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1、1. 试述心肌细胞-AR兴奋的信号转导途径答：主要有两条途径：Re-Gs-AC-cAMP-PKA，Re-Gs-钙通道和钠通道。-AR在激动剂刺激下，胞内cAMP浓度上升，使PKA磷酸化而活化其中PKA的作用 刺激肌浆网释放Ca2+,使Ca2+i迅速上升，cAMP还有使肌浆网膜蛋白快速回收钙离子的作用 作用于细胞膜的钙通道和钠通道，激活钙通道促使细胞外Ca2+内流增强，同时抑制钠通道，抑制Na+内流，引起细胞的电生理和其它变化能加速糖原分解为葡萄糖，为心肌收缩提供能源。PKA促使无活性的磷酸化酶激酶变成有活性的磷酸化酶激酶，进而使无活性的磷酸酶磷酸化，变成有活性的磷酸化酶，将糖原的葡萄糖磷酸化，
2、逐个分解。2.1-AR细胞反应特点及其机制：慢的正性变力作用和负变时作用；动作电位时程(APD)延长；细胞Na+/H+交换加强，细胞内碱化(pHi上升)等一系列变化；这些反应直接或间接同磷脂酰肌醇水解增强、IP3和DG产生增多有关 。机制：3. 细胞Ca2+稳态是如何维持的?稳态维持：胞浆Ca2+浓度升高，可结合并激活钙调素，活化的钙调素可激活胞膜上的Ca2+泵，把胞浆Ca2+泵出胞外。同时肌浆网/内质网上Ca2+泵的Ca2+转运能力明显增强，把Ca2+从胞浆泵入肌浆网/内质网的Ca2+池，使之以结合钙的形式贮存当胞浆Ca2+水平回复到静息状态时，胞膜和肌浆网/内质网上的Ca2+泵活性也随之降
3、至静止水平 4. 试述组织缺血性损伤与Ca2+信号异常的关系缺血、缺氧可破坏细胞的Ca2+动态平衡状态，使细胞出现Ca2+超负荷(Ca2+ overload，也称Ca2+超载)现象。胞浆Ca2+浓度升高，可通过激活一系列酶活性，导致细胞损伤、坏死不同组织可通过不同的Ca2+信号转导途径导致细胞损伤 （1）心肌缺血性损伤：ATP合成与代谢障碍，可导致 Na+泵功能障碍；缺氧代谢乳酸产物升高，胞浆pH值降低，Na+/H+交换机制使胞外Na+交换进入胞内，胞浆Na+增多使Na+/Ca2+交换作用增强，导致大量胞外Ca2+被交换进入胞浆，肌浆网Ca2+泵功能障碍，使Ca2+从肌浆网Ca2+池释出，引起
4、胞浆Ca2+升高；肌浆网Ca2+泵失去摄取胞浆Ca2+进入肌浆网Ca2+池的功能，胞膜Ca2+泵功能障碍，不能把升高的胞浆Ca2+泵出胞外；在心肌缺血状态下，心肌细胞膜缺乏电兴奋性，使通过胞膜Ca2+通道流入胞浆的Ca2+明显减少 （2）神经细胞缺血性损伤机制：与Ca2+信号转导变异导致胞浆Ca2+浓度升高密切相关（缺氧缺血时神经细胞胞浆Ca2+浓度升高 的机制：ATP含量下降，膜离子转运功能受抑；细胞酸中毒，致使膜去极化，胞膜的VDC开放，NMDA通道上的Mg2+被逐出，使之更易开放，胞外Ca2+内流增加；膜去极化，使Na+/ Ca2+交换系统向促进胞外Ca2+向胞内流入的方式运转；膜去极化
5、也使兴奋性氨基酸释放增加；递质重摄取途径因能量代谢障碍而被切断，使突触间的兴奋性氨基酸递质含量明显升高，突触后兴奋性氨基酸受体被激活，使受体操纵的Ca2+通道开放，导致胞外Ca2+内流；Ca2+的内流以及受体激活引致IP3形成，二者可通过CICR及IP3引发Ca2+释放机制使胞内Ca2+释放；神经细胞胞膜Ca2+泵活性及胞内Ca2+缓冲系统均因ATP代谢障碍而失去正常的Ca2+调控能力）5. 试述下丘脑的食欲调节网络下丘脑的食欲调节网络组成：下丘脑腹内侧核、腹外侧核、背内侧核、室旁核、下丘脑外侧区及弓状核等。弓状核 (ARC)神经元能产生各种食欲调节信号；该部位缺乏血脑屏障，是与血循环中的瘦素
6、(leptin)、胰岛素、性激素等外周信号直接交流的重要部位；下丘脑腹内侧核 (VMN)及外侧核 (LH)；是接受、整合与传递能量代谢信号的信息中转站；VMN损伤能够产生迅速持久的食欲亢进与体重增加，向该部位注射微量神经肽Y (NPY)，加兰肽 (galanin)，GABA以及瘦素也能达到促/抑食欲、增/减体重的目的；LH则位于VMN背侧部，是产生黑素浓集激素、食欲素(orexin)，以及谷氨酸的部位，因此是一个摄食促进中枢。正常情况下，LH接受来自VMN的食欲抑制信号，损伤后导致暂时性食欲亢进与体重增加背内侧核（DMN）主要是调节能量代谢的后备力量；DMN电损伤仅产生轻微的摄食行为紊乱，DM
7、N中少量存在的NPY能神经元禁食后表达不增加，但在VMN损伤、泌乳时增加数倍；DMN能够接受ARC NPY能神经元的投射，是leptin与NPY相互作用的位点之一室旁核（ PVN ）是下丘脑发挥摄食调节作用的主要核团，是整合能量代谢信号的重要中枢；向PVN投射的神经纤维形成密集的神经束，呈扇状排列在第三脑室顶部的两侧， PVN内注射微量各种促食欲物质以及抑制食欲的leptin与促肾上腺皮质激素释放激素均能发挥各自的作用。6. 试述cAMP介导气道平滑肌松弛的机制：（1）信号转导：气道平滑肌细胞中cAMP水平的增加常伴有松弛反应，几种内源性支气管扩张剂，如肾上腺素、血管活性肠肽（VIP）、PGE
8、2、PGI2，或外源性b2受体激动药都是通过cAMP途径引起气道平滑肌松弛的，激动剂和平滑肌细胞膜上的相应受体结合后，引起受体结构的改变和激活兴奋性G-蛋白（Gs），从而活化AC，催化细胞内ATP转变为cAMP，引起细胞内cAMP水平增加，cAMP作用的终止，磷酸蛋白磷酸酶：催化磷酸化蛋白的脱磷酸作用；环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）：催化cAMP水解成无活性的5-一磷酸腺苷（5-AMP）（2） cAMP依赖性蛋白激酶 （PKA）由二个催化亚单位（C）与二个调节亚单位（R）组成的四聚体；是cAMP在细胞内的主要靶分子；R是通过R肽链的氨基酸顺序起假底物的作用而竞争性地抑制C；每个R上有二个cAMP
9、结合部位；每个R上仅结合一分子cAMP可使R肽链发生一定的构象改变，使R和C的亲和力下降，但C仍无活性；只有每个R上结合二分子cAMP，R肽链构象进一步发生改变，才能使C脱离R而激活；PKA催化细胞中靶蛋白的磷酸化，控制着不同的生理生化反应（3） 气道平滑肌中cAMP积聚与PKA激活，引起松弛反应的机制：Ca2+i降低 i. cAMP/PKA级联反应的激活，引起Ca2+i下降的途径；抑制PIP2的水解a) ISO抑制组胺或CCh引起牛气管平滑肌中IP3的积聚，减少细胞内贮存钙的释放b) ISO、FOR与二丁酰-cAMP抑制IP3的结合，主要由于IP3R结合部位的减少，而不是影响IP3与IP3R
10、的亲和力激活肌纤膜钙泵与Na+- Ca2+交换，引起Ca2+外流的增加；激活肌浆网钙泵，引起肌浆网摄取Ca2+的增加 7. 试述气道平滑肌收缩与松弛的整合作用 功能性拮抗是指两种激动剂通过不同的机制对一个共同的效应器气道平滑肌直接产生相反的作用；功能性拮抗剂可减弱由各种受体或生化机制介导的各种激动剂的兴奋性影响，它明显的不同于特异的受体拮抗；功能性拮抗剂对收缩激动剂有非特异性抑制作用，因此，它在哮喘的治疗中是有利的气道的功能性拮抗有两个特点（2） 支气管扩张药如b受体激动剂与钙通道拮抗剂抑制气道收缩的能力明显地依赖于收缩剂的性质；不同收缩激动剂引起收缩的生化机制以及对细胞内、外钙来源的相对利用
11、度有所不同；ACh引起的收缩是比5-HT或组胺引起的收缩，要更多地依赖于细胞内钙的释放，故ISO对ACh收缩的松弛作用要小于对5-HT或组胺收缩的松弛作用；b受体兴奋通过cAMP/PKA途径影响细胞内、外钙转运的不同环节，使Ca2+i下降，但钙转运的不同环节对cAMP/PKA途径的敏感性有不同，从而使b受体激动剂对抗利用不同钙来源的收缩激动剂有不同的作用强度与效能（2）支气管扩张药的作用效果明显地依赖于给药的时间（于收缩起始前或后）ii. 气道平滑肌收缩的起始与维持有着不同的生化过程，各种支气管扩张药对这些生化过程也有着不同的敏感性（1） 钙通道阻滞剂为何在气道平滑肌收缩形成后给予更有效？a)
12、 受体兴奋后Ca+2i有明显而暂时的升高，随后Ca+2i降到或接近基础水平，即使气道平滑肌仍处在持续收缩状态。在收缩激动剂引起气道平滑肌收缩的维持相，营养液中除去钙可引起松弛反应，说明平滑肌收缩的维持相依赖于小量Ca+2的跨膜内流b)8. 试述与心肌细胞跨膜电位产生有关的主要外向电流心肌细胞主要外向电流 （1）短暂外向电流（ITO）是一种电压和时间依赖性的钾外向电流，形成快反应细胞1期的快速复极；ITO包含两种成分：ILO及IBO；IBO作用时间短暂，由细胞内Ca2+所触发的，为Ca2+依赖性，可被抑制细胞内Ca2+的物质如ryanodine和咖啡因所消除；ILO的作用时间较长，为非Ca2+依
13、赖性外向电流，它可由4-氨基吡啶所消除。一般所称的ITO常指ILO；ITO在去极化条件下激活，是属于有失活过程的钾通道。它的有无及强弱对动作电位的形状有重要关系（2）延迟整流电流（IK）属于无失活性的离子流类型；K+电流的反转电位在-90mV左右。当膜电位大于-90 mV时，K+向细胞内流动，而小于-90mV时K+向细胞外流动；向细胞内流动时，电流与电压呈线性关系，而向细胞外流时，电压虽然增高，而外向电流却增加很小；IK中含有快慢两种类型：IKR及IKS；IK是心肌细胞动作电位复极的重要电流，它的抑制就使动作电位时程延长；类抗心律失常药就是IK的抑制剂 （3）内向整流电流（IK1） 不随时间改
14、变，只依赖于电压的外向K+电流；如果钳制电压很负时，例如-120mV以上，则仍然有激活现象而呈时间依赖性；细胞内阳离子，特别是Mg2+ 对钾通道的外向电流起抑制作用；IK1在心肌细胞的复极过程中起重要作用；增强IK1，则可使动作电位时程变短，反之则延长；IK1也是类抗心律失常药的作用对象 （4） 乙酰胆碱激活性钾电流 IK(ACh)IK(ACh)存在于窦房结、心房肌、房室结及心室肌细胞上；是配体-依赖性通道电流，呈内向整流特性，其活动与心肌细胞膜上的M-受体及细胞内G-蛋白有关；乙酰胆碱作用于M2受体，在G-蛋白激动下，使钾通道开放，导致K+外流，心肌细胞动作电位时程缩短；阿托品可特异性地阻断
15、IK(ACh)（5） ATP敏感性钾电流 IK(ATP)：IK(ATP)是有细胞内ATP调节的钾电流；在正常情况下，心肌细胞的这种通道不开放；一旦细胞内ATP浓度下降，即在缺氧或在代谢受抑制情况下，这种通道就开放，导致K+外流，动作电位时程缩短，呈内向整流特性，IK(ATP)的选择性激动剂具有抗缺血等引起的心律失常作用和扩张血管作用 9. 试述心肌细胞后去极化发生的机制心肌细胞如在复极过程或复极完成后膜电位发生振荡，这种振荡电位称为后去极化。如果振荡电位达到阈电位值，引起另一个或多个动作电位，即形成触发性活动。后去极化如果发生在复极过程，称为早后去极化（EAD）；后去极化发生在复极完成之后，称
16、为迟后去极化（DAD） 迟后去极化（DAD）：通常是一个动作电位复极完成后（4期内）接着出现自发的振荡电位。当振荡电位达到阈电位值，触发一个或一串动作电位，形成自律型快速型心律失常；DAD和触发活动可以出现在心室肌、心房肌、房室瓣小叶、浦肯野纤维以及窦房结 ；DAD是由细胞内Ca2+增高引起的Iti所形成；在细胞内Ca2+异常增高时，肌质网可产生振荡性释放Ca2+。当肌浆网Ca2+过载时，在复极过程Ca2+被肌浆网摄取，胞浆Ca2+浓度下降，紧接着出现第二次钙从肌浆网释放，钙的第二次释放导致Iti瞬时增强，出现DAD，同时出现又一次收缩，称为后收缩。早后去极化（EAD）是出现在先前兴奋（动作电
17、位）复极过程中（通常在-60 mV之前）的短暂去极化或振荡电位。如果振荡电位足够大，就会产生单个或一连串的快速动作电位，形成自律型快速性心律失常；背景性钾电导减弱是EAD发生的基础，复极过程内向电流异常增强是EAD的直接起因；背景性钾电导减弱使K+外向电流变小，复极过程变慢，APD延长；心率变慢也使APD延长，这是产生EAD不可缺少的前提；背景性钾电导减弱，尤其在低K+的情况下，有可能在复极的-30mV-60mV处形成第二个或长或短的平台，心肌细胞兴奋性提高。此时，如果有内向电流增强，或背景性钾电导进一步减弱的因素，就能引起EAD 。10. 试述男性生殖内分泌功能的调节过程睾丸内分泌调节：（1
18、）下丘脑-腺垂体-睾丸轴：下丘脑：促性腺激素释放激素；GnRH对垂体促性腺激素分泌的调节： FSH合成与释放；ICSH合成与释放，生理浓度下明显GnRH=FSHRH=LHRH腺垂体：促性腺激素；垂体前叶调节睾丸功能的激素（促性腺激素）FSH和ICSH：细胞FSH：刺激支持细胞合成雄激素结合蛋白(ABP)；睾丸局部雄激素浓度高于血的50100倍-精子产生和成熟所需的最佳浓度；刺激支持细胞分泌抑制素ICSH：促进间质细胞合成释放雄激素ICSH与FSH：下丘脑GnRH分泌催乳素(PRL)：细胞；ICSH对雄激素合成与分泌的刺激作用；大剂量时负反馈抑制GnRH释放睾酮合成；提高PRL水平的药物（多巴胺
19、受体拮抗剂、甲氧氯普胺、酚噻嗪）和分泌PRL肿瘤LH睾酮水平睾丸：雄激素；睾酮的反馈调节作用抑制ICSH的释放抑制素：参与神经内分泌轴的调节和局部调节；抑制素A :负反馈抑制FSH分泌；抑制素B:负反馈抑制LH和FSH分泌中枢神经系统对下丘脑-垂体-睾丸轴的调节：单胺类递质：儿茶酚胺多巴胺、肾上腺素及去甲肾上腺素；吲哚类化合物：5-羟色胺(5-HT)。内源性吗啡肽：脑啡肽和内啡肽等（2）睾丸内部局部调节：通过自分泌、旁分泌等方式影响间质细胞等的作用。11. 试述消化期胰腺分泌的调节过程非消化期：胰液不分泌或分泌很少消化期：（1）神经调节：神经调节：迷走神经及交感神经迷走神经：胰腺分泌（主要增加
20、胰酶含量）末梢释放ACh直接作用于胰腺腺泡，刺激迷走神经外周端胰腺分泌 ；阿托品：阻断或降低猪、狗和猫电刺激迷走神经而引起酶分泌 交感神经：成分：肾上腺素能纤维和胆碱能纤维；作用：（a ）刺激内脏大神经肾上腺素能纤维：胰液分泌（胰腺血管收缩的结果 ）；抑制由迷走神经兴奋的胰酶和碳酸氢盐的分泌；肾上腺素能a、b阻断剂胰液分泌。(b)刺激内脏大神经胆碱能纤维：胰液和胰酶的分泌 ;效应比刺激迷走神经的作用小;作用可被阿托品所阻断(2)体液调节：为主; 胰液分泌活动中，激素调节占主导地位影响胰腺外分泌的激素和多肽中，有起兴奋作用(促胰液素、胆囊收缩素、胃泌素、舒血管肠肽)或抑制作用的（胰高血糖素、生长
21、抑素、胰多肽、脑啡）；这些肽类激素释放多由食糜进入十二指肠引起的。12. 试述中枢神经递质多巴胺的受体类型与帕金森、舞蹈病的关系多巴胺受体亚型：D1、D2、D3、D4、D5D1型受体：大脑皮层占多数，分布在前额叶的第IIII，IVV层D2型受体：突触前DA自身负反馈作用受体和垂体PRL分泌细胞黑质致密区（SNC）和腹侧被盖区（VTA）内胞体和树突上的自身D2受体可调控DA神经元放电；纹状体和伏隔核的突触前D2自身受体则通过负反馈机制调控TH酶活力，影响DA的生物合成和释放 帕金森病人D1密度增加，常用D2激动剂治疗 精神分裂症病人D2密度增加，而D1受体密度下降，常用D2拮抗剂治疗帕金森症又称
22、震颤麻痹，是一种进行性锥体外系功能障碍的中枢神经系统退行性疾病；常见症状：静止震颤 肌肉僵直 运动迟缓；主要是由于黑质DA神经元退变（80%）间接环路中从纹状体到苍白球（GPe）的GABA抑制功能过强 锥体外系运动功能受到抑制亨廷顿舞蹈症：由于间接环路（D2）中的GABA和ACh神经元严重退变 直接环路功能过强，DA系统功能亢进13. 试述神经递质谷氨酸的生理作用及其参与的病理过程谷氨酸的生理作用：（1）中枢神经系统兴奋性突触传递 兴奋性突触后电流（EPSC） 产生：AMPA受体和NMDA受体（共存于同一突触内）激活与其偶联的阳离子通道开放 EPSC 突触后神经元去极化 达阈值发放 兴奋性突触
23、后电流（EPSC）：两种成分：快速的AMPA成分（上升时程仅200ms，衰减时间常数13ms；AMPA受体对谷氨酸的亲和性较低，激活后迅速失敏，使介导的电流反应迅速衰减）；缓慢的NMDA成分（在10ms内达到峰值，衰竭过程需用二次指数曲线来拟合，时间常数分别为50和250ms；NMDA受体对谷氨酸的亲和性较高，结合谷氨酸时间较长，引起NMDA受体-通道的反复开放） 代谢型谷氨酸受体：在脑内兴奋性突触传递的参与在不同部位有差别，不参与海马神经元正常的EPSP传递；激活突触后代谢型谷氨酸受体产生三种反应：小幅度去极化反应；慢超极化后电位（slow afterhyperpolarization, s
24、AHP）；减慢动作电位复极化 总结果：提高神经元兴奋性，增加发放频率 机制：阻断突触后神经元的某些钾通道（2）神经元可塑性：神经系统的发育、突触形成、突触传递效能变化等；NMDA受体与神经系统的发育和突触形成密切有关：发育过程中视觉刺激对于视皮层突触连接的调整是由NMDA受体介导的；小脑发育中，颗粒细胞的迁移、浦肯野细胞和多根爬行纤维突触连接的消失、以及小脑内突触连接的稳定过程都依赖于NMDA受体参与学习记忆过程：诱导LTP和LTD 兴奋毒性（excitotoxicity）和神经系统退行性疾病：中风、颅脑损伤、癫痫脑缺血、缺氧(-)膜Na+，K+-ATP酶胞外K+，Na+ 神经元去极化 兴奋性
25、神经末梢谷氨酸囊泡胞裂外排；兴奋毒性强度：KANMDA高半胱氨酸天冬氨酸=谷氨酸兴奋毒性方式：（1）急性细胞肿胀：非NMDA受体激活突触后神经元去极化和发放Na+大量内流 继发Cl和水分的内流 神经元水肿 迅速溃变死亡（2）延迟性细胞溃变：NMDA受体激活Ca2+内流以及代谢型谷氨酸受体激活引起的胞内Ca2+释放 胞内Ca2+持续 激活各种降解酶(磷脂酶C、磷脂酶A2、Ca2+激活神经元蛋白酶I和II（calpain I, II）、PKC、NO合成酶、核酸内切酶、黄嘌呤氧化酶等) ，破坏神经元的脂质膜、细胞骨架蛋白、核酸等重要成分 神经元逐步溃变坏死 NMDA受体的各类对抗剂：明显减轻或者完全防止脑缺血引起的神经元损伤；作用于突触前末梢代谢型谷氨酸受体的选择性激动剂：可通过抑制谷氨酸的释放减轻由脑缺血引起的兴奋毒性 神经系统退行性疾病：亨廷顿舞蹈症、帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、早老性痴呆症等，发病机理中，兴奋毒性可能是造成神经元死亡的“最后公路”兴奋毒性参与艾滋病并发的痴呆症的发病：过多Ca2+经NMDA受体-通道进入神经元内，在HIV糖蛋白（gp120）或者受HIV感染的巨噬细胞产物的协同作用下，导致神经元大量死亡 。