mo l C e l l C a r d i o l 2 0 0 3 ; 3 5 : 4 0 9 - 41 5 S w i f t P A , Ma c G r e g o r G A . T h e e p i t h e li a l s o d i u m c h a n n e l i n h
31、 y p e r t e n s i o n : g e n e t i c h e t e r o g e n e i t y a n d i m p li c a ti o n s f o r t r e a t - m e n t w i t h a mi l o r i d e . A m J P h a r m a c o g e n o m i c s 2 0 0 4 ;4 : 1 6 1 - 1 6 8 S p a m p a n a t o J , K e a rne y J A , d e H a a n G , M c E w e n D P , E s c a y g A
32、 , A r a d i I , Ma c Do n a l d B T , L e v i n S I , S o l t e s z I , B e n n a P , M o n t a l e n t i E , I s o m L L , G o l d i n A L , M e i s l e r M H . A n o v e l e p i - l e p s y m u t a t i o n i n t h e s o d i u m c h a n n e l S C N1 A i d e n t i f i e s a c y t o p l a s m i c d
33、o m a i n f o r b e t a s u b u n i t i n t e r a c t i o n . J N e u r o s c i 2 0 0 4 ; 2 4 : 1 0 0 2 2 - 1 0 0 3 4 N i s h i m u n e H , S a n e s J R , C a r l s o n S S . A s y n a p t i c l a m i n i n - c a l - c i u m c h a n n e l i n t e r a c t i o n o r g a n i z e s a c t i v e z o n e
34、s i n m o t o r n e r v e t e r mi n a l s . N a t u r e 2 0 0 4 ; 4 3 2 :5 8 0 - 5 8 7 Wa l d e g g e r S , J e n t s c h T J . F u n c t i o n a l a n d s t r u c t u r a l a n a l y s i s o f C I C - K c h l o r i d e c h a n n e l s i n v o l v e d i n r e n a l d i s e a s e . J B i o l C h e m 2 0 0 0 ; 2 7 5 : 2 4 5 2 7 - 2 4 5 3 3 编辑 张海宁