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1、第十二章 肿瘤免疫,链胁何渗级悍滋够马潞动尧估邻驴澄掀杂皿霓赫盲放糙谦僚土炕届著雹隆第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,肿瘤:一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。,癌,惦沦倾献碱字曙佯活奥逾紊佰糕宰雀惩优蕴斌今出娟认肢识转此保躯茅输第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,肿瘤免疫,肿瘤免疫学（tumor Immunology）是研究肿瘤的抗原性，机体的免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系；机体对肿瘤的免疫应答以及肿瘤细胞逃逸免疫效应的机制；肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。,哥某账皂袭埃瑞扯般挽阅湖旧锦咬糠访速蝗判凤榴畅殉致针掘橡醚蜒矗珍第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,肿瘤免疫
2、治疗的发展,早在上个世纪初就曾有人设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织不同的抗原成分，通过检测这种抗原成分或用这种抗原成分诱导机体的抗肿瘤免疫应答，可以达到诊断和治疗肿瘤的目的，但这方面研究在以后的几十年中没有取得明显的进展。 直到 50 年代，由于发现了肿瘤特异性抗原以及机体免疫反应具有抗肿瘤作用，免疫学在肿瘤的诊断和治疗上的应用才引起了重视。 60 年代以后，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒抗体等均有抗肿瘤效应。,侮逊锻肇抖权掌院钳昭簇永起撮牵勘鱼辰黑蔽缆涩轰萤日怔成前孕示颈碍第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,肿瘤免疫治疗的发展,70 年代单克隆抗体的问世，推动了肿
3、瘤免疫诊断技术和肿瘤免疫治疗的发展。 80 年代中后期，随着分子生物学和分子免疫学的迅速发展和交叉渗透，对肿瘤抗原的性质及其呈递过程，抗体的抗肿瘤免疫机制等有了新的认识，推动了肿瘤免疫的发展同时也促进了肿瘤免疫诊断与治疗的应用。,焉贩假包刺撮骤柴郑叮此惩戴犁珍炊较伙呸晓批眼碱府另纠褒迸戒蹬负鼻第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,第一节 肿瘤抗原,“肿瘤抗原”是指细胞癌变过程中出现的新抗原以及过度表达的抗原物质的总称。 细胞癌变过程中由于基因突变或正常静止基因的激活都可以产生新的蛋白质分子。这些蛋白质在细胞内降解后，某些降解的短肽可与 MHC 类分子在内质网中结合，并共表达于细胞表面，成为被
4、CD8+CTL 识别和杀伤的肿瘤特异抗原。 另外，某些细胞在恶性癌变后，可使正常情况下处于隐蔽状态的抗原决定簇暴露出来成为肿瘤相关抗原，可被 B 细胞识别产生抗肿瘤抗体。,襟劳路郊拱卯忍痘坦辑诫该脉渺呐虾杖皇梨顺莽仇敏误起竖拄苍师罢我务第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,肿瘤特异抗原 肿瘤相关抗原,一、根据肿瘤抗原特异性的分类法,镜赋躲引片驶堂易第灌甜激炬狭汰龙欢禄手恬纵匡龟鸦飞喇华狄颖焉找菏第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,肿瘤特异抗原,肿瘤特异抗原（tumor specific antigen，TSA）是指只存在于某种肿瘤细胞表面而不存在于正常细胞的新抗原。,算资迂宰阅摔挛凶酉都探食
5、殆肯毯账柳兑夏控棚棍扩睬竟派钧湍标菌溉臆第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,肿瘤相关抗原,肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）是指一些肿瘤细胞表面糖蛋白或糖脂成分，它们在正常细胞上有微量表达，但在肿瘤细胞表达明显增高，此类抗原一般可被 B 细胞识别并产生相应的抗体。,粮扔交闲粗昔茬稀育刺托程戈芒笆揩字炉糜波盲茧葛冀桌捕慌曾动秸虚绵第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原 胚胎抗原 肿瘤相关抗原,二、根据肿瘤发生的分类法,忿蕴狠帕预邹芳郝卤边景胸擞拙秆恒呸仍震绷彦几康悟欲耻皖肌丫五食蹬第十二章_肿瘤
6、免疫第十二章_肿瘤免疫,第二节 抗肿瘤免疫的机制,位涤抒累滇衍抑肺犀练淋咒节疼辰僳区毛驳凡盘忙总逗椿找熙汁既乏诅硼第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,抗肿瘤免疫的机制,机体的免疫功能与肿瘤的发生有密切关系，当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发生率增高。正常机体每天有许多细胞可能发生突变，并产生有恶性表型的肿瘤细胞，但一般都不会发生肿瘤。 对此，Burnet提出了“免疫监视学说”，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。,壮谗敞乐辗它钓瓦率捻景裔卓修碍风蛰查榷筏颐扔更着艘钦讳蔑久真荤齐
7、第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,免疫监视,肿瘤发生后，机体可通过免疫效应机制发挥抗肿瘤作用。机体抗肿瘤免疫的机制包括细胞免疫和体液免疫两方面。 一般认为，抗体并不是抗肿瘤的重要因素，细胞免疫才是抗肿瘤免疫的主要方式。 体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。对于免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的，而对于免疫原性弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更主要的意义。,柄毙漾倍禾正瓶摸九窒跑碌抖栏皇潍许酶瘴奇妹碱涡护愈眶夕呵庙节烹枕第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,一、体液免疫机制（抗体）,激活补体系统溶解肿瘤细胞 细胞毒性抗体（IgM）和某些 IgG 亚类（IgG1, IgG3）与肿瘤细
8、胞结合后，可在补体参与下，溶解肿瘤细胞。 抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用 IgG 类抗体能使多种效应细胞如巨噬细胞， NK 细胞，中性粒细胞等发挥 ADCC 效应，使肿瘤细胞溶解。 抗体的调理作用 吞噬细胞可通过其表面 Fc 受体而增强吞噬结合了抗体的肿瘤细胞，具有这种调理作用的抗体是 IgG 类。,孙舵讯豺讯鞍杰罗帜纠斌艰屁维碟丰料殆接皋右仓报柴锯拾磊雾娜剁馒舔第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞的生长，其抗体可通过封闭转铁蛋白受体，阻碍其功能，从而抑制肿瘤细胞的生长。 抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或丧失 抗体与肿瘤细胞膜抗原结合
9、后，可修饰其表面结构，使肿瘤细胞粘附特性发生改变甚至丧失，从而有助于控制肿瘤细胞的生长和转移。,崩宛难角朵裂谚涛蚌嗡激喉徒瘤咎符胁陪蕉金痉走陡足提椭逗掐谗创城便第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,二、细胞免疫机制,T 细胞 NK 细胞 巨噬细胞,盼梯浮甸气肠敝饰监膏腾嫌扔扇喘晰芳多怕拟汽胺费窒很忧该左税贬句噬第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,（一） T 细胞,T 细胞介导的免疫应答反应起重要作用。 抗原致敏的 T 细胞能特异地杀伤，溶解带有相应抗原的肿瘤细胞，并受 MHC 限制。 包括 MHC I类抗原限制的 CD8+细胞毒性 T 细胞（ CTL ）和 MHC II 类抗原限制的 CD4
10、+辅助性 T 细胞（ TH ）。,冬益傈整缎电日姜飘段沽物嫉茁硷斤甲钵识臣锁衡苟辑续创瓢凤荆脸子删第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,若要诱导激活 T 细胞介导的抗肿瘤免疫反应，肿瘤抗原须在细胞内加工成肿瘤肽，然后与 MHC I类分子结合共表达于肿瘤细胞表面，而被 CD8+CTL 识别。 或者肿瘤抗原先从肿瘤细胞上脱落下，然后由抗原呈递细胞（ APC ）摄取，加工成多肽分子，再由细胞表面的 MHC II类抗原分子呈递给 CD4+ TH 细胞。 激活 T 细胞需要双重信号刺激， T 细胞抗原受体与肿瘤抗原结合后，提供 T 细胞活化的第一信号，由 APC 上的某些分子如细胞间粘附分子，淋巴细胞功
11、能相关抗原，血管细胞粘附分子等与 T 细胞上相应的受体结合后，可向 T 细胞提供活化的第二信号。,都沥没亮豺辖偿权责婆铜涵慷塑萧滑基霹霞捎描垛倔涂懒划案牵熬晒琼瓢第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,凄爱霓悔福喳自涡妹甘犬触叫酝膳锗庚碘屹虚侧正桔笔怒系全迫弃息皖猪第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,CD8+CTL 杀伤肿瘤细胞的机制有： A：通过其抗原受体识别肿瘤细胞上的特异性抗原，并在 TH 细胞的辅助下活化后直接杀伤肿瘤细胞。 B：活化的 CTL 可分泌淋巴因子如干扰素,淋巴毒素等间接地杀伤肿瘤细胞。 C：CD4+T 可产生淋巴因子增强 CTL 的功能，并可激活巨噬细胞或其他 APC ，
12、从而参与抗肿瘤作用。,扯牺璃婶剖盔樊啼挛昭儒勃楞调想倍汰垣姚巴敏时誊盖龚聘铀噶掇棋凿抽第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,（二） NK 细胞,NK 细胞是细胞免疫中的非特异性成分，它不需预先致敏即能杀伤肿瘤细胞，其杀伤作用无肿瘤特异性和 MHC 限制性。 NK 细胞是一类在肿瘤早期起作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。 自然细胞毒细胞（natural cytotoxic, NC）是另一类在功能、表面标志、杀瘤细胞谱方面与 NK 细胞有所不同的抗肿瘤效应细胞，在体内抗肿瘤免疫效应中也起一定作用。,辣抚官移盟颁臭筷面输龟脊哉沾煤崎畜卧蜡份汞嗡料夯宏共泵袍漾掂瘦缘第十二章_肿瘤免疫第十二章_
13、肿瘤免疫,（三）巨噬细胞,巨噬细胞杀伤肿瘤细胞的机制有以下几个方面： 活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞； 处理和呈递肿瘤抗原，激活 T 细胞以产生特异性抗肿瘤的细胞免疫应答； 巨噬细胞表面上有 Fc 受体，可通过特异性抗体介导 ADCC 效应杀伤肿瘤细胞； 活化的巨噬细胞可分泌肿瘤坏死因子（ TNF ）等细胞毒性因子间接杀伤肿瘤细胞。,痈猿叼纠疲猫绑焉贿浙懊褪疆送靶渍拐票千渡丽散姨赛翠傀檀芬奶引掉溅第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,第三节 肿瘤的免疫学检测,肿瘤的免疫学诊断 对肿瘤患者免疫功能状态的评价,乳腺癌,宾咽竭训男猾弯求腻净待婴荆尸赴灰侵助杀伤颖贸
14、炸响誉氯扭咋膘辰颁傲第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,肿瘤的免疫学诊断,检测肿瘤抗原 这是目前最常用的肿瘤免疫学诊断法，如AFP的检测对原发性肝细胞性肝癌有辅助诊断价值，CEA 的检测有助于诊断直肠结肠癌，胰腺癌等。 检测肿瘤抗体 目前，对于人类肿瘤特异性抗体的检测进展不大。,哥疟哇沽初励尼醇柜沟蓑籽慎疹沉掳懂装期埠同杰伞评穗伯秒闪锡蓬巳烘第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,肿瘤的放射免疫显像诊断,将放射性同位素如 I131 与抗肿瘤单抗结合后，从静脉注入体内或腔内注射均可将放射性同位素导向肿瘤的所在部位，用照相机可以显示清晰的肿瘤影像，目前已用于临床诊断是一种有较好前景的肿瘤诊断新技术
15、。,露蚊跳蛙消伦琶咱矩到唤四密乐卜强屹非共社踩狙姬信橱陋基廉排舀谋普第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,第四节 肿瘤的免疫治疗,肿瘤的免疫治疗是以激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。 免疫疗法只能清除少量的，播散的肿瘤细胞，对于晚期的实体肿瘤疗效有限，故常将其作为一种辅助疗法，与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。,刊跳废勘峙后植采校卯挝摈叮荫荚贵央窗爵纲偶吊俗仿际合松霄措席妊讶第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,一、非特异性免疫治疗,非特异性免疫治疗是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能，激活机体的抗肿瘤免疫应答，以达到治疗肿瘤的目的。,T细胞杀伤肿
16、瘤,的悲蝉厨洋任疆怪研鹏烘啡暗舱搐症龄途扭忌玖薯薪汽拼极做登汾讹岩殃第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,二、主动免疫治疗,肿瘤的主动免疫治疗是指给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。该法应用的前提是肿瘤抗原能够刺激机体产生免疫反应。,宰避厉膘釜砒趁氢湿尊恬蓖屏带犹秋捏苑壶戚费泽恋斤八峰霹播浦拨些早第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,目前治疗用瘤苗有以下几类：,活瘤苗 由自体或同种肿瘤细胞制成，使用时有一定的危险性，较少用。 减毒或灭活的瘤苗 自体或同种肿瘤细胞经过射线照射，药物，高低温等处理可消除其致瘤性，保留其免疫原性与佐剂合用，对肿瘤的治疗有一定的
17、疗效。 异构的瘤苗 自体或同种肿瘤细胞经过磺乙酸盐，神经氨酸酶等修饰处理增强了其免疫原性，可作疫苗使用。,拟莱侣铃怕檀织甭盎匀或甲旭蒜蚁雪钳炬犀具疤繁柜称赔币废螺匡抠舒谣第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,基因修饰的瘤苗 将某些细胞因子的基因或 MHC I类抗原分子的基因，粘附分子基因等转移入肿瘤细胞后，可降低其致瘤性，增强其免疫原性，这种基因工程化的肿瘤疫苗在实验动物研究中，取得了肯定的效果，人体应用的前景尚待评价。 应用肿瘤相关抗原和肿瘤特异性抗原 通过修饰肿瘤细胞，分离TAA，用抗独特型抗体代替TAA，人工合成多肽TAA，构建TAA的重组病毒，可以在细胞、亚细胞、分子、基因不同水平上制
18、备疫苗，增强TAA的抗原性，诱导抗肿瘤免疫应答。,袍褥霞启愿理谁钧渭侗录冤隋菌烷盎拳少辜榷弹腮侈止蒙涯凄榷萄处召董第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,三、被动免疫治疗,肿瘤的被动免疫治疗是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用目前主要有以下两大类：。 抗肿瘤导向治疗 过继免疫疗法,宫刚苗掏所苯墅祝为戮哲跳湃渝墩挥滋它燎捂搪僳山畦末火叼岗炕宝引棘第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,抗肿瘤导向治疗（生物导弹）,利用高度特异性的单克隆抗体为载体，将细胞毒性的杀伤分子带到肿瘤病灶外，可特异地杀伤肿瘤细胞。 放射免疫治疗，将高能放射性同位素与单克隆抗体连接，可将
19、放射性同位素带至瘤灶杀死肿瘤细胞； 抗体导向化学疗法，抗肿瘤药物与单抗通过化学交联组成的免疫偶联物； 免疫毒素疗法，将毒素与单克隆抗体相连，制备的免疫毒素对肿瘤细胞有特异性的强杀伤活性。,氏疾海锹煎侵摘欢椰辅菏蜡花钳裤渝仓织琢孟镍那管思办锋系掖朝猿辽鬃第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,常用的毒素,常用的毒素有两类， 一类是植物毒素，包括蓖麻毒素（ricin ），相思子毒素（ abrin ）,苦瓜毒素（ Momordin toxin）等。,Abrin,Ricin,Momordin toxin,羊拿淡瓜摄抢轧赞阑蹲沫诊惕拆录抱睁颇淳扼柒厂梢华垢习黄炽脏誓材甭第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫
20、,常用的毒素,另一类是细菌毒素，包括白喉毒素（ Diphtheria toxin ，DT ）,绿脓杆菌外毒素（Pseudomonas aeruginosa exotoxin， PE ）。,恃竣裂农椿绊斌繁蔓鹊聂显叙律孰胁淑垃岛叔题炳炕圣梦营享谊惋缸搏量第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,过继免疫疗法,过继免疫疗法（immunotherapy ）是取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞传输给肿瘤患者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化,增殖后，再转输入患者体内，使其在患者体内发挥抗肿瘤作用。 过继免疫疗法的效应细胞具有异质性，如 CTL ， NK 细胞，巨噬细胞，淋巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine-activated killer cells, LAK）和肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes, TIL）等都在杀伤肿瘤细胞中起作用。,庙导篓背惑撵央狄啡职逾鲤榆拷波寿轰淖的魄骡婿互争肃垒逗灵澜里虽档第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,下一课内容为 “移植免疫“,各努褐快言坛有起怂扰耍笼荤讹皱玩曝棠捻爽毁腺品吁驼档寸疟谜蜒空勋第十二章_肿瘤免疫第十二章_肿瘤免疫,